異甘草酸鎂聯合腺苷蛋氨酸治療肝衰竭患者療效與價值*

韓一梅 陳志娟 孫斌 張珺 王成 張輝

(漢中市中心醫院， 陜西 漢中 723000)

肝衰竭是由肝炎病毒、藥物性肝損傷等多種原因引起的肝細胞大面積壞死，其發生會影響肝臟合成、解毒、代謝等多種功能的發揮，從而導致人體正常新陳代謝出現障礙，主要表現為黃疸、凝血功能障礙、腹水等臨床癥狀[1-2]。目前對于肝衰竭的內科治療尚無特效藥物和手段，而肝移植也因肝資源缺乏、費用昂貴等問題應用較為局限。異甘草酸鎂(Magnesium isoglycyrrhizinate，MGIG)是甘草酸的手性異構體，具有減輕炎癥反應，改善肝功能，穩定肝臟細胞膜等藥理學作用，在臨床中被廣泛應用于肝硬化、慢性乙肝等肝損傷疾病治療中[3]。腺苷蛋氨酸(S-Adenosylmethionine，SAMe)是存在于人體組織以及體液中的一種生理活性因子，具有轉甲基、轉巰基作用，同時其“丙氨化”效應可通過與表面生長因子共同作用促進肝細胞再生[4]。已有研究表明補充外源性SAMe可有效緩解黃疸，促進肝功能恢復[5]。上述兩種藥物作為保肝藥物已廣泛應用于臨床，但有學者認為肝衰竭發生后，肝臟已出現器質性變化，此時再談保肝為時已晚[6]。血漿總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、白蛋白(ALb)和凝血酶原指標均是反映人體肝功能的重要指標[7]。本研究探討MGIG聯合SAMe治療肝衰竭患者療效，以期為臨床治療提供參考，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2015年2月～2020年9月診治的肝衰竭患者129例，隨機數字表法分為對照組(64例)和研究組(65例)。納入標準：①符合肝衰竭診斷標準[8]。②患者精神、認知功能均正常。③心、肺、腎等重要器官無嚴重病變。排除標準：①合并冠心病、高血壓等慢性疾病。②合并惡性腫瘤。③妊娠期、哺乳期女性。④因血友病、先天性遺傳等其他原因導致的凝血功能障礙者。⑤既往存在肝移植手術者。本研究經本院醫學倫理委員會審核通過，患者均知情同意。

1.2 方法 對照組：給予MGIG (連云港潤眾制藥有限公司，國藥準字H20051941)聯合還原型谷胱甘肽(重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20050667)治療，取MGIG 150 mg與250 mL的5%葡萄糖溶和，靜脈滴注，1次/d；還原型谷胱甘肽400 mg/次，3次/d。研究組：給予MGIG聯合SAMe (ABBOTT LABORATORIES DE MEXICO，S. A. DE C. V，國藥準字J20171064)治療，MGIG用藥方法同對照組，取還原型谷胱甘肽1000 mg溶于250 mL的5%葡萄糖中，靜脈滴注，1次/d。兩組均治療4周，然后觀察療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評估 參照相關文獻[9]，顯效：惡心嘔吐、食欲減退等癥狀消失，黃疸消退，肝功能、凝血功能等指標基本恢復正常；好轉：臨床癥狀明顯緩解，TBil降低程度>50%，肝功能、凝血功能明顯好轉；無效：臨床癥狀無明顯緩解或惡化，肝功能持續惡化。總有效率=(顯效病例數+好轉病例數)/總病例數×100%。

1.3.2 血漿TBil、ALT、ALb水平 于治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測血漿TBil、ALT、ALb水平。

1.3.3 凝血酶原指標 于治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用血細胞分析儀檢測凝血酶原指標，包括凝血酶原活動度(Prothrombin activity，PTA)、凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)。

1.3.4 炎癥因子 于治療前后抽取患者空腹靜脈血，以3000 r/min的速度離心10 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)和IL-10水平，試劑盒由上海聯邁生物工程有限公司提供。

1.3.5 并發癥和藥物不良反應 統計兩組患者治療后并發癥情況，如肝性腦病、腹水、電解質紊亂等。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 兩組患者療效比較 研究組患者治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者療效比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of curative effect between the two groups

2.3 兩組患者血漿TBil、ALT、ALb水平比較 治療前兩組患者血漿TBil、ALT、ALb水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后研究組血漿TBil水平低于對照組，ALT、ALb水平高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血漿TBil、ALT、ALb水平比較Table 3 Comparison of plasma TBIL，ALT and ALB levels between the two groups

2.4 兩組患者凝血酶原指標比較 治療前兩組患者凝血酶原指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后研究組PT、APTT水平低于對照組，PTA水平高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者凝血酶原指標比較Table 4 Comparison of prothrombin indexes between the two groups

2.5 兩組患者炎癥因子水平比較 治療前兩組患者炎癥因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后研究組TNF-α、IL-6水平顯著低于對照組，IL-10水平顯著高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者炎癥因子水平比較Table 5 Comparison of inflammatory factors between the two groups

2.6 兩組患者并發癥比較 兩組患者肝性腦病、電解質紊亂、自發性腹膜炎以及上消化道出血發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，但研究組患者腹水發生率顯著低于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者并發癥比較[n(×10-2)]Table 6 Comparison of complications between the two groups

3 討論

肝衰竭是臨床上最嚴重的的肝病類型，具有病情兇險、進展迅速、預后差等特點。流行病學調查顯示我國肝衰竭病因主要以病毒性肝炎為主，其次是藥物、寄生蟲感染、自身免疫性疾病等[10]。該病較難治愈，即使患者癥狀緩解，也會存在不同程度的肝功能不全，若給予積極有效的治療，在無嚴重并發癥的情況下，可生活數年甚至十余年。但若肝功能出現急劇惡化，患者也可能在數天或數周內死亡。肝移植被證實是治療肝衰竭的有效方式，患者5年存活率高達70%以上[11]，但受適應癥、肝臟資源等因素限制，難以廣泛普及。故臨床仍有待于尋找科學有效、易于普及的肝衰竭治療方案。

既往研究表明當肝臟發生病變時，肝細胞膜結構和酶活性會發生改變，其中包括SAMe合成障礙，而SAMe的合成減少，會導致轉甲基、轉巰基作用障礙，最終導致肝細胞內膽汁淤積、解毒功能減弱，從而加重肝細胞損傷[12-13]。故對于肝病患者，補充外源性SAMe十分必要，國外研究表明約60%的肝病患者經該方案治療后效果較好[14]。MGIG作為第四代甘草酸衍生物，與以往的甘草酸制劑相比，藥物動力學和藥效學作用均更為突出，不僅可抗炎、解毒、抗氧化，還可保護肝細胞膜，增強肝細胞功能[15]。目前已有研究證實SAMe、MGIG聯合用于癌癥患者藥物誘導的肝毒性治療中可達到優于單藥的效果[16]。本研究結果顯示研究組患者治療總有效率顯著高于對照組，與既往研究結果相一致。血漿TBil、ALT、ALb均是反應機體肝功能情況的重要指標，本研究結果顯示治療后研究組血漿TBil水平低于對照組，ALT、ALb水平高于對照組，進一步證實了MGIG聯合SAMe可較好的改善肝衰竭患者肝功能。分析其原因，兩種藥物聯合，可通過兩種不同的作用機制保護肝臟，發揮1+1>2的效果，其中MGIG的活性代謝產物單18α異構體甘草次酸，具有更強的保肝抗炎、抗氧化等多種功效，同時還能穩定肝細胞膜，減輕肝細胞的炎癥和壞死[17]；而SAMe可通過促進肝細胞甲基化，促進肝細胞DNA的合成，并誘導肝細胞的有絲分裂，促進肝細胞再生[18]。Yan L等[19]研究還表明SAMe可促進白蛋白mRNA的合成，促進肝臟蛋白的合成，并促進細胞中內質網、線粒體等細胞器數量增多，并抑制細胞內脂質過氧化，保護線粒體，從而保護肝細胞。

肝臟是維持凝血與抗凝平衡的重要器官，人體中的大部分凝血因子均是在肝臟內合成的，同時，肝臟還具有滅活和清除活化凝血因子的作用。有研究發現，慢性肝衰竭患者存在明顯的凝血功能異常，凝血因子合成減少、消耗增加，導致纖溶亢進，進而引起不同程度的凝血功能紊亂[20-21]。本研究中，治療后研究組PT、APTT水平低于對照組，PTA水平高于對照組，提示MGIG聯合SAMe可促進患者凝血功能的改善，推測其原因可能與患者肝功能的改善有關。TNF-α是經單核巨噬細胞合成、分泌的炎癥因子，IL-6可調節機體炎癥反應，促進其他炎癥因子的表達，而IL-10是抗炎因子，可抑制單核細胞釋放炎癥介質[22]。上述因子在正常人體內表達水平較低，但肝衰竭患者因疾病存在持續的應激反應，易刺激炎癥因子產生瀑布聯級反應，加劇疾病的進展[23]。本研究中，治療后研究組TNF-α、IL-6水平顯著低于對照組，IL-10水平顯著高于對照組，提示MGIG聯合SAMe可有效降低肝衰竭患者炎癥反應。既往已有研究表明MGIG對白細胞的趨化功能具有較強的抑制活性，對于炎癥相關疾病具有較好的治療效果[24]；一項研究顯示SAMe及其代謝物可阻斷脂多糖誘導TNF-α、IL-6的表達[25]，另SAMe的合成代謝產物5-甲硫腺苷可通過抑制TNF-α、一氧化氮的合成刺激IL-10的生成[26]，具體途徑可能是通過增加谷胱甘肽在體內的合成，并幫助后者進一步提高脂多糖誘導的抑炎因子IL-10的mRNA水平[27]，故筆者認為SAMe對肝臟的抗炎作用是通過增強IL-10的合成、抑制TNF-α、IL-6的釋放來起效的，從而使受炎癥因子刺激的肝細胞死亡率顯著降低。此外，本研究對肝衰竭的并發癥進行統計分析，結果顯示研究組患者腹水發生率顯著低于對照組，提示SAMe聯合MGIG可通過控制疾病進展減少并發癥。

4 結論

本研究結果提示，SAMe聯合MGIG在肝衰竭患者治療中具有較高的應用價值，可改善肝功能和凝血功能，減輕炎癥反應，減少并發癥，其聯合療效優于單一用藥。本研究的局限之處在于未針對肝衰竭患者的疾病嚴重程度進行分層分析，同時受研究時間限制，未對遠期療效進行深入探討，有待于今后進一步研究。