神經元衰老在年齡相關癡呆發(fā)生發(fā)展中研究現(xiàn)狀與進展述評*

周良學 周文武

(四川大學華西醫(yī)院神經外科，四川 成都 610041)

衰老是年齡增長必經的生命過程，機體的系統(tǒng)器官相繼生理和/或病理變化，整體機能狀態(tài)逐漸下降，隨之發(fā)生一系列結構和功能的退行性改變。神經功能主導人體生命活動，癡呆是以認知為核心改變的高級神經功能障礙，可出現(xiàn)精神和性格改變，使患者的日常生活能力和社會適應力降低，嚴重影響患者生活質量，給社會和家庭帶來沉重負擔。癡呆已成為世界人口老齡化所面臨的亟待解決的問題之一。患者除了神經系統(tǒng)自身功能減退異常，其它系統(tǒng)亦可從多方位和多層面影響神經系統(tǒng)。現(xiàn)代研究顯示，神經系統(tǒng)退行性改變常出現(xiàn)神經元代謝物異常沉積和神經纖維纏結與癡呆的病理生理改變息息相關。因而，癡呆為表現(xiàn)的疾病可涉及神經系統(tǒng)多種病變，或者出現(xiàn)共病，盡管其鑒別診斷困難，但影響患者認知與行為。此外，對于衰老與癡呆之間的關系沒有明確，機制也不清楚，導致研究進展緩慢。解決這些問題的思路之一是明確衰老過程中，神經細胞的變化特點及壽命。作為神經系統(tǒng)最主要的細胞，神經元形態(tài)及功能的動態(tài)變化可能是主要方面，但至今懸而未決，以后應該是一個研究的方向和熱點。因此，本文從衰老神經元及其微環(huán)境改變方面，述評年齡相關癡呆的發(fā)生發(fā)展現(xiàn)狀與進展。

1 年齡與癡呆

流行病學研究報道顯示，隨著人群生活壽命的延長，癡呆患者人數明顯增加，發(fā)病率隨著年齡增長而升高[1]。柳葉刀公共衛(wèi)生雜志報道2019年全球估計癡呆患者人數約5740萬，預計至2050年全球將超過1.5億，女性患病率高于男性[2]。我國60歲以上人群癡呆患者估計約1507萬，年齡性別調整后發(fā)病率約6%，部份國家地區(qū)80歲以上高齡人群發(fā)病率可高達20%[3-5]。年齡相關癡呆多數以60歲以上人群為主，主要以阿爾海默病(Alzheimer disease，AD)和血管性癡呆(Vascular dementia，VD)為主，AD約占總體癡呆人數三分之二，而其它如額葉癡呆、路易癡呆、帕金森病癡呆(Parkinson disease，PD)等類型約占3%～8%，以上多數癡呆類型與衰老過程中神經退行變所致的基礎疾病相關，部分由腫瘤、感染、血管、外傷、積水等其它因素所致。另外，流行病學研究顯示，年齡相關癡呆的發(fā)生發(fā)展與年齡、性別以及家族家族史密切相關。我們認為，上述調研均忽視了癡呆的另外一個原因，即特發(fā)性正常壓力腦積水，而且也未對其臨床表現(xiàn)與AD、VD、PD等常重疊而找尋到明確的特異性標志物，容易誤診和漏診，導致錯失外科治療的機會。女性絕經后卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)激活CEBPβ/AEPt通路所致癡呆相關病理生理改變是性別差異的重要因素[6]。APOE基因多態(tài)性與癡呆，其中APOE4所有基因型可預測癡呆進展，而其它APOE2/3等位基因相對具有保護作用[7]，如APOE3突變體(V236E)與路易體癡呆和AD密切相關，可減少淀粉樣斑塊聚集[8]。研究者從基因組水平分析癡呆與基因位點多態(tài)性發(fā)現(xiàn)RIMS2、TMEM108、WWOX、APOE等基因可用于癡呆風險預測[9-10]。基因組和激素在癡呆發(fā)生發(fā)展中的作用遠未徹底闡釋，有待后續(xù)繼續(xù)深入研究。

2 神經元衰老與癡呆

隨著年齡增長，腦組織開始逐漸萎縮，神經干細胞逐漸衰老。衰老神經干細胞在部分神經干細胞亞群中占比明顯增加，成熟神經干細胞數量減少，活性降低，使神經元的更新與補充能力明顯下降[11]。神經系統(tǒng)中神經元數量減少和功能下降，細胞之間突觸連接減少，樹突密度降低，細胞間接觸所形成的突觸減少，神經元之間信息傳遞障礙導致認知衰退[12]，這與癡呆發(fā)生發(fā)展關系密切。不同部位神經元功能異常可與不同類型癡呆相關，如皮質神經元與老年性癡呆和額葉癡呆相關，皮質下神經元與帕金森病癡呆、路易體癡呆相關，以及混合型神經元異常相關癡呆[13]。盡管那些容易導致或者加速神經元衰老的因素或者衰老神經元后續(xù)生理、病理功能如何也有部分研究，但相應機制仍不明確。

3 衰老神經元代謝變化與癡呆

神經元衰老將出現(xiàn)去周期化、線粒體功能異常、大分子結構損傷及分泌型轉化等改變，導致基因組受損、能量代謝異常、細胞形態(tài)結構改變、代謝產物異常聚集、異常分泌等表現(xiàn)，無法發(fā)揮正常神經生理功能。基因組完整性是維持神經元重要結構與功能的重要因素，在衰老細胞內DNA損傷修復機制失衡無法維持基因組的穩(wěn)定性。這種神經元無法維持正常基因組穩(wěn)定性而出現(xiàn)細胞異常與神經退行疾病密切相關，如隨著年齡增加，HDAC1減少或丟失將會出現(xiàn)DNA的8-氧代-鳥嘌呤損傷，這類損傷機制在AD患者中很常見[14]。

神經元衰老后能量代謝及物質轉運能力下降，致使細胞內代謝產物異常沉積，產生神經毒性作用。其中，Tua蛋白和Aβ是癡呆密切相關的兩個蛋白。Tua蛋白參與細胞骨架構成維持正常細胞形態(tài)，衰老神經元內Tua蛋白異常磷酸化而不能參與細胞骨架合成，并在細胞內異常聚集和傳遞，使神經元突觸纏結，抑制神經元功能，是癡呆形成重要原因[15]。Tua蛋白不僅影響神經元功能，若傳遞、聚集至神經膠質細胞，亦可產生毒性作用使其死亡或凋亡，影響神經元微環(huán)境[15-16]。Tau蛋白在不同腦葉分布聚集可產生不同神經功能異常，可影響記憶、執(zhí)行、視空、言語等高級認知功能[17]。腦淀粉樣蛋白(Aβ)由機體代謝產生，神經元內Aβ為外周和神經細胞自身代謝所產生[18]，早期少量蛋白可能不會出現(xiàn)明顯的功能異常，當后期聚集超出神經元所能承擔的負荷后將會影響神經元功能，患者將會出現(xiàn)癡呆的表現(xiàn)[19]，但其致病機制尚不清楚。

4 衰老神經元環(huán)境及周圍細胞與癡呆

神經干及神經元衰老后細胞向分泌型轉變，細胞炎性因子、趨化因子等導致細胞微環(huán)境改變、異常激活神經膠質細胞及誘導聚集免疫細胞。它們之間相互作用可產生神經毒性反應或免疫殺傷作用，使神經元數量減少和功能異常，出現(xiàn)認知障礙。星形膠質細胞作為神經元周圍環(huán)境中龐大的細胞群體，參與神經連接，對維持神經元功能具有重要作用。然而，在神經退行性疾病中星形膠質細胞可被異常激活形成炎性反應性細胞，通過小膠質細胞或異常脂質代謝通路產生神經毒性或介導免疫殺傷神經元[20-21]。少突膠質細胞可參與激活異常星形細胞和自身代謝，引發(fā)阿爾茨海默病的炎性小體激活和神經病理學改變[22-23]。研究[24]顯示年齡相關癡呆，外周免疫細胞可介入干預神經元更新和補充，干細胞群周圍NK細胞可隨著年齡的增長而增加，其具體聚集機制尚不清楚，它可通過炎性介質及介導免疫殺傷清除衰老神經干細胞[25]。如海馬神經干細胞周圍有害的NKp46細胞隨著年齡增加而增加，在衰老過程中加快了神經干細胞清除，影響了海馬神經元的更新發(fā)生[26]。在路易體癡呆(LBD)中中樞神經特有CD4+T細胞群(CXCR4、CD69、TSC22D上調)可參與介導多巴胺能神經元死亡[27]。衰老神經元與周圍微環(huán)境改變、細胞間作用機制尚不清楚，目前研究顯示膠質細胞異常活化與慢性炎癥介導免疫清除機制作用關鍵。

5 抗衰老與癡呆治療

逆轉和延緩細胞衰老，增強細胞活性或維持細胞正常活力、改變微環(huán)境間接作用神經元、調節(jié)機體免疫狀態(tài)等方式維持神經元數量和活力是目前常見的藥物開發(fā)研究理論基礎。多數研究尚處于理論階段，如日本科學家影山教授從基因組水平使Plagl2表達和抑制Dyrk1a實現(xiàn)逆轉衰老神經干細胞，促使其分化增殖補充海馬神經元可改善認知功能[24， 28]。目前臨床癡呆的治療藥物主要以激發(fā)興奮神經元為主的膽堿酯酶抑制劑和NMDA抑制劑，如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛等。Tau蛋白和Aβ清除是目前針對神經退行疾病及相關癡呆類型藥物開發(fā)的重要理論之一[29-30]。研究者以通過細胞內化自噬加快蛋白代謝、細胞間物質交換和轉運清除異常沉積物，實現(xiàn)癡呆的改變和逆轉，多數研究目前尚處于理論或實驗室階段[31]。抗-tua蛋白藥物對癡呆治療缺乏療效，而抗Aβ藥物donanemad是近年來治療早期癡呆和輕度認知功能障礙有效藥物[32-33]。目前針對細胞衰老TP53與mTor信號通路相關藥物在癡呆的臨床應用較少。此外，有學者嘗試通過調節(jié)腸道菌群結構，從而調整部分有益物質吸收，進而延緩或者逆轉癡呆，但備受質疑且療效不佳。因而，當前及今后研究癡呆預防、治療、監(jiān)測的藥物和器械是重要的研究方向和熱點。

6 小結

衰老與癡呆二者之間因果關系尚不明確，但從流行病學看，癡呆的發(fā)病率隨著年齡增加呈遞增趨勢。臨床實踐中癡呆早期部分可得有效緩解和控制，癡呆后期往往缺乏有效藥物控制和逆轉。輕度認知障礙和早期癡呆識別困難，難以早期診斷得到有效治療，因此診斷和鑒別診斷的標志物尤為重要。衰老及抗衰老相關研究有望揭示癡呆發(fā)生機制及發(fā)展規(guī)律，以期實現(xiàn)年齡相關認知功能障礙的早期診治，以及為抗癡呆治療提供科研與臨床的理論基礎，有望為抗癡呆治療研發(fā)新藥，改善癡呆患者自理能力及社會適應力，減輕家庭和社會負擔。對特殊類型的癡呆如特發(fā)性正常壓力腦積水，一種可通過外科治療的腦積水，需要找出有效的臨床、影像、分子生物學等方面的標志物，對AD、VD、PD等常見疾病的鑒別診斷極其重要，也必將成為研究的熱點。