他汀類(lèi)藥物防治敗血癥研究

郭藝芳　胡大一

他汀類(lèi)藥物與敗血癥

敗血癥是由病原微生物感染所致的炎癥反應(yīng)綜合征，是一種常見(jiàn)的致死性疾病。過(guò)去數(shù)十年中，隨著ICU病房的建立與多種新型抗生素的臨床應(yīng)用，敗血癥所致的死亡曾一度呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但近年來(lái)由于抗生素的不規(guī)范使用，甚至濫用現(xiàn)象日益嚴(yán)重，各種致病菌耐藥株顯著增多，加之醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生率日趨增高，致使敗血癥的患病率與致死率有所回升。迄今為止，雖然抗生素治療仍然是防治敗血癥的主要手段，但國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直在探討其他可能有效的措施以改善敗血癥的防治現(xiàn)狀。

如前所述，他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)調(diào)脂、抗炎、抗氧化以及改善內(nèi)皮功能等多種機(jī)制對(duì)人體發(fā)揮有益作用。從理論上講，他汀類(lèi)藥物強(qiáng)有力的抗炎作用可能有助于包括敗血癥在內(nèi)的感染性疾病的防治。此外，血管內(nèi)皮完整性的破壞是敗血癥發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，而大量研究表明，他汀有助于改善內(nèi)皮功能并維持血管內(nèi)皮的完整性，這同樣有助于控制敗血癥的病情。

2000年，Ando率先證實(shí)他汀可以改善敗血癥大鼠的生存率。該作者應(yīng)用脂多糖制作兩組敗血癥大鼠模型，其中1組于造模前應(yīng)用西立伐他汀。結(jié)果表明，對(duì)照組大鼠7天存活率為26.7％，而他汀預(yù)處理組為73.3％(P=O.016)。此研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，西立伐他汀預(yù)處理可以顯著降低敗血癥大鼠血清腫瘤壞死因子。

他汀類(lèi)藥物防治敗血癥的可能機(jī)制

如前所述，他汀降低敗血癥患病率與死亡率的確切機(jī)制尚不清楚。初步研究提示，敗血癥的發(fā)病涉及多個(gè)環(huán)節(jié)的體液調(diào)節(jié)過(guò)程。而他汀類(lèi)藥物可能從多種層面阻止抑制敗血癥的發(fā)生與發(fā)展。

維護(hù)血管內(nèi)皮功能敗血癥可對(duì)全身不同臟器與組織造成危害，而完整的血管內(nèi)皮系統(tǒng)是阻止血液循環(huán)中病原微生物及其毒素不利作用的重要屏障。患敗血癥時(shí)，在病原微生物及其毒素與多種炎癥反應(yīng)因子的持續(xù)作用下，血管內(nèi)皮系統(tǒng)常常受到顯著影響，甚至加速細(xì)胞凋亡，致使內(nèi)皮系統(tǒng)功能及其完整性被破壞。大量研究表明，他汀類(lèi)藥物可以通過(guò)多種機(jī)制改善血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)血管內(nèi)皮系統(tǒng)的修復(fù)并維護(hù)其完整性。

抑制病原相關(guān)性分子模式識(shí)別人體免疫系統(tǒng)對(duì)微生物的識(shí)別是敗血癥發(fā)病的分子學(xué)基礎(chǔ)，也是其級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。在這一過(guò)程中有許多受體參與，這些受體可以特異性識(shí)別病原體上的保守序列，后者被稱(chēng)為病原相關(guān)性分子模式。研究表明，他汀類(lèi)藥物可以通過(guò)降低單核表面粘附分子表達(dá)、抑制。

他汀類(lèi)藥物可防治敗血癥所引發(fā)的思考

雖然他汀類(lèi)藥物在防治敗血癥中的確切作用尚有待于大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，但這一新發(fā)現(xiàn)仍然給予我們很多啟示。首先，他汀是作為一類(lèi)調(diào)脂藥物問(wèn)世并在臨床上廣泛應(yīng)用的。毋庸置疑，有效降低總膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇水平、延緩甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展仍然是此類(lèi)藥物的主要作用機(jī)制。但近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，他汀的調(diào)脂作用并非患者獲益的惟一途徑，其改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化作用對(duì)于穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化病變而言同樣具有重要意義。新近發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可能有助于降低敗血癥發(fā)病與致死的危險(xiǎn)性，將該類(lèi)藥物的應(yīng)用范圍拓展到了心血管疾病范疇以外。這些新的發(fā)現(xiàn)提示我們，他汀類(lèi)藥物可能具有更為廣泛的臨床作用，可能通過(guò)更多的作用機(jī)制對(duì)人體產(chǎn)生有益影響。

我們目前對(duì)此類(lèi)藥物的了解可能還只是其全部作用的一小部分，其更全面的作用(包括有益的抑或有害的)尚有待我們進(jìn)一步探索。其次，對(duì)任何一種治療疾病的藥物或措施，我們應(yīng)該采用辨證的、發(fā)展的思維方式去對(duì)待，而不應(yīng)僅僅滿足或止步于現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)水平。

2000年Ando率先證實(shí)他汀可以改善敗血癥大鼠的生存率并不是一個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)，而是根據(jù)當(dāng)時(shí)已有的研究結(jié)果(即他汀的抗炎作用)而有針對(duì)性設(shè)計(jì)的一項(xiàng)研究。隨后越來(lái)越多的觀察性臨床研究為他汀的這一新作用積累了更多的證據(jù)。對(duì)于這一初步研究結(jié)論我們既應(yīng)充分重視，進(jìn)一步開(kāi)展更為深入的基礎(chǔ)與臨床研究，又不能輕易作出肯定性的結(jié)論，輕率決定將他汀類(lèi)藥物常規(guī)用于敗血癥的防治，而是應(yīng)該盡早組織相關(guān)的大規(guī)模、前瞻性、對(duì)照性臨床試驗(yàn)，以便更為確鑿的論證他汀在敗血癥防治中的確切療效與地位。

他汀類(lèi)藥物這一新作用的發(fā)現(xiàn)還為我們的醫(yī)學(xué)教育與繼續(xù)教育模式提出了挑戰(zhàn)。醫(yī)學(xué)是一門(mén)科學(xué)，固然需要以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度對(duì)待，但嚴(yán)謹(jǐn)絕不意味著刻板與墨守成規(guī)。在醫(yī)學(xué)教育中，我們既應(yīng)著力培養(yǎng)醫(yī)學(xué)生與臨床醫(yī)師科學(xué)、客觀、謹(jǐn)慎的治學(xué)精神，又要注意培養(yǎng)其辨證發(fā)展的進(jìn)取精神與獲取科學(xué)新知的強(qiáng)烈欲望。只有這樣，才能保證醫(yī)學(xué)事業(yè)健康、有序、高速的發(fā)展。