消化系統藥物不合理使用分析

梁一男　王麗莉

腸道吸收減少

患者，男，31歲，因患HIV感染合并播散性組織胞漿菌病應用伊曲康唑維持治療，出現胃食管反流癥狀。給予質子泵抑制劑奧美拉唑。應用奧美拉唑治療7天后，原已得到控制的組織胞漿菌病出現反復。實驗室檢查結果顯示，血伊曲康唑水平未達治療劑量。

原因奧美拉唑顯著降低胃酸，改善了患者的燒心癥狀。但是，伊曲康唑只有在上消化道的酸性環境中才能吸收。由于胃酸受到顯著抑制，結果導致伊曲康唑吸收減少，達不到治療濃度。

腎臟排泄降低

患者，女，60歲，因患克羅恩病(穩定期)每周皮下注射氨甲蝶呤。因出現關節痛，醫師處方對乙酰氨基酚無效，患者自行每日服用非處方藥物布洛芬。4周后自覺疲乏無力并出現發熱、咳嗽。檢查結果證實為間質性漿細胞菌感染。血常規示白細胞計數0.9×10⁹/L，給予甲酰四氫葉酸后白細胞計數迅速恢復正常。

原因氨甲蝶呤主要是由腎小管主動排泌自尿中排出。布洛芬降低弱酸的排泌，因而導致氨甲蝶呤蓄積，骨髓抑制作用增強。甲酰四氫葉酸則可以逆轉該作用。

首過代謝降低

患者，女，44歲，異位肝移植后應用以環孢菌素為主的免疫抑制劑2年，一般情況穩定。但是，因患者擔心維生素c攝入量不足，每日飲用一大杯葡萄汁。7天后出現頭痛，震顫，血壓及血肌酐升高。查血環孢菌素濃度為450 ng／ml，明顯高于治療劑量范圍。暫時停用環孢菌素直至血環孢菌素濃度降至正常，臨床癥狀隨之緩解。

原因葡萄汁中的主要成分抑制腸道細胞色素P450異構酶3A4的活性，而該酶是環孢菌素滅活的主要途徑，因而導致環孢菌素首過代謝顯著降低，血中環孢菌素濃度升高，出現臨床中毒癥狀。細胞色素P450異構酶3A4的另一個抑制劑酮康唑亦可影響環孢菌素滅活。實際上，基于上述藥物間相互作用原理，有人提出在需要應用環孢菌素預防器官移植排異反應者，若同時給予酮康唑，可以減少環孢菌素劑量。

滅活降低

患者，男，71歲，服用硫唑嘌呤治療克羅恩病，病情穩定。該例發生了急性痛風發作。當急性發作平息后，醫師給予別嘌呤醇(黃嘌呤氧化酶抑制劑)以預防痛風復發。2周后，患者出現乏力，血常規白細胞計數1.1×10⁹／L，伴貧血及血小板減少。暫時停用硫唑嘌呤，血象隨之恢復正常。

原因別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，而該酶是主要參與硫唑嘌呤代謝的限速酶之一，因而大量藥物轉化為硫唑嘌呤的活性代謝產物6－硫烏嘌呤，結果6－硫鳥嘌呤核苷過量，導致骨髓顯著抑制。

肝臟滅活增加

患者，女，46歲，因自發性急性腸系膜靜脈血栓形成，發現Leiden因子V突變，終身服用華法令維持治療，平素服藥劑量恒定。因急性癲癇發作服用苯巴比妥治療。2周后出現急性腹痛，診斷為急性腸系膜靜脈血栓復發。該患者的國際規劃比值為1.0。

原因苯巴比妥誘導某些肝臟細胞色素P450酶表達，由該酶代謝的藥物如華法令滅活增加，致使華法令的抗凝活性降低，促使患者自發性血栓形成。

協同增效作用

患者，女，61歲，服用華法令治療慢性房顫。由于出現關節痛自行服用阿司匹林。7天后出現黑便，胃鏡發現胃黏膜有幾處糜爛滲血，血象基本正常，國際規劃比值為2。

原因華法令和阿司匹林均可阻礙血液凝固，但是其機制不同。華法令抑制凝血鏈級反應中的維生素K依賴因子，而阿司匹林則抑制血小板功能。因此，如果這兩種藥物配伍用，則抗凝效果出現協同增效作用，導致凝血過程中多個環節異常。此外，阿司匹林還可直接損傷胃黏膜，造成消化道出血。華法令和阿司匹林都是與血漿蛋白結合，因此加服阿司匹林則與華法令競爭性結合血漿蛋白，致使血漿游離華法令一過性增加。

相互拮抗作用

患者，男，55歲，患肝硬化、門脈高壓癥，給予低鹽飲食和恒定劑量安體舒通、速尿治療，控制腹水。因出現膝關節痛自服非處方藥消炎痛。數天后，下肢出現水腫，腹脹，體重增加。查體證實有腹水。

原因肝硬化導致腎臟鈉鹽潴留，許多患者均需服用利尿劑以促進鈉鹽排泄。非甾體類抗炎藥如消炎痛抑制腎臟生成前列腺素，而前列腺素是維持腎小球濾過率的關鍵物質。該例服用消炎痛使前列腺素水平下降，結果腎血流減少，拮抗了利尿劑的作用，導致水鈉潴留。

特異性

患者，男，71歲，患帕金森病服用單胺氧化酶抑制劑司立吉林。腸鏡檢查時應用較大劑量鎮靜止痛劑，包括哌替啶(杜冷丁)。在腸鏡操作過程中，患者血壓顯著升高，并出現發熱、腸痙攣等。

原因該例系特異性藥物反應，即出現的不良反應不是兩種藥物中任何一種的典型反應。當其他單胺氧化酶抑制劑與嗎啡類藥物伍用時亦可出現上述藥物相互作用。

相互作用：西沙必利＋抗抑郁藥

患者，女，48歲，腹瀉和便秘多年，交替反復發生，每日多次大量黏液稀便，常伴有腹脹、腹痛和燒心感。診斷為腸易激綜合征。

用藥阿米替林(20 mg，每晚1次)＋西沙必利(10 mg，3次／日)＋乳果糖口服溶液(15 m1，必要時)＋乳酸菌素片(1.2 g，3次／日)。

原因腸道易激綜合征患者多有胃腸道動力學和精神方面的異常，同時接受促胃腸動力藥和抗抑郁治療較為常見。抗抑郁藥丙米嗪、阿米替林、多塞平等多為三環結構化合物，該類藥物主要通過阻斷去甲腎上腺素和5-HT的再攝取而發揮抗抑郁作用。近年來，臨床上應用較多的帕羅西汀和氟西汀，是選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(sSRI)。這兩類抗抑郁藥均會影響西沙必利的藥物作用。

此外，西沙必利與抗抑郁藥同屬于單胺氧化酶抑制劑，均能抑制肝臟細胞色素氧化酶P450同工酶，故兩類藥物合用會增強藥物對肝臟的毒性。

選擇使用：促動力藥用于胃黏膜脫垂癥

患者，男，45歲，腹部劇痛，伴惡心嘔吐入院，胃鏡示胃黏膜脫垂，x線鋇餐檢查可見到龕影，診斷為胃黏膜脫垂癥。

用藥法莫替丁(20 mg，2次／日)＋鋁碳酸鎂咀嚼片(1.0 g，3次／日)＋多潘立酮(10mg，3次／日)。

原因胃黏膜脫垂癥包括跨幽門性胃黏膜脫垂(胃一十二指腸脫垂)和逆行性胃黏膜脫垂(胃－食管脫垂)兩種類型，臨床表現為不同程度的上腹痛、飽脹、噯氣、惡心、嘔吐等癥狀。應用促動力藥治療胃黏膜脫垂癥，首先須確診究竟屬哪種類型。

臨床上常用的促動力藥有甲氧氯普胺(胃復安)、多潘立酮和枸櫞酸莫

沙必利等。若為胃一十二指腸脫垂，不宜用促動力藥，以免加重癥狀，但對胃一食管黏膜脫垂者可應用促動力藥，而不宜用解痙藥。同時應注意，促動力藥與解痙藥的作用相反，不能同時應用。

未必適當：解痙藥治療胸骨后疼痛

胃食管反流病患者因反流物刺激食管引起食管痙攣，可造成胸骨后疼痛。正常人靜息狀態下，下食管括約肌保持張力性收縮(高于胃內壓)，從而阻止胃內容物反流入食管。阿托品、氫溴酸山莨菪堿(654-2)等是臨床常用的抗膽堿能解痙藥，其雖然能減少胃酸分泌，解痙止痛，但同時減弱食管體和胃的蠕動，松弛下食管括約肌，使胃排空延遲，導致胃潴留，增加胃食管反流。因此，解痙藥對緩解胃食管反流病病情不利。

此外，三環類抗抑郁藥、鈣離子拮抗劑和地西泮等也可降低下食管括約肌張力，臨床上應注意避免與解痙藥合用。

慎重選擇：胰腺炎預防感染用藥

患者，男，36歲，進食脂餐并大量飲酒后左上腹持續性劇痛，伴嘔吐胃內容物，診斷為急性重癥胰腺炎。

用藥烏司他汀(10萬Iu，3次／日)＋生長抑素(6mg／日，250 ug／小時)+泮托拉唑鈉(40mg，2次／日)＋頭孢呋辛鈉(0.5g，2次／日)。

原因重癥胰腺炎患者的胰腺感染率達40％－70％，其中結腸的細菌移位是胰腺感染的主要污染源，包括革蘭陰性細菌、厭氧菌和真菌。這要求在選用抗生素時，一定要具有廣譜抗菌活性、覆蓋腸道菌群且能通過血一胰屏障的抗生素。

臨床研究表明，亞胺培南對所有革蘭陰性或陽性細菌和厭氧菌均有強力抑菌活性，被推薦為治療胰腺感染的首選方案之一。喹諾酮類抗生素在壞死的胰液或胰腺組織中能達到最低抑菌濃度，但對厭氧茵的抗菌活性不強，故治療胰腺感染應與甲硝唑合用。第一、第二代頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素在胰腺組織或胰液中的濃度不夠高，其對治療和預防胰腺感染無用。

如何防治丙戊酸的藥品不良反應?

為了減少丙戊酸對胃部的刺激，可采取餐后立即服用的方式給藥。患有先天性代謝疾病、退變性疾病、腦器質性疾病，嚴重癲癇伴精神發育遲滯的患者，在聯合用藥時更易發生肝功能受損，宜使用單藥治療。由于本藥可引起出血時間延長，在外科手術或其他急癥治療時應引起注意，必要時應定期監測血常規。靜脈注射時應采取泵入的方式，并且要與其他靜脈注射藥物分開注射。應定期監測肝功能，當出現嚴重肝臟不良反應時，應立即停藥。停藥時應逐漸減量，因為突然停藥可誘發癲癇持續狀態。

用丙戊酸替換其他藥物時，應先將丙戊酸鈉用量逐漸增加，然后再將所替代藥物逐漸減少，以達到維持對癲癇控制的目的。當癲癇癥狀控制欠佳或可能發生不良反應時，可進行血藥濃度監測，然后根據監測結果和臨床表現調整用藥劑量。