大型他汀臨床研究對強化治療的再思考

顧復生

A期-Z期研究(A to Z)

該研究是一項隨機、雙盲、平行組對照研究，納入無ST段抬高急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者，A期使用低分子量肝素和替羅非班作為基礎治療，z期4 500例患者被分為普通組(使用4個月安慰劑后，服用辛伐他汀20 mg/日)和強化組(服用30天辛伐他汀40mg/日后，劑量升至80mg/日)。結果提示，對于ACS患者，早期大劑量強化降脂治療與推遲使用常規劑量他汀治療相比未見更多益處。雖然血脂達標(NCEP-ATPⅢ)，但臨床療效并沒有預期的好，且有明顯安全性問題。血脂降低一點，會好一點，但并不是越低越好。臨床醫生需經常考慮個體化治療原則，并要重視安全性。

急性冠脈綜合征后他汀類強化和中度調脂治療的臨床效益比較研究

隨機、雙盲研究，納入4 162例入院10天內的ACS患者，分為普伐他汀40 mg/日(標準)組和阿托伐他汀80mg/日(強化)組。標準組中1.1％的患者丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)升高>正常上限3倍，強化組為3.3％(P<0.001)。該研究提示，對于強化調脂是否適用于血脂不高或輕度增高的ACS患者還需進一步探討。中國肝功能異常者較多，且東方人群的身高、體重均比西方人群低，對大劑量他汀治療的耐受性可能更差。

治療達到新目標研究(TNT)

研究納入10 001例LDL-C≤130mg/d1的冠心病(CHD)患者，分為阿托伐他汀10 mg/日和80 mg/日組，平均隨訪4.9年。分析顯示，周圍血管疾病事件的發生率、總死亡率、心血管或非心血管死亡率在兩組間差異無顯著性。但是，10 mg/日組與80 mg/日組中，持續性肝酶增高發生率分別為0.2％和1.2％(P<0.001)，不良反應事件發生率分別為5.8％和8.1％(P<0.001)，停藥率分別為5.3％和7.2％(P<0.001)，說明接受強化降脂治療者的依從性、耐受性明顯降低。另外10 mg/目和80 mg/日治療組中分別出現3例和2例橫紋肌溶解患者，提示即使使用常規劑量，也應充分重視安全性問題。

普伐他汀應用于老年高危患者中的前瞻性研究(PROSPER)

該研究是首次在老年人群中進行的調脂干預研究。研究納入5 804例年齡70～82歲、有心血管病史或危險因素者，分為普伐他汀40 mg/日組和安慰劑組，平均隨訪3.2年。結果證明，他汀調脂治療對老年患者也有益：LDL-C下降34％，主要終點事件降低15％(P=0.014)。

日本高膽固醇血癥成年人的一級預防研究(MEGA)

該研究是首次在東方人群中進行的一級預防研究，8 214例患者被隨機分為普伐他汀10～20 mg/日組和不使用普伐他汀組，平均隨訪5.3年。結果提示，對于輕中度膽固醇升高的東方人群，常規劑量他汀調脂治療就能安全有效降低冠心病(CHD)危險。10～20mg/日普伐他汀可使CHD危險降低約30％，其降低程度與西方人應用20～40 mg/日普伐他汀治療所達到的程度相似。對于東方人，他汀類藥物的效果似乎比較顯著，并不需要強力將LDL-C降到<70 mg/dl，也能有效減少心血管事件。東西方人群存在差異，不能將西方人群中的研究結果完全照搬到東方人群。

中國冠心病二級預防研究(CCSPS)

這是首次在東方人群中進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照CHD二級預防研究。4 870例18～75歲中國CHD患者被分為治療組(血脂康膠囊0.6 g，2次/日)和安慰劑組，平均隨訪4年。結果顯示，在基線血脂水平較低的情況下，血清TC降低13％，LDL-C降低20％，TG降低15％，HDL—c升高5％，異差有顯著性。治療組CHD事件危險降低45.1％(P<0.000 1)，總死亡率降低33％(P=0.000 3)，CHD死亡率降低31％(P=-0.004 8)，經皮冠脈介入(PCI)或冠脈旁路移植(CABG)需求減少33％(P=0.009 7)。在他汀類藥物研究中，CCSPS研究首次發現，患者腫瘤死亡危險降低55％(P=0.013 7)，腫瘤發生率降低36％(P=0.050 1)，說明長期服用血脂康不增加腫瘤發生及死亡。治療組中，肝酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶(CK)異常率與對照組相比無差別，無1例CK升高>正常上限5倍，未發生橫紋肌溶解。CCSPS研究結果顯示，中國CHD患者應用血脂康調胎治療可獲益，再次提示了東方人群的特點。CCSPS研究中，患者LDL-C水平僅降至接近ATPⅢ達標標準(102 mg/d1)，但臨床事件仍明顯降低，再次說明達標不能絕對化。CCSPS研究結果為中國CHD二級預防藥物的劑量選擇、療效和臨床益處及安全性方面，提供了有力的循證醫學證據。

正確合理使用調脂藥，應參照《中國成人血脂異常防治指南》指導原則中“積極謹慎”的觀點，在確保安全、有效、經濟的前提下，結合東方人群特點，對患者全面分析，實施個體化治療。