沙利度胺聯合VAD化療方案治療多發性骨髓瘤患者的臨床研究

[摘要] 目的 觀察沙利度胺聯合VAD方案治療多發性骨髓瘤的療效及不良反應。方法 25例多發性骨髓瘤患者用沙利度胺聯合VAD方案治療，沙利度胺起始劑量為50mg，每周遞增50mg，最大劑量為200mg，持續12周以上;VAD方案:長春新堿1日0.4mg/d，第1～4天;多柔比星9mg/(m2·d)，第1～4天;地塞米松20mg/(m2·d)第1～4天，第9～12天，第17～20天，28d為1個療程。結果 25例患者中，總有效率68%(17/25)，3年生存率80%(20/25)，3年無事件生存率60%(15/25)。毒副反應主要有嗜睡、便秘、皮疹等。結論 沙利度胺聯合VAD方案治療多發性骨髓瘤具有不良反應少、耐受性好、療效明顯等優點。

[關鍵詞] 多發性骨髓瘤;沙利度胺;VAD化療方案

[中圖分類號] R733.3;R730.53[文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2009)34-132-02

多發性骨髓瘤是一種漿細胞惡性克隆增生性疾病，發病率約占所有癌癥的1%，占造血系統腫瘤的10%，目前仍缺乏徹底根治手段。因此，盡量減少治療相關毒性以及改善患者生活質量在多發性骨髓瘤整體治療選擇中具有重要意義。沙利度胺通過抑制血管新生、減少白細胞介素-6的產生等機制，具有抗骨髓瘤作用，近年來廣泛應用于多發性骨髓瘤的治療。為了探討沙利度胺治療多發性骨髓瘤患者的療效及安全性，對我院25例應用沙利多胺治療的多發性骨髓瘤患者的臨床資料進行了總結，評估不同方案治療多發性骨髓瘤的效果，為沙利度胺的臨床應用提供參考。

1材料與方法

1.1病例資料

病例為我院2004年6月～2009年6月多發性骨髓瘤住院病人50例，2006年6月之前為VAD組25例，2006年6月之后為沙利度胺聯合VAD組25例。診斷均符合《血液病診斷及療效標準》[1]。兩組病人在年齡、性別、實驗室檢查及骨髓瘤細胞浸潤等方面比較差異無統計學意義。

1.2治療方法

25例多發性骨髓瘤患者采用標準VAD方案:長春新堿1日0.4mg/24h，第1～4天;多柔比星9mg/(m2·d)，第1～4天;地塞米松20mg/(m2·d)第1～4天，第9～12天，第17～20天，間歇4周。25例患者在采用VAD方案治療的基礎上口服沙利度胺(每片25mg)，初始劑量為50mg，每日1次，睡前頓服，以后每周遞增50mg，直至一日150～200mg。

1.3療效評價標準

以張之南等主編的《血液病診斷及療效標準》為標準。

1.4檢測指標及評價方法

總有效率、3年生存率、3年無事件生存率。兩組在效率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組療效比較

VAD方案組25例完全緩解(CR)2例，接近完全緩解(nCR)4例;部分緩解(PR)10例，總有效率64%(16/25);3年生存率40%(10/25)，3年無事件生存率24%(6/25)。沙利度胺聯合VAD 25例完全緩解(CR)2例;接近完全緩解(nCR)5例;部分緩解(PR)10例，總有效率68%(17/25);3年生存率80%(20/25)，3年無事件生存率60%(15/25)。見表1～3。

2.2兩組毒副反應比較

單用VAD方案組發生嗜睡3例、便秘7例、皮疹4例、靜脈血栓1例、周圍神經病變11例、水腫9例、疲勞3例;沙利度胺聯合VAD方案組發生嗜睡19例、便秘8例、皮疹2例、靜脈血栓2例、周圍神經病變15例、水腫6例、震顫1例等，均可耐受。

3討論

多發性骨髓瘤(MM)是骨髓漿細胞惡性克隆性疾病，其發生發展的因素非常復雜。其中骨髓微環境為骨髓瘤細胞的增生提供了營養和細胞因子的支持，所以針對骨髓微環境的生物學靶向治療已成為多發性骨髓瘤治療的重要手段。沙利度胺通過干擾骨髓瘤細胞與骨髓基質相互作用、抑制細胞因子的分泌、抗血管新生活性以及免疫調節作用，具有明顯的抗骨髓瘤活性[2]。沙利度胺治療MM具有以下機制:(1)抗血管新生作用。直接抑制內皮細胞的生長，并抑制與血管生成有關的血管新生;正性調控于血管內皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(BFGF)，抑制血管生成，促進新生血管凋亡。(2)直接作用骨髓瘤細胞。通過自由基介導的DNA氧化損傷直接抑制骨髓瘤細胞殺傷腫瘤細胞。(3)調節細胞因子的分泌。調節黏附分子的表達，有效地干擾多發性骨髓瘤細胞與骨髓微環境的相互作用。(4)免疫調節作用。刺激細胞毒性T淋巴細胞(CTL)細胞的增生，促進白介素(IL-2)和干擾素(IFN-α)的分泌;增強殺傷細胞對瘤細胞的殺傷力，增強其對抗骨髓瘤細胞的活性與數量。(5)對骨髓瘤細胞基因的影響。應用基因表達譜發現沙利度胺治療前后的骨髓瘤細胞有55個基因表達差異[3]。因此沙利度胺廣泛應用于多發性骨髓瘤的治療。

對本院50例多發性骨髓瘤患者治療分析顯示，沙利度胺聯合VAD方案組總有效率68%，與單一VAD治療組總有效率64%比較，無統計學差異;3年生存率，沙利度胺聯合VAD組80%與VAD組40%比較有統計學差異;3年無事件生存率沙利度胺聯合VAD組60%與VAD組24%比較有統計學差異。沙利度胺的主要不良反應為嗜睡、便秘、皮疹、靜脈血栓、周圍神經病變、水腫等，本組觀察到的上述不良反應以便秘、周圍神經病變和嗜睡為多見。沙利度胺的不良反應程度均可耐受，相應對癥治療后，癥狀可以緩解，不影響治療。

國內外多個臨床中心對于如何應用沙利度胺治療多發性骨髓瘤患者進行了多次探討。天津中國醫學科學院血液學研究所、血液病醫院分析我國102例多發性骨髓瘤患者應用沙利度胺單藥或聯合化療均有療效，累及用藥時間達6個月者可以顯著提高總體生存期[4]。

本研究結果顯示，沙利度胺聯合VAD方案組治療效果優于VAD方案組，證實沙利度胺與VAD方案在化療中有協同作用，且副作用小，病人可耐受。

綜上所述，沙利度胺聯合VAD方案治療多發性骨髓瘤患者療效優于單一VAD方案，建議多發性骨髓瘤患者盡早應用沙利度胺，安全性好，應在臨床上推廣使用。

[參考文獻]

[1] 張之南，沈悌. 血液病診斷及療效標準[S]. 第2版. 北京:科學出版社，1998:373-380.

[2] Ferrara JL，Reddy P. Pathophysiology of graft-versus-host disease[J]. Semin Hematol，2006，43:3-10.

[3] Nelson BH，Willreford DM. Biology of the interleukin-2 receptor[J]. Adv Immunol，1998，70:1-81.

[4] 漆佩靜，王亞非，李業楠，等. 沙利度胺治療102例多發性骨髓瘤患者的臨床研究[J]. 中華血液學雜志，2008，29:226-229.

(收稿日期:2009-09-14)