肝豆狀核變性的早期臨床表現及誤診分析

[摘要] 目的 探討肝豆狀核變性(Wilson’s disease WD)的早期臨床表現及早期診斷，旨在提高臨床醫生對本病的認識，減少誤診。方法 回顧性分析21例WD患者的首發癥狀、臨床表現、誤診情況及主要輔助檢查資料。結果 本組患者發病年齡4～40歲，平均21.7歲。21例患者中以神經系統癥狀起病11例，以肝臟癥狀起病5例，以精神癥狀起病2例，以腎臟癥狀起病1例，以關節疼痛起病1例，以溶血起病1例。最常見的臨床癥狀是震顫，以神經系統損害為主的患者最多達13例(62%)，其次為以肝損害為主的患者達7例(33%)。常被誤診為肝炎、肝硬化、腎炎、骨關節炎、溶血性貧血、精神疾患、舞蹈病、帕金森病、甲亢、腦脫髓鞘疾病、癲癇。結論 WD多見于青少年，神經系統及肝損害為主要臨床表現，K-F環是重要陽性體征，腦MRI可作為輔助診斷手段。本病易被誤診誤治，早期診斷治療對預后至關重要，建議對具有上述易被誤診疾病癥狀的患者常規行角膜K-F環及銅代謝檢查，以免誤診誤治。

[關鍵詞] 肝豆狀核變性;臨床特點;誤診分析

[中圖分類號] R596[文獻標識碼] A[文章編號]1673-9701(2009)34-98-03

肝豆狀核變性，又名Wilson氏病，是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病[1]，多于青少年時期發病，臨床表現復雜多樣，可在病初或病程相當一段時間內僅出現一個臟器損害的表現，故發病初期極易誤診。國內有文獻報道，本病誤診率34%[2]，國外文獻報道誤診疾病達34種之多[3]。它的預后與確診早晚關系密切，早期診斷十分重要。現對我院收治的21例WD進行回顧性分析，對早期臨床表現及誤診有關的問題進行研究探討。

1資料與方法

1.1研究對象

1990～2008年住院被確診為WD的21例患者的完整病歷資料。

1.2診斷標準

按Sternlieb標準[4]對具備以下兩項者診斷為WD:①具有肝損害臨床表現;②裂隙燈下查角膜K-F環陽性;③血清銅藍蛋白(CER)降低;④出現震顫、肌強直及面具樣面容等神經系統表現。非典型病例還需結合銅代謝異常的實驗室指標，如尿銅增加、血銅減低、游離血清銅升高或D-青霉胺治療有效、陽性家族史。

1.3研究方法

采用回顧性病例分析的方法對21例患者的基本情況、首發癥狀、臨床表現、誤診情況、主要輔助檢查結果進行分析。

2結果

本組21例患者，男12例，女9例;發病年齡4～40歲，平均21.7歲;3例有家族史，表現為同代同胞發病。以神經系統損害為主者13例(62%)，以肝損害為主者7例(33%)。

2.1首發癥狀及誤診情況

首發以神經系統癥狀起病者11例，單組癥狀持續時間平均為1.6年，平均發病年齡18.2歲，易誤診為舞蹈病、帕金森病、甲狀腺功能亢進癥、癲癇、腦脫髓鞘等病;以肝臟癥狀起病5例，單組癥狀持續時間平均為4.8年，平均發病年齡9.8歲，誤診為急慢性肝炎、肝硬化;以精神癥狀起病者2例，單組癥狀持續時間平均為0.8年，誤診為精神分裂癥;以腎臟損害起病者1例，單組癥狀持續時間平均為1.3年，誤診為急或慢性腎炎;以關節疼痛起病者1例，單組癥狀持續時間平均為1.1年，誤診為風濕性關節炎;以溶血起病者1例，單組癥狀持續時間平均為0.8年，誤診為溶血性貧血。誤診時間0.3～6年，其中以肝損害為首發表現的誤診時間最長，以神經系統為首發表現的次之。

2.2主要癥狀與體征

21例患者中震顫9例，構音障礙7例，流涎4例，肌張力增高致步態障礙3例，共濟運動障礙2例，吞咽困難2例，手足不自主扭轉痙攣1例，黃疸3例，肝腫大7例，脾腫大5例，腹水2例，記憶力下降2例，性格改變3例，精神異常3例，乏力3例，納差5例，關節痛3例，眼瞼浮腫3例，血尿3例，抽搐2例。

2.3主要輔助檢查結果

2.3.1血清銅藍蛋白(CER)21例均<0.15g/L，其中18例均≤0.08g/L。

2.3.2角膜K-F環裂隙燈下檢出角膜K-F環陽性19例，檢出率為90%，神經系統損害為主要表現的患者角膜K-F環均陽性，2例陰性均為以肝損害為主要表現的患者。

2.3.3頭MRI檢查本組均行頭MRI檢查，17例異常，表現為病變對稱、范圍廣泛的長T1長T2信號，部分患者T2WI可出現高低混雜信號影，3例患者有輕或中度腦萎縮。病變部位依次為殼核、蒼白球、尾狀核、丘腦、黑質、紅核、腦橋、齒狀核、大腦半球。

2.4治療及預后

21例均采用青霉胺口服，輔以硫酸鋅治療，并強調低銅飲食，予安坦、美多巴控制錐體外系癥狀以及保肝等對癥治療，病情好轉16例，其中3例復查頭MRI病灶減少，無改善4例，1例死亡，死于消化道出血。

3討論

肝豆狀核變性是以銅代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳病，由于WD基因(13q14.3)突變，其編碼的蛋白(ATP7B酶)發生改變，導致血清銅藍蛋白(CER)合成減少和膽道排銅障礙，銅離子在肝、腦(尤其是基底節)、腎、角膜等部位沉積，表現為肝硬化、錐體外系癥狀、腎功能損害、角膜K-F環等[5]。Bull、Tanzi等[6]分別用不同的方法證明ATP7B基因表達在肝、腎、腦等組織均有分布，這也為本病臨床癥狀的多樣化提供了分子生物學的依據。故目前最準確、最直接的診斷方法是基因診斷，但因受到各種技術原因限制而未能在臨床普及。所以，該病的診斷仍需靠各種臨床癥狀和檢查。

WD因其銅離子在體內多臟器異常沉積的部位及速度不同，而導致各系統損害的先后和程度各異，起病形式復雜多變，發病早期常被誤診為各種不同的疾病。從本組21例看，首發癥狀分別以神經系統、肝、精神、骨關節和血液等病變出現，本組資料顯示若患者僅出現單一癥狀時易被誤診，誤診時間與單一癥狀持續時間有關，以肝損害為首發表現的誤診時間最長，以神經系統為首發表現的次之，與邱浩強等[7]報道相似。本組以神經系統損害起病者52%，以肝損害起病者24%，均與黃麗等[8]報道相似，以精神癥狀起病者占9.5%，以腎損害、溶血起病各占3.8%，均高于黃麗等[8]報道，考慮可能與樣本的大小、病史的采集及癥狀的判斷有關。本組誤診疾病涉及神經、消化、運動、泌尿、血液、內分泌系統，誤診率達57%，高于許賢豪等報道34%[2]。

神經系統損害是WD常見的初發癥狀之一，本組以神經系統損害為主者最多，達13例(62%)，首發神經系統癥狀起病占11例(52%)。WD患者中樞神經系統銅的過量沉積主要在基底節，故神經系統表現以錐體外系癥狀為主，如震顫、構音障礙、共濟失調等。本組顯示震顫是最常見的癥狀，與黃麗等報道相同[8]。本組1例16歲女性患者，以震顫為首發癥狀，被基層醫院誤診為甲亢而延誤治療。本組以神經系統為首發癥狀的患者平均發病年齡18.2歲，年齡9～40歲，故對青少年或小于40歲的患者出現錐體外系癥狀特別是手足震顫者應首先考慮到WD的可能。WD的神經系統癥狀是多種多樣的，也可累及錐體束。國外有文獻報道[9]，腦組織是消耗能量最多的組織，線粒體消耗約90%的體內氧，因此銅引起神經元細胞凋亡的分子機制與氧化應激和線粒體改變密切關聯。

WD患者在嬰兒期銅離子便開始蓄積在肝細胞的溶酶體內而不能排出，造成肝細胞向膽汁內排出銅的能力減弱，銅首先在肝臟沉積，由于肝臟適應能力強，其臨床癥狀很少在嬰兒期出現，當肝臟代償能力不能維持時才出現癥狀，所以WD患者首發癥狀不一定是肝臟癥狀。WD的肝臟表現分為急性肝炎、慢性肝炎反復發作、肝硬化及爆發性肝炎等四種形式，開始癥狀常為慢性肝損害癥狀，無特異性，故易誤診，特別當各項肝炎病毒標記物檢測均陰性時;但黃麗等[8]認為溶血可作為肝型患者的一個鑒別點，如肝病患者伴溶血，應考慮WD。本組以肝損害起病者平均發病年齡4.2歲，發病年齡分布3～17歲，故對兒童及青少年出現不明原因的肝損害按肝炎治療無效時應排除本病。

WD精神癥狀無特異性，易被誤診為其他精神病，尤其是以精神癥狀為首發癥狀的病例[10]。因此精神科醫師必須加強對該病的認識。WD患者還可出現智能減退，部分患者有癲癇發作。WD以癲癇為首發癥狀臨床很少見，崔愛勤等[11]報道6例WD首發癲癇均被誤診，且誤診時間最長達5年之久，應引起大家的注意，一定要追查病因，避免誤診。WD的骨關節損害既往認為很少見，但自80年代后文獻報道越來越多。以骨關節為首發癥狀的WD常被誤診為風濕性關節炎、骨質疏松、生長痛等而延誤治療[12]，應引起重視。WD還有些少見癥狀如溶血性貧血、血尿等很少被想到是WD。

K-F環是WD最重要的體征和特異性診斷依據之一，本組以神經系統損害為主要表現的患者K-F環陽性率100%。史莉娟等[13]報道40例以神經系統損害為主要表現的患者K-F環陽性率100%。本組顯示角膜K-F環陰性常見于以肝損害為主的患者，與黃麗等[14]報道相符。

一般認為，CER明顯降低是診斷本病的金標準之一。梁秀玲[5]等認為如果CER低于0.08g/L就有診斷價值，本組18例均≤0.08g/L，本組21例患者CER值均在0.15g/L，其中≤0.08g/L占86%。據報道，有10%的WD患者血清CER值正常，除WD外CER值輕度降低，還可見于肝炎、結核、腎小球腎炎、再生障礙性貧血[15]，因此CER值若只是輕度降低而未達到≤0.08g/L時，只能用來作為一個篩查指標，不能用來作為確診或排除WD的獨立標準。

WD腦MRI的特征性改變是對稱性基底節異常信號，主要侵犯殼核，其次為蒼白球、尾狀核、腦干、小腦、大腦半球，本組部分病例累及了丘腦、腦干、小腦、大腦半球，多數是長T1長T2信號，部分患者T2WI合并低信號呈高低混雜信號，據報道[16]T2WI高信號為局部神經組織變性水腫及膠質細胞增生所致，T2WI低信號是銅在腦組織的聚集逐漸增加所致，是本病特征性的影像學改變。國外報道[17]WD早期腦MRI改變為T2WI幕上灰白質信號高于幕下病變，本組無類似發現。本組2例WD經治療后，基底節區異常信號減少，故MRI有助于診斷WD，對早期診斷有一定的價值，也可用于了解病變程度和預后。

WD是目前少數幾種治療效果較好的遺傳性疾病之一，其治療效果與開始治療早晚關系密切，正確及時診斷WD的首要問題是臨床醫生在遇到可疑患者時，能夠想到WD存在的可能，因此要提高臨床醫生對WD的認識。當患者有以下情況時應警惕本病的可能:①兒童青少年患者若有病因不明的肝炎、肝硬化、腎炎、關節炎、溶血性貧血、器質性精神病、錐體外系等癥狀，特別是多個系統損害的癥狀同時或先后發生時;②家族中有該病或類似癥狀者;③腦MRI可見對稱性基底節異常信號，對上述情況均應考慮到WD的可能，并進行角膜裂隙燈檢查，反復測定血清銅藍蛋白，以獲得早期的診斷及治療，從而改善預后。

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(收稿日期:2009-09-12)