常用止血藥物的合理應用

中圖分類號：R973.1；R969.3

文獻標識碼：C

文章編號：1006-1533(2009)09-0394-03

出血性疾病是由于先天性或獲得性止血機制(包括血管、血小板數量和質量、凝血因子)異常引起的自發性或創傷后出血不止的一類疾病。出血是許多疾病的臨床表現。多數出血應先采用壓迫、縫合、結扎或電凝等措施進行止血，無效時可考慮給予止血藥。正常的止血機制有賴于血管壁、血小板、凝血系統、抗凝系統、纖維蛋白溶解(纖溶)系統和血液流變學等結構與功能的完整性以及它們之間的生理性調節和平衡。臨床應用的止血藥物，或是通過收縮小動脈和毛細血管，或增強血小板功能，或加速、加強血液凝固過程，或抑制血塊溶解過程來達到止血的目的。止血異常是復雜的綜合因素造成的，出血性疾病的發病機理在不同情況下有不同的因素，各種因素之間也有相互的影響。因此，必須根據不同的病因選擇相應的止血藥物方能奏效。濫用止血藥或凝血藥不僅是浪費，有時還會在原有疾病的基礎上造成血栓形成或加重出血現象，引起不良反應。

《2009年止血藥和血凝酶產品及市場研究咨詢報告》顯示，我國止血藥市場，近十幾年內臨床應用最為普及的是以蛇毒為主要成份的生化類止血藥，其中以“立芷雪”(rep-tilase)為代表的血凝酶類藥物占有最大份額。國內常用的止血藥約有20多種，按其作用機制可分為：1)促進凝血系統功能的止血藥。常用的有蛇毒血凝酶、維生素K和止血敏等。2)凝血因子制劑。常用的有凍干人凝血因子Ⅷ、凝血酶原復合物、凝血酶和凍干人纖維蛋白原等。3)抑制纖維蛋白溶解系統的止血藥(也稱抗纖溶劑)。常用的有氨甲苯酸、氨甲環酸、抑肽酶和氨基己酸等。4)作用于血管的止血藥。常用的有安絡血和垂體后葉素等。5)局部止血藥。如氧化纖維素、吸收性明膠海綿和醛基纖維素等，僅用于外傷或手術后滲血的局部止血。

1 促進凝血系統功能的止血藥

能促進肝臟合成凝血酶原和其它凝血因子，或提高它們的活性，或能促進凝血因子從貯存部位釋放，進而加速血液凝固，主要用于手術前、后的預防出血和止血。

1.1 蛇毒血凝酶

巴曲酶(batroxobin)是世界衛生組織對毒蛇bothrops(槍蝰、大具竅蝮蛇、矛頭蛇)毒液中所含纖維蛋白原促凝蛋白酶所給予的命名。其中立芷雪是從大具竅蝮蛇的毒液中分離、精制得到的一種巴曲酶類止血藥，含有類凝血酶和類凝血活酶這兩種類酶。類凝血酶作用能促進出血部位的血小板聚集，釋放一系列凝血因子，包括血小板因子-3(PF3)，促進纖維蛋白原降解，生成纖維蛋白單體，進而耦聯聚合成難溶性纖維蛋白，促進出血部位的血栓形成和止血；類凝血活酶作用由釋放的PF3引起，凝血酶原被激活后，可加速凝血酶的生成，促進凝血過程。立芷雪可用于治療和防治多種原因的出血，特別是應用傳統止血藥無效的出血患者。但是DIC導致的出血和有血栓或栓塞史的患者、妊娠初3個月婦女不應使用。缺乏血小板或凝血因子(如纖維蛋白原等)的出血患者宜在補充所缺成分的基礎上應用。原發纖溶亢進的出血患者宜配合應用抗纖溶藥物；新生兒的出血宜配合應用維生素K。

1.2 維生素K(vitamin K)

是參與肝臟內合成凝血酶原及凝血因子的重要物質，主要用于治療因患有梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉或長期應用廣譜抗生素致使腸道菌群失調、或口服抗凝藥引起凝血因子活性顯著降低、或新生兒腸道無菌等導致的維生素K缺乏而引發的出血傾向。維生素K包括VitK₁、VitK₂、VitK₃和VitK₄，其中VitK₁，可肌肉或靜脈注射；VitK₂可口服或肌注；VitK₃和VitK₄只能口服。必須注意，VitK₁迅速靜注可出現面部潮紅、出汗、胸悶等，甚至可致血壓劇降而死亡。新生兒應用VitK₁后可能出現高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血。對紅細胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的特異質患者，VitK₂、VitK₃VitK₄可誘發溶血性貧血。

1.3 酚磺乙胺(etamsvlatum)

又稱止血敏、止血定，是一種止血迅速且作用持久的促進血液凝固藥物，可通過促使血小板數目增加、增強血小板的功能而有效地縮短凝血時間，同時還可增強毛細血管的抵抗力、降低毛細血管的通透性，主要用于預防手術前、后出血，以及治療各種血管因素導致的出血癥狀，如血小板減少性紫癜、鼻出血、眼底出血、腦出血及其它因血管脆弱而引發的出血。但要注意的是，有血栓形成史者慎用。此外，不要在使用前應用高分子量的血漿擴充劑，也不要與氨基己酸混合注射。

1.4 二乙酰氨乙酸乙二胺(ethylenediamine diaceturate)

又稱新凝靈，能抑制纖溶酶原激活物，使纖溶酶原不能激活為纖溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，也能促進血小板釋放活性物質，增強血小板的聚集性和黏附性，縮短凝血時問，還能增強毛細血管抵抗力，降低毛細血管的通透性，從而產生止血作用。二乙酰氨乙酸乙二胺可用于預防和治療各種原因出血，對手術滲血、外科出血、呼吸道出血、五官出血、婦科出血、痔瘡出血、泌尿道出血、癌出血、消化道出血和顱腦出血等均有較好療效。但如肝功能嚴重損害或血小板數量極低，則止血效果較差。

1.5 醋酸去氨加壓素(desmopressin acetate)

又稱彌凝，按0.3μg／kg方案靜脈或皮下注射，可使血漿內凝血因子Ⅷ的活性增加2-4倍，也可增加血中血管性血友病抗原因子(vWF：Ag)，同時釋出組織型纖溶酶原激活因子(t-PA)，主要用于輕、中度甲型血友病、血管性血友病(ⅡB型除外)及其它出血性疾病。由于醋酸去氨加壓素有抗利尿作用(也用于治療中樞性尿崩癥)，因此可能發生體液潴留和低鈉血癥，治療時應限制飲水，以免產生腦水腫。

2 凝血因子制劑

這些制劑含有各種凝血因子，常作為替代和補充療法，防治因凝血因子不足所致的出血。

2.1 人凝血因子Ⅷ(humsn antihaemophillc globulin)

自健康人新鮮血漿分離、提純后經凍干制成，主要成分為凝血因子Ⅷ，另含有少量的纖維蛋白原和血管性血友病因子(vWF)。人凝血因子Ⅷ主要用于預防和控制因凝血因子Ⅷ缺乏或因患獲得性因子Ⅷ抑制物增多癥而導致的出血，所需劑量按下列公式計算：所需因子Ⅷ單位(IU)=0.5×體重(kg)×所需增加的因子Ⅷ(正常的％)。人凝血因子Ⅷ對其它凝血因子缺乏疾病，如乙型血友病和血管性血友病無效。

2.2 凝血酶原復合物(prothrombin complex)

含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X，主要用于血漿凝血酶原時間延長的手術、急、慢性肝病及維生素K缺乏者。除肝病出血患者外，應在用藥前確診患者是缺乏凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ或X者方可對癥施藥。對甲型和丙型血友病(分別缺乏因子Ⅶ和因子Ⅺ)無效。

2.3 凝血酶(thrombin)

從牛血或豬血漿中提取凝血酶原，然后經激活、精制得到的凝血酶無菌凍干品，能使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，外用于創口局部，也可口服或局部灌注用于消化道止血。止血作用快，局部止血時，1～2 min即可使出血停止。凝血酶主要用于結扎止血困難的小血管、毛細血管以及實質性臟器出血，包括臟器表面的滲血、上消化道出血、各種手術中的小血管出血。必須注意嚴禁注射，否則會導致血栓形成甚至因此危及生命。

2.4 人纖維蛋白原(cryodesiccant human fibrinozen)

又稱纖維蛋白原或因子I，可增加纖維蛋白原濃度，在凝血酶作用下轉變為不溶性纖維蛋白而止血，主要用于先天性纖維蛋白原缺乏癥、先天性纖維蛋白原異常或功能不全、繼發性纖維蛋白原缺乏以及大型手術、外傷或內臟出血、產后出血引起的纖維蛋白原缺乏和DIC繼發性纖溶引起的出血。須注意的是，靜脈或動脈血栓、血栓性靜脈炎或無尿癥者應慎用或禁用。此外，輸注速度快或劑量大可發生血管內凝血。

2.5 重組因子Ⅶ激活物(recombinant activated factorⅦ)

又稱諾其或rFⅦa，能直接作用于出血處，與局部組織因子(TF)結合形成rFⅦa-TF復合物，進一步激活凝血共同通路上的因子X和內源通路上的因子Ⅸ，增加局部凝血酶的產生，同時還能通過不同機制增加血小板功能。重組因子Ⅶ激活物主要用于止血困難、因子Ⅶ缺乏和手術出血過多患者。很少發生高凝和血栓事件，但價格昂貴。

3 抑制纖維蛋白溶解系統的止血藥

這類藥物抑制纖溶酶原各種激活因子，使纖溶酶原不能轉變為纖溶酶，或直接抑制纖維蛋白溶解，達到止血作用，主要用于手術創傷、體外循環、肝臟疾病或腫瘤等引起的纖溶亢進或原發性纖溶活性過強所引起的出血。

3.1 氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid)

又稱止血芳酸或PAMBA，具有抗纖維蛋白溶解作用。口服易吸收，靜脈注射毒性低，不易形成血栓，主要用于纖溶過程亢進所致的出血。對一般慢性滲血效果較顯著，但對癌癥出血以及創傷出血無止血作用。必須注意，氨甲苯酸對有血栓形成傾向或有血栓栓塞病史者禁用或慎用。此外，用量過大也可促進血栓形成。

3.2 氨甲環酸(tranexamic acid)

又稱止血環酸或凝血酸，能與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位中的賴氨酸強烈吸附，阻止纖維蛋白溶解酶的形成，阻抑纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結合，從而強烈抑制纖維蛋白的分解，達到止血作用。氨甲環酸還可抑制引起血管滲透性增強、變態反應即炎癥病變的激肽及其它活性肽的產生。氨甲環酸主要用于纖溶亢進所致的外科手術出血和婦產科手術出血。由于藥物能透過胎盤及血腦屏障，并在關節液、滑膜及前列腺、腎組織中濃度較高，故適用于中樞神經系統出血。同樣，由于有血栓形成趨向，禁用于尿道手術；腎功能不全者慎用。氨甲環酸對癌癥出血以及大量創傷出血無止血作用。

3.3 抑肽酶(apmtinin)

又稱抑胰肽酶，是一種廣譜蛋白酶抑制劑，通過抑制纖溶酶活性、活化的凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ和Ⅶ活性以及抑制纖溶酶原和凝血酶原的激活，達到止血目的，是心臟搭橋手術常用的止血藥。由于最新的研究顯示，抑肽酶可誘發腎衰竭、心肌梗死、心力衰竭和腦卒中，美國食品和藥品管理局已建議減少使用。

3.4 氨基己酸(aminocaproic acid)

又稱6-氨基己酸。在一般劑量時，通過與纖溶酶原與纖維蛋白的競爭結合，降低纖溶酶原的活化而達到抑制纖維蛋白溶解的目的，高濃度時還有直接抑制纖溶酶的作用。適用于各種疾病引起的原發性或繼發性纖溶所致的出血，以及溶栓劑過量引起的出血。由于在人體內排泄較快，且止血效果弱、持續時間短，毒性反應又較多，故現臨床上已較少使用。

4 作用于血管的止血藥

這類藥直接作用于血管平滑肌，增強小動脈、小靜脈和毛細血管收縮力，降低毛細血管通透性，從而產生止血效果，主要用于毛細血管出血。

4.1 卡巴克絡(carbazochrome)

又稱安特諾新或安絡血(adrenobazone)，可降低毛細血管的通透性并縮短凝血時間，主要用于治療小血管破裂出血、咯血、鼻出血和視網膜出血等。另外，對痔瘡引起的出血、產后出血和女性經血量過多等也有很好的止血作用。

4.2 垂體后葉素(pjtuitrin)

又稱垂體素、必妥生或催生針，是一種縮血管作用較強的止血藥，可直接作用于血管平滑肌，收縮毛細血管、小動脈、小靜脈，減少內臟血流量，促進血管破損處的血凝過程并形成凝塊，從而起到止血作用。垂體后葉素在臨床上主要用于治療肺血管破裂所致的咯血、門靜脈高壓引起的消化道出血等急癥，還可用于治療產后出血、產后子宮復舊不全、不完全流產等引起的出血。由于具有較強的縮血管作用，慎用于高血壓、冠心病、肺心病及癲癇患者。

5 止血藥的合理應用

臨床上需要用止血藥進行治療的患者主要集中在手術室及部分內科科室，而不合理使用止血藥的情況并不鮮見。例如，VitK的過量使用、抗纖溶藥物如氨甲環酸的誤用和濫用、用紗布浸泡止血敏和氨甲苯酸后填塞壓迫子宮來處理產后大出血以及作用于止血相同環節的藥物重復使用等。VitK適用于維生素K缺乏引發的出血；抗纖溶藥物對一般慢性滲血效果較好，對嚴重大出血、癌癥出血及創傷出血效果較差，且不適用于非纖維蛋白溶解引起的出血性疾病，如腦內動脈出血等。沒有適應證或者過量使用抗纖溶藥物，反而易造成不利結果，促成高凝狀態而帶來危險后果。值得注意的是，腎功能不全、泌尿科手術后出現血尿及有血栓形成傾向的患者應禁用或慎用此類藥物。產后大出血有多種原因，包括子宮收縮乏力、胎盤滯留或剝離不全以及產道損傷等，應對癥治療，用紗布填塞官腔本身是一種止血方法，但止血敏和氨甲苯酸需通過注射給藥發揮作用，用浸泡藥物的紗布是否效果更好，尚無報道。

一些作者研究了圍手術期患者的止凝血狀態的變化，發現創傷后機體處于高凝狀態，有發生血栓性疾病的可能’；從麻醉誘導到皮膚切開期間凝血功能開始增強，且在整個手術期間繼續增強，腦膜切除術患者的這種變化比脊柱手術患者更加明顯。婦科腫瘤患者術前即存在凝血功能亢進和纖溶系統功能紊亂，處于血栓前狀態，術后凝血和纖溶系統指標持續維持在較高的水平，若發生局部浸潤、淋巴結或遠處臟器轉移時，極易發生血栓形成。

Mangano等報道了一個多中心研究的結果：在成人心臟病患者因sT段抬高性心肌梗死行血管再通手術治療中，他們比較了抑酞酶(1 295例)、6-氨基己酸(883例)、氨甲環酸(822例)和不使用藥物(1374例)作為對照的結果，發現使用抑酞酶患者發生心肌梗死、心衰、需透析治療的腎功能衰竭、中風和腦病的危險明顯增加；使用6-氨基己酸和氨甲環酸患者發生這些事件的危險也有增加。李保國等回顧總結了45例住院期間發生的腦梗死病例，發現多具有腦梗死易患因素并因醫療處理及醫療操作不當所致，其中應用止血藥物不當也是一個重要因素。

可見，我們在選用止血藥時，應根據患者的不同凝血狀態情況，按照合理用藥的安全、有效、經濟與適當這4個基本原則，首先應明確診斷，消除病因。對于術后出血，應排除手術止血不徹底的因素。需要藥物治療時，應根據藥物的藥理性質和止血的作用機理，嚴格掌握適應證，合理使用止血藥。