抗腫瘤藥物的重的要臟器毒性及防治策略

中圖分類號：R969.3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533(2009)09-0389-03

近代腫瘤化學治療始于20世紀40年代。隨著醫療水平的不斷提高和新藥的不斷出現，腫瘤化療取得了豐碩的成果，然而由于化療藥物的細胞毒性本質，對正常組織也會不可避免地產生一定的不良反應，因此在一定程度上又限制了化療的應用和發展。不良反應是在正常劑量下用藥產生的，雖不可避免，但是可以預見和防治。心、肝、腎、肺是人體的重要臟器，擔負著新陳代謝、維持生命的重要作用。抗腫瘤藥物對這些臟器產生的不良反應，如果認識不足或處理不當，可能會產生嚴重后果。為此，筆者就化療藥物引起的重要臟器的毒性進行綜述，提出相應的防治措施，以促進臨床更加合理用藥。

1 心臟毒性

迄今為止經報道在臨床使用中出現心臟毒、副反應的藥物有數十種，涵蓋了抗腫瘤藥物、抗菌藥物、抗瘧藥物、抗過敏藥物以及抗炎藥物等，臨床表現包括心肌缺血、心律失常、低血壓或高血壓等癥狀，甚至誘發患者心力衰竭導致猝死的嚴重后果。抗腫瘤藥物類型多，結構差異大，導致繼發性心臟功能損害的機制比較復雜。有的藥物通過直接改變心肌細胞線粒體結構和功能，使鈣離子轉運紊亂、三磷酸腺苷(ATP)合成降低。有的藥物干擾心肌細胞內多種代謝途徑，產生丙二醛(HAD)，并在心肌細胞內脫氫酶作用下產生氧自由基等有毒物質。氧自由基在Fe³⁺存在的情況下，發生脂質過氧化反應，導致心肌細胞膜損傷，破壞心肌細胞膜的完整性。自由基還能在細胞內引起核膜、DNA、肌質網等多個位點的損傷，使鈣結合力下降，心肌收縮力減小，抵御自由基的超氧化物歧化酶(SOD)活性明顯降低，進一步加重心臟的損傷。蒽環類抗腫瘤藥、環磷酰胺、順鉑、氟脲嘧啶、長春新堿、紫杉醇等常用化療藥物都可以引起不同程度的心臟毒性。

蒽環類抗腫瘤藥物致心臟毒性的表現最為突出。研究表明，接受過蒽環類藥物的腫瘤患者中約15％有明顯的心肌病變，這已經成為腫瘤治療過程中不容忽視的問題。多柔比星(阿霉素)用藥早期可出現心律失常、竇性心動過速、心功能紊亂和心肌肥大等臨床癥狀；長期用藥容易引起劑量依賴性的充血性心力衰竭，表現為各種心律不齊，心室功能明顯受損，鏡檢可見心肌纖維腫脹、肌漿溶解和空泡形成。多柔比星產生心臟毒性的機制十分復雜。該藥通過非酶途徑生成自由基，損傷細胞膜并增加細胞膜滲透性，同時刺激細胞色素從線粒體內釋放，導致細胞凋亡。該藥還可通過自由基破壞或直接抑制線粒體內的酶，造成線粒體氧化磷酸化障礙，ATP生成受阻，造成心肌能量代謝障礙。此外，蒽環類抗腫瘤藥物與心磷脂有極強的結合力，這可導致藥物在心肌細胞中累積，使自由基在停止給藥后仍可不斷產生。也有研究表明，該類藥物可選擇性抑制與心肌纖維生長有關的基因表達，對心肌細胞產生直接毒性作用。臨床上預防多柔比星心臟毒性的措施主要包括：1)限制累積劑量，把總劑量控制在400mg／²以下，因為嚴重的不可逆的毒性反應通常與累積劑量相關。2)換用心臟毒性相對較小的新一代藥物，如表柔比星、吡柔比星、去甲氧柔紅霉素等。盡量不與對心臟會產生毒性的其它抗癌藥物(如大劑量環磷酰胺)合用。3)給藥方式改為脂質體靜脈注射，利用脂質體在不同組織中的分布差異降低其在心臟和胃腸道等敏感器官中的濃度。4)合用心臟保護劑，如自由基清除劑。右丙亞胺在細胞內發生水解反應，產生3種水解產物，其結構與螯合劑EDTA相似，不僅可與游離態的鐵離子螯合，而且可從Fe³⁺-蒽環類藥螯合物中奪取Fe³⁺，減少氧自由基產生，進而抑制蒽環類藥物的心臟毒性。

氟脲嘧啶抗瘤譜比較廣，對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，是治療實體瘤的常用藥物。該藥的常見心臟毒性為“心肌缺血綜合征”：在連續輸注過程中，高達50％的患者出現非特異性心電圖改變，臨床表現為心絞痛、心臟節律異常，繼而引起急性心肌梗死和心源性休克，有時還引起腦血管缺血。氟脲嘧啶的心臟毒性發生機制是由于該藥的致冠狀動脈血管痙攣作用。此癥狀是可逆的，常在停藥后和應用抗缺血藥物如鈣拮抗劑或硝酸鹽后緩解。對已經發生相關心臟毒性的患者能否再用該藥目前尚無定論，如需再次使用，在輸注過程中應密切監測患者的心電圖變化。

全反式維甲酸主要用于治療急性早幼粒白血病，其并發癥主要是維甲酸綜合征，通常在治療后21d內出現，表現為發熱、氣促、低血壓、心包或胸腔積液，17％的患者出現左心室射血分數降低和血栓形成。三氧化二砷主要用于治療急性早幼粒白血病，用藥時50％以上患者可出現心電圖QT間期延長，表現為竇性心動過速并導致尖端扭轉性室性心動過速，嚴重者會導致猝死。這些癥狀通常在輸注砷劑后7～22h發生，故輸注時應連續監測。

盡管抗腫痛藥物的心臟毒性表現多樣，部分后果嚴重，但是，只要臨床醫師注意患者用藥前心血管狀況的評估，治療過程巾進行心血管功能的監測并采取相應的預防措施，化療過程還是可以順利進行的。例如，輔酶Q₁₀、維生素E、維生素C、ATP、乙酰半胱氨酸、維拉帕米可預防或減少心臟毒性；β₂-胡蘿卜素、鐵離子螯合劑右丙亞胺、氨磷汀、茶多酚對心肌具有保護作用；中藥如復方丹參注射液、參麥注射液、冠心蘇合丸、速效救心丸等均有活血救心作用。

2 肝臟毒性

肝臟是人體的重要代謝器官，抗腫瘤藥物可能通過以下3種途徑引起肝臟損害：直接損傷肝細胞；使肝臟的基礎病(特別是病毒性肝炎)加重；由于潛在的肝臟疾病改變了抗腫瘤藥物的代謝和排泄，使藥物在體內作用的時間延長，增加化療毒性。抗腫瘤藥物引起的肝臟毒性差別較大，有的是可逆的，有的即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化。存在肝臟基礎疾病的腫瘤患者，化療可能使肝病加重，建議對肝臟基礎疾病同時進行治療。對于常見的病毒性肝炎，化療引起的免疫抑制可以激活乙肝病毒的復制，因此美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)在2009年的《指南》中特意增加了抗病毒治療的內容：不論其病毒載量是否大于正常，在化療開始前的1個月就要開始預防性抗病毒治療，并且至少維持到化療結束后3～6個月。

對于抗腫瘤藥物導致的肝損害者，出現黃疸時預后較差；出現急性肝衰竭時，死亡率高達80％以上。一旦出現肝損害，應停藥或減量，大多數患者的肝功能在停藥后可以恢復正常。目前臨床尚缺乏特異性護肝藥物，但可考慮應用的保肝類藥物有抗氧化劑(促進反應性代謝產物的清除)、保護性物質的前體、阻止損傷發生過程的干預劑或膜損傷的修復劑。還原型谷胱甘肽能補充肝內SH基團，有利于藥物的生物轉化，恢復肝細胞內維生素E的功能，加強肝臟解毒功能，解除外源性有害物質的毒性，保護受損及正常的細胞，同時不會改變抗腫瘤藥物的療效，臨床應用較廣泛。多烯磷脂酰膽堿是人體不能合成的必需磷脂，可結合于肝細胞膜結構中，對肝細胞再生和重建有利，能保護和修復肝細胞膜；腺苷蛋氨酸可通過轉甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流動性，并增加鈉、鉀ATP酶活性，加快膽酸的轉運，同時通過轉巰基作用，增加細胞內主要解毒劑谷胱甘肽和半胱氨酸的生成，增加肝細胞的解毒作用和對自由基的保護作用，生成的牛磺酸可與膽酸結合，增加其可溶性，對肝內膽汁瘀積有一定的防治作用。熊去氧膽酸有穩定細胞膜、免疫調節及線粒體保護作用，能促進膽酸在細胞內和小膽管的運輸，增加小管膜上結合輸出泵MRP2的密度，從而促進結合膽紅素的分泌，可用于藥物性肝損傷特別是藥物性瘀膽的治療。復方甘草甜素有類皮質激素樣作用和保護肝細胞作用。上述藥物是目前臨床上應用較為廣泛的保肝藥物，對抗腫瘤藥物引起的肝臟毒性具有一定的減輕和預防作用。

3 呼吸系統毒性

抗腫瘤藥物對呼吸系統的不良反應可分為過敏性和纖維化兩類。甲氨蝶呤(MTX)常引起過敏性肺炎，其發生與劑量無關，通常急性起病，表現為發熱、干咳、氣急，75％伴嗜酸粒細胞增多，x線檢查呈融合間質性浸潤，但少見纖維增生，停藥可消退，激素治療有效。大劑量長期應用博萊霉素(BLM)可引起肺纖維化，其病理改變是肺泡壁毛細血管通透性增加，肺泡及間質纖維增生水腫，透明膜形成，晚期則表現為肺泡細胞不典型增生，肺泡和間質廣泛纖維化，小動脈閉塞，臨床表現為原因不明的咳嗽、氣急，肺底出現干濕噦音，x線片自兩肋膈角出現細小網狀及結節陰影。其它可引起肺毒性的有烷化劑白消安和亞硝脲類藥物，但起病通常較緩慢，癥狀常不明顯。防治的措施有：老年人、肺功能差、慢性肺部疾病或肺部放療過度的患者應慎用或禁用此類藥物；BLM的累積劑量應限制在300mg／m²以下；出現肺毒性應立即停藥并對癥處置，使用激素和抗生素，吸氧時濃度勿過高。如用中藥治療，以益氣養陰、活血化瘀為主。

4 泌尿系統毒性

泌尿系統損害主要有引起尿道內刺激反應和。腎實質損害兩類。異環磷酰胺(IFO)、環磷酰胺(CTX)的代謝物丙烯醛經尿道排出，可引起出血性膀胱炎，表現為排尿困難、尿頻和尿痛，嚴重時產生血尿。因此，在使用大劑量IFO和CTX的同時應使用巰乙磺酸鈉(美司鈉)，后者能轉化成游離巰基而與丙烯醛結合并以無毒物排出。對抗腫瘤藥物敏感的腫瘤如淋巴瘤或腫瘤負荷較大的白血病，在抗腫瘤治療時，由于大量腫瘤細胞在短期內崩解，核酸分解代謝增加，會產生大量尿酸，在輸尿管內形成結晶，從而引起尿閉和腎功能損害。采用水化、堿化或強迫利尿的方法，可有效減少腎功能損害的發生。

5 結語

綜上所述，盡管抗腫瘤藥物存在一定的不良反應，但可以采取有效的措施盡量避免或減少其發生并降低其嚴重程度，從而產生最大的抗腫瘤效應。隨著腫瘤靶向治療研究的深入，盡可能減少對正常組織的損傷將會成為可能。