抗腫瘤藥新品與研發進展

中圖分類號：R979.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533(2009)09-0413-03

世界衛生組織預測，在未來幾十年中，癌癥死亡人數將顯著增加，至2015年估計為900萬例，2030年將增至1140萬例。全球抗腫瘤藥市場是繼心血管藥和中樞神經系統藥后的第三大醫藥市場，目前正迅速發展。據預測，至2010年，腫瘤藥物的銷售額將增至500多億美元，增長率為11％以上。近年新上市的抗腫瘤藥新分子實體有依維莫司(everolimus)、米伐木肽(mifamurtide)和地加瑞克(degarel-ix)等。

腫瘤疫苗利用患者自身的腫瘤細胞、腫瘤特異性抗原及其它免疫調節細胞治療和預防腫瘤，開辟了一條安全、有效治療腫瘤的現代途徑，部分產品已上市，另有10余個產品已進入Ⅲ期臨床研究，可望不久陸續上市。預測腫瘤疫苗市場規模至2012年將達80億美元。

研發抗腫瘤釋藥系統是一種挑戰，其發展趨勢不再是簡單地將藥物制成不同給藥途徑的新制劑，而是病灶靶位給藥。此種新途徑不僅是常規化療和放療的補充，而且還能防止損傷正常組織和產生耐藥性。一些用于腫瘤釋藥的新型方法采用微粒作為抗腫瘤藥的載體，注入血液循環后以外加磁場引導藥物靶位給藥。聚乙二醇化藥物注射劑可克服抗癌釋藥的障礙，其它載體還有脂質體、微球和單抗等，新近腺病毒載體定位碼基因(sitimageneceradenovec)已獲準上市。釋藥的戰略是根據腫瘤的類型和患病部位的不同進行靶位給藥：卡莫司汀生物降解植入劑已用于治療腦部惡性腫瘤；栓塞微球能阻塞對腫瘤、類纖維瘤和動、靜脈變形的血供，最終殺滅腫瘤。

腫瘤釋藥系統市場的成長與抗癌藥市場發展息息相關。據預測，至2010年全球抗腫瘤釋藥系統銷售額將增至184億美元，2015年增至380億美元。新釋藥系統腺病毒載體定位碼基因和腎癌疫苗維特斯朋(vitespen)引人注目。

1 口服制劑

1.1 依維莫司片

諾華公司產品(商品名：Afinitor)，用于治療晚期腎癌。劑量規格：依維莫司5和10mg／片。依維莫司屬干擾細胞通訊、防止腫瘤細胞生長的激酶類藥物。此藥用于治療已試用過諸如舒尼替尼(商品名：Sutent)和索拉非尼(商品名：Nexavar)等其它激酶抑制劑的晚期腎癌。

舒尼替尼和索拉非尼是多激酶抑制劑，而依維莫司則專一阻滯哺乳動物雷帕霉素標靶(mTOR，一種絲氨酸一蘇氨酸激酶，P13K／AKT的下游產物)，干擾癌細胞的生長、分化和代謝。mTOR途徑在一些人腫瘤內調節異常。依維莫司結合細胞內蛋白質FKBP-12，形成抑制絡合物，從而抑制roTOR激酶活性。依維莫司降低mTOR的下游效應物s6核糖體蛋白激酶和真核延伸因子4E結合蛋白的活性。此外，依維莫司抑制低氧誘導因子的表達和降低血管內皮生長因子的表達。體內、外研究均顯示，依維莫司可降低細胞增生、血管生成和葡萄糖攝取。

1.2 替莫唑胺膠囊

先靈葆雅公司產品，歐盟批準(商品名：Temodal)。劑量規格：替莫唑胺5、20、100、140、180和250mg／粒。替莫唑胺在歐盟獲準先與放療聯合治療、而后單一治療新診斷的多形性成膠質細胞瘤和常規藥物治療后復發或加重的多形性成膠質細胞瘤。

2 注射劑

2.1 米伐木肽脂質體注射荊

IDM制藥公司產品(商品名：Mepact)，用于治療非轉移性、可切除的骨肉瘤(少見但是主要造成兒童和青年死亡的骨瘤)。米伐木肽是20余年來首個獲準上市用于改善骨肉瘤患者長期存活的新藥。患者術前化療，隨后手術切除骨瘤，而后再化療。在患者接受術后化療的同時，靜脈注射給予本品進行免疫治療(一周2次共3個月，隨后一周1次共6個月)。化療摧毀腫瘤，而米伐木肽可徹底清除殘留腫瘤。

米伐木肽通過刺激巨噬細胞等某些白細胞來殺滅腫瘤細胞。該藥制成球形脂質體，囊泡內是胞壁酰三肽(MTP)。此脂質觸發巨噬細胞去消耗米伐木肽。一旦消耗完，MTP就刺激巨噬細胞去尋找腫瘤并殺滅之。

米伐木肽注射劑獲準上市是基于Ⅲ期臨床研究結果。國立癌癥研究所建立協作組，由兒童腫瘤組(COG)進行研究，在冊患者數約800例。研究評價了米伐木肽與3-4種輔助化療藥(順鉑、多柔比星、甲氨蝶呤、有或無異環磷酰胺)聯合用藥的結果。研究顯示，米伐木肽與化學藥物聯合使用可使死亡率降低約30％，78％經治療的患者存活長達6年以上。

2.2 二鹽酸組胺注射劑

EpiCept公司產品(商品名：Ceplene)，用于防護淋巴細胞免受殘留的白血病細胞破壞和防止急性髓細胞樣白血病(AML)成人患者首次緩解后的復發。研究表明，Ceplene可減少由吞噬細胞產生的氧基、抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶及防止白介素一2激活NK細胞和T細胞。本品應與小劑量白介素-2聯合用藥。Ceplene已獲準在歐盟27個成員國以及冰島、列支敦士登和挪威上市。

二鹽酸組胺注射劑獲準上市是基于其與白介素2聯合用藥對320例患者進行的Ⅲ期臨床研究結果：接受Ce-plene／白介素-2聯合用藥治療組中有50％多的患者長期無白血病，且患者對Ceplene的耐受性好。

2.3 地加瑞克注射劑

Ferring制藥公司產品(商品名：Firmagon)，用于治療晚期前列腺癌。劑量規格：地加瑞克80和120mg／瓶。

地加瑞克系促性腺激素釋放激素(GnRH)受體抑制劑類藥物，能可逆性地抑制垂體GnRH受體來減少促性腺激素釋放，繼而抑制睪酮的釋放。本品通過抑制對前列腺癌持續生長至關重要的睪酮來延緩前列腺癌的生長和惡化。以往激素療法治療前列腺癌時初期會造成睪酮濃度激增，由此可能暫時促進腫瘤生長而不是抑制它，但地加瑞克無此現象。

Ⅲ期臨床研究顯示，地加瑞克降低睪酮濃度的效果至少與亮丙瑞林儲庫型注射劑(商品品：LupronDepot)相當，而且降低睪酮濃度顯著更快：在治療的第3天，地加瑞克用藥組96％達到去生殖腺的睪酮濃度，而亮丙瑞林組為0；第14天，地加瑞克組99％達到去生殖腺的睪酮濃度，而亮丙瑞林組為18％。地加瑞克治療1年中也可始終抑制前列腺特異抗原。

2.4 依扎匹隆(ixabepilone)注射劑

百時美施貴寶公司的埃博霉素(epothilone)B半合成同系物(商品名：Ixempra)，單一用藥治療對蒽環類、紫杉醇類和卡培他濱等藥物抗藥性的轉移性或晚期乳腺癌患者。依扎匹隆還可與卡培他濱聯合用藥治療對蒽環類、紫杉醇類藥物或對紫杉醇類藥物有抗藥性且對蒽環類藥物治療有禁忌的轉移性或晚期乳腺癌患者。依扎匹隆屬埃博霉素類微管抑制劑。劑量規格：依扎匹隆15和45mg／瓶。

美國FDA批準本品上市是基于依扎匹隆兩項對878例患者進行的多中心、多國臨床研究結果。隨機Ⅲ期臨床研究評價了依扎匹隆和卡培他濱聯合用藥與單一卡培他濱治療的效果。主要評價終點表明，依扎匹隆／卡培他濱聯合用藥能較單一卡培他濱治療顯著延長病情不加重的患者存活期(分別為平均5.7個月和4.1個月，危險比=0.69)。

3 基因載體制劑

3.1 腺病毒載體定位碼基因注射劑

Ark治療公司產品(商品名：Cerepro)，治療可行手術的惡性神經膠質瘤。

本品是腺病毒載體基因藥品，手術切除實體瘤塊后多次注射人患者健康腦組織，隨后幾日靜脈給予更昔洛韋。切除腫瘤部位周圍的健康腦組織表達胸苷激酶，將更昔洛韋轉化成專一殺滅分裂細胞的物質。腦內腫瘤周圍的健康神經元是不分裂的，故對此物質不敏感。因而，Cerepro對健康腦細胞無害卻有助于防止新的腫瘤細胞生長。

Cerepro完成了兩項安全性和有效性臨床研究，其中一項被認為是關鍵的研究。這些研究顯示其療效顯著，患者平均存活時間＞7個月，幾乎是常規治療即切除腫瘤、然后進行放療和(或)化療的2倍。

Cerepro由包人病毒“殼(載體)”的基因組成。載體將其所載的作用基因部分輸至靶細胞內(此過程稱為轉移)，采用此新基因材料作為生產治療性蛋白質的藍本。Cere-pro采用已充分確立的腺病毒載體(Ad5)技術導入基因，造成細胞表達胸苷激酶(TK)。常規手術切除實體瘤塊后，通過手術切除實體瘤留下的腔壁將Cerepro注射入周圍健康腦組織。隨后，腔壁內的健康細胞表達TK。手術5d后，給予患者更昔洛韋作為Cerepro治療方案的組成部分。無論是胸苷激酶還是更昔洛韋均無活性，但它們在一起相互作用產生的物質可摧毀要分裂的細胞。細胞分裂是癌癥的重要特征，而正常腦細胞不分裂，Cerepro治療可靶向摧毀新形成的腫瘤細胞。

Cerepro通過促進健康細胞產生腫瘤摧毀物質發揮作用，這與以往其它基因治療腫瘤途徑不同，后者是將基因直接靶向癌癥細胞而后摧毀之。以往其它治療途徑有局限性。例如，為了完全殺滅腫瘤細胞就必須要有足夠大量的基因，然而以目前的病毒載體100％轉移是難以達到的。Ark治療公司創新地采用健康細胞持續產生癌細胞殺滅物質，故不需高濃度轉移基因。

3.2 腫瘤靶向給藥載基因納米粒注射劑

Epeius生物技術公司的抗癌基因納米粒注射劑(商品名：Rexin-G)，靜脈輸注可安全、有效地進行腫瘤靶向給藥以治療各種癌癥，對包括靶向生物制劑在內的其它藥品治療失敗的病例具有很好療效。Rexin-G是全球范圍內首個獲準上市的載基因納米粒藥品，是對人體實際有效的靶向基因釋藥系統。

每一Rexin-G納米粒僅100nm大小。盡管其外形小，但內部結構十分復雜。由包裹外層、基質、殼體、多種酶和基因物質等成分組成的納米粒，可釋放致命的專門殺滅腫瘤的基因，選擇性殺死癌細胞并阻斷其相關的血供而不損傷正常細胞和健康組織。

以納米粒釋放殺滅腫瘤的基因是“趨病理”的，即它特異地靶向疾病組織。趨病理靶向讓Rexin-G能尋找出并摧毀不管在人體任何部位的腫瘤，減少腫瘤對人體的危害，延長患者存活期并改善生活質量。

4 腫瘤疫苗維特斯朋

美國Antigenics公司在俄羅斯獲準上市的新型產品(商品名：Oncophage)，用于治療復發危險在中間程度的腎癌患者。

本品是在全球批準的第一個個體化腎癌疫苗。目前，對非轉移性腎癌的常規治療方法是切除患腎，隨后觀察。手術后這些患者常需預防或延緩癌癥的復發。腎癌疫苗維特斯朋的獲準上市意味著在腎癌的早期階段就可使用本品治療。

本品獲準上市是基于大型、隨機、腎癌輔助治療的Ⅲ期臨床研究結果。該研究有604例已切除腎癌的患者(包括俄羅斯8地172例，結果顯示在接受Oncophage治療的復發中間危險(Ⅰ／Ⅱ高危階段，ⅢT1／2低危階段)患者中，45％以上在臨床上顯著改善了無復發存活率(p＜0.01；風險比=0.55)。雖然改善者尚未達到半數，但其中25％無復發存活期延長約1.7年。

5 正在開發的新藥

截至2009年4月，美國正在開發的抗癌藥物和疫苗有800多項，其中依維莫司和米伐木肽兩個新分子實體已獲準上市。表1是部分已在美國提出上市申請的抗腫癌新藥。