器官移植患者的霉酚酸酯治療藥物監測

中圖分類號：R969 文獻標識碼：A 文章編號：1006—1533(2009)08-0346-04

麥考酚酸酯(霉酚酸酯，mycopherdate mofetil，MMF)是麥考酚酸(霉酚酸，myeophenoHc acid，MPA)的一種酯類衍生物。MMF無生物活性，口服后迅速水解為具活性的MPA。MMF是近年來發現的一種新型免疫抑制劑，臨床上主要用于預防和治療器官移植排斥反應。2004年的一項調查發現，79％的腎移植、48％的肝移植和75％的心臟移植患者均服用MMF。

MMF在1995年剛上市時，廠家未建議進行治療藥物監測。但是，臨床應用研究表明，MPA的藥時曲線下面積(AUC)與臨床療效和毒性有顯著關聯。即：AUC過低時發生排斥反應的幾率高，而過高時則會導致毒性反應。有關研究還表明，MPA的藥動學參數存在非常大的個體差異。綜合考慮到個體差異、毒、副作用和長期聯合用藥的特點，對MMF進行治療藥物監測(therapeutic drug monito－ring，TDM)已成為共識。

本文主要綜述腎臟、肝臟和心臟移植患者服用MMF的治療藥物監測，側重介紹治療藥物監測指標研究的臨床意義。

1 藥動學

MMF口服吸收后迅速被酯酶代謝水解為具有免疫抑制活性的代謝產物MPA。MPA通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制鳥嘌呤的合成，選擇性地阻滯T和B淋巴細胞的增殖，進而最終產生免疫抑制作用。MMF口服吸收完全，1～2 h后MPA血漿濃度達到峰值，進食可以使達峰時間(T_max)推遲1h。由于MPA存在腸肝循環，服藥后6～12 h會出現第2次峰值。MPA在肝臟、胃腸道和腎臟代謝為葡萄糖醛酸化物和酰基化葡萄糖醛酸化物，前者無藥理活性，但血漿濃度是MPA的20～100倍，可分泌入膽汁和尿液，后者具抑制IMPDH活性。MPA的平均血漿蛋白結合率為97.5％，消除半衰期是17h。體外研究表明，游離MPA而非結合型MPA對IMPDH有抑制作用，故認為起藥理活性作用的是游離MPA。MPA的濃度受多種因素的影響，如腎功能不全、肝功能不全、食物、透析和種族等因素。

2 MPA濃度檢測方法

MPA治療藥物監測常用的檢測方法有高效液相色譜(HPLC)、液一質聯用(LC／MS)、高效毛細管電泳(HPCE)和酶放大免疫分析(EMIT)等方法。

HPLC、LC／MS、HPCE三法的特異性和靈敏度均高，可以同時測定MPA及其代謝物。這些儀器大多歸屬儀器中心或藥劑科實驗室。EMIT法的優點是快速，但特異性較差，代謝物會產生免疫交叉，導致結果偏高。EMIT法儀器常歸屬檢驗科。

5 結語

雖然MMF沒有器官毒性和心血管風險，但是越來越多的研究表明，MPA的TDM是必要的。由于影響因素多及樣本量不同，單點法和LSS法評估MPA—AUC的研究結果并不一致。PPK計算的是人群的平均參數，但目前有關MMF的PPK研究較少，還無公認的治療范圍。因此，MMF的治療監測仍有待進一步的深入研究。