抗菌藥抗菌作用評估的參數及其臨床應用

中圖分類號：R969 文獻標識碼：C 文章編號：1006—1533(2009)08-0341-02

我國醫學教育體制下培養的臨床醫師在校期間很少接受系統的藥物及其藥物治療學方面的培訓，因此對各種藥物包括抗菌藥物的了解較膚淺，這給以后幾十年的臨床工作帶來了弊病，即規范用藥、合理用藥的水平有限，甚至出現不少隨意用藥、錯誤用藥的現象，由此影響療效、增加藥物的不良反應，對抗菌藥物而言還可能促使細菌耐藥性的產生。

為規范抗菌藥物的臨床應用，衛生部頒布了《抗菌藥物臨床應用指導原則》。本文就抗菌藥抗菌作用評估的參數及其臨床應用作一討論，供臨床醫師和藥師在處方抗菌藥物時作參考。

1 判斷抗菌藥物作用與療效的主要參數

對細菌等微生物所致感染患者，臨床上在選用抗菌藥物時必須從藥效學(PD)、藥動學(PK)以及二者相結合(PK／PD)等方面全面考慮。

1.1 藥效學參數

應著重分析反映體外抗菌活性的最低抑菌濃度(MIC)、最低殺菌濃度(MBC)和抗生素后效應(PAE)等參數。若從感染患者的感染部位獲取了臨床標本送培養得陽性結果，繼而應再進行藥敏試驗，通常選用MIC較低的抗菌藥，或據紙片法藥敏結果選擇呈“敏感”的品種。有條件的微生物實驗室可進一步測定致病菌的MBC，該值能更正確地反映抗菌藥物對細菌的殺菌能力，對選用抗菌藥的參考價值更大。PAE能反映藥物對某種細菌抗菌作用的后續效應，如氨基糖苷類和氟喹諾酮類抗菌藥對金葡菌、大腸桿菌等致病菌呈現2～4 h的PAE，故選用時給藥間隔可長于半衰期，即每日給藥次數減少至1～2次。若細菌培養為陰性，在病原不明的情況下，可依據當地細菌流行病學和細菌耐藥資料，針對最可能的致病菌，選用MIC₅₀或MIC90、MBC50或MBC90較低的抗菌藥，即依據能抑制或殺滅50％或90％某種細菌的MIC、MBC來選藥。

1.2 藥動學參數

臨床上主要考慮藥物的吸收、分布、代謝和排泄對療效的影響。

藥物的吸收直接決定血藥濃度的高低，從而影響療效。通常，肌注給藥的吸收率明顯高于口服，而靜脈給藥能使藥物吸收最充分。因此，在口服給藥時，必須考慮藥物的吸收率，即生物利用度。在治療腸道和下泌尿道感染以外的各種感染(主要指呼吸道、皮膚軟組織和五官等感染)時應選擇生物利用度高且對致病菌抗菌活性強的抗菌藥，一般可從頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢布烯、雙氯西林、阿莫西林、SD、SMZ、甲硝唑、氯霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟康唑、利福平、多西環素、氟胞嘧啶和異煙肼等品種中選擇。生物利用度低的品種多用于腸道感染或腸道清潔術前準備。

大多數抗菌藥在血供豐富部位的組織及尿、漿膜腔中的濃度均可達到抑制或殺滅相應細菌的作用。但多數抗菌藥在血供差的組織或具生理屏障部位的濃度低，因此臨床醫師應熟悉哪些品種可在這些部位達到有效濃度，在選藥時必須考慮。例如，克林霉素、林可霉素、磷霉素、環丙沙星和依諾沙星等在骨、關節中的濃度較高，超出常見致病菌的抑菌濃度。氯霉素、磺胺藥(SMZ、sD)、甲硝唑、拉氧頭孢、氟康唑、氟胞嘧啶、伏立康唑、異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和乙硫異煙胺等易透過血腦屏障，在腦脊液中可達有效水平，可用于相應病原中樞神經系統感染；青霉素、氨芐西林、哌拉西林、頭孢呋新、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢唑肟、頭孢西丁、氨曲南、美洛培南、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星、萬古霉索與去甲萬古霉素、阿米卡星和磷霉素等也能透過炎癥的腦膜。故也用于中樞感染。氟喹諾酮類、大環內酯類、SMZ、TMP和四環素類抗菌藥在前列腺內能達有效濃度，常選用于前列腺相應感染。經腎排泄為主的抗菌藥適用于泌尿系感染，而經肝膽系統排泄比例高的抗菌藥，包括氨芐西林、哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、利福平、大環內酯類、林可霉素、慶大霉素等氨基糖苷類抗菌藥可用于肝膽系統敏感菌所致感染。此外，腎功能不全者發生感染時選用經肝膽系統排泄比例高的抗菌藥較為安全，一般不需劑量調整。

經肝臟代謝后抗菌活性明顯下降的藥物(如頭孢噻吩、頭孢噻肟等)治療嚴重感染時，其劑量通常要加大。

鑒于上述抗菌藥物在藥效學與藥動學方面的特點，以往臨床上選用抗菌藥的主要依據是：1)對致病菌或最可能的致病菌的抗菌作用，即選MIC、MBC低的品種；2)盡量選在感染部位藥物濃度高的品種。一般來說，組織和體液中的藥物濃度分別為血藥濃度的1／10和1／2，選藥時應力求其濃度能達到致病菌MIC的2～10倍，以獲良好療效。

1.3 藥效學與藥動學相結合的參數

以藥效學與藥動學相結合的參數來判斷臨床療效似更可靠。20世紀70年代，日本臨床藥學專家發現，細菌與含1、2或4倍MIC的頭孢氨芐接觸2 h，細菌均100％存活，而接觸時間延長至3—4 h，細菌存活率降至2％，由此顯示影響頭孢氨芐殺菌活性的主要因素是MIC作用的時間，而與藥物濃度增加關系不大。此后，深入的研究揭示，β－內酰胺類、大環內酯類、克林霉素、SMZ—TMP和利奈唑胺等抗菌藥屬于時間依賴性抗菌藥，殺菌活性主要取決于藥物濃度超過MIC的時間，即T_>MIC。該組藥物的PAE很短，藥物濃度超過5倍MIC時的殺菌速率不變，故通常每日劑量應分次給藥，以延長藥物濃度超過MIC的時間。有臨床驗證證實，T_>MIC達到給藥間期的40％～50％時的治療有效率超過85％，達到給藥間期的60％～70％時可獲高細菌根治率。

與上述時間依賴性抗菌藥不同，喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑和兩性霉素B等抗菌藥的藥物濃度越高，抗菌活性越強，與療效相關的主要參數為CT_>MIC／MIC(峰濃度／最低抑菌濃度)或AUC／MIC。該組藥物對葡萄球菌、大腸桿菌的PAE明顯，因此原則上每日劑量可一次給藥，嚴重感染時也只需分2次給藥。有報道顯示，免疫功能正常者，對革蘭陽性球菌的AUC／MIC≥30或對革蘭陰性桿菌的AUC／MIC≥100時，濃度依賴性抗菌藥都能呈現良好的療效。

PD／PK相結合的理論用于臨床能更正確地反映各類抗菌藥物的抗菌活性和臨床療效，有關的實驗與臨床報道結果已為更多的臨床醫師所接受。

2 選擇合適的劑型保證臨床療效

為確保時間依賴性抗菌藥的療效，臨床上已重視對其分次給藥的科學方案。不過，較重感染的住院患者能接受分次給藥方式，而多數門診一般感染患者對多次給藥的依從性卻不理想，由此影響了療效。

緩釋制劑的應用不僅延長了TT_>MIC，而且給藥次數可減少至每日1～2次，給藥的依從性隨之明顯提高，能保證藥物發揮臨床療效及其安全性。國外近十多年來開發并應用于臨床的緩釋制劑有頭孢氨芐緩釋膠囊、頭孢克洛緩釋片、克拉霉素緩釋片，阿奇霉素緩釋片及其干混懸散劑等，大大方便了臨床應用。

國內抗菌藥物緩釋制劑的開發與應用明顯遲于國外。一方面，在制劑技術上開始處于空白；另一方面，臨床醫師對PD／PK理論的認識起步較遲，錯誤認為青霉素、頭孢菌素類繁殖期殺菌劑必須維持較高的藥物濃度才能保證良好的殺菌活性，且因此而曾一度拒絕選用緩釋制劑。

在國內藥學專家的努力攻關下，以頭孢氨芐復合顆粒緩釋膠囊為代表的新制劑業已問世。該膠囊所含緩釋顆粒不同于國外的圓球狀顆粒，而呈獨特的圓柱狀，外有腸溶材料氣流包衣。每粒膠囊中含30％的普通速釋顆粒和70％的緩釋顆粒，使其普通顆粒先釋放，盡快達有效濃度，而腸溶緩釋顆粒陸續進入腸中，持續釋放維持有效濃度，保證生物利用度接近100％，同時藥時曲線的跨度增大(TT_>MIC)。與普通膠囊和進口緩釋片相比，該復合顆粒緩釋膠囊的TT_>MIC超過給藥間期的40％，明顯長于其它對比品，給藥依從性與進口緩釋片相同，而優于普通膠囊。該制劑為專利產品，已在國內臨床推廣使用。相繼上市的還有一系列頭孢克洛、阿齊霉素等緩釋制劑。

不同制劑的應用大大提高了抗菌藥臨床應用的價值。除了改善藥物的PD／PK外，兩性霉素B脂類制劑還能明顯降低兩性霉素B的腎毒性和靜脈給藥相關不良反應，已廣泛用于臨床。國外正在研制的制霉菌素脂質體有望降低制霉菌素突出的不良反應，開辟注射給藥的新途徑，擴大臨床應用適應證。臨床醫師應加強學習藥物相關理論，進一步提高藥物治療的水準。

參考文獻

1 Zhanel GG，Influence of pharmaeokinetie and pharmacodynamie principles Dn antibiotics selection[J]，Curt Infect Dis Rep， 2001，3(1)：29-34

2 戴自英，臨床抗菌藥物學[M]，第1版，北京：人民衛生出版社，1985：6—33，

3 GilbeR DN，MoHering RC，Eliopoulos GM，et aI，The sanford guide to antimierobial therapy[M]，37th，sperryville：Antimiero- bial TherapyInc，2007：75—84

4 汪復，張嬰元，實用抗感染治療學[M]，第1版，北京：人民衛生出版社，2004：66—68

5 賀芬，侯惠民，擠出造粒、氣流包衣法制備包衣微粒劑，Ⅲ，頭孢克洛緩釋膠囊的研制[J]，中國醫藥工業雜志，2003，34(3)：127—130

(收稿日期：2009-06-08)