中西醫對肺纖維化發病機制的研究進展

摘要：肺纖維化既是眾多肺部疾病的病理結果，同時又是眾多肺部疾病的病因，在呼吸系統疾病中常見而多發，對肺部原發病及繼發病的發生發展與預后產生重要影響。目前，在肺纖維化的發病機制上尚無明確機理，在治療上，國內外、單獨中西醫都無特效的治療方法，故當今對肺纖維化的研究仍是一個熱點與難點，把中西醫兩者從病因、病證及治療上有機的結合起來將是今后要研究肺纖維化一個重要方向，對肺纖維化形成與發展的機理、中醫藥在肺纖維化防治中作用的研究有著重大而深遠的意義。

關鍵詞：肺纖維化；發病機制；中西醫結合

中圖分類號：R563 文獻標識碼：A

文童編號：1007--2349(2009)09--0075--03

肺纖維化是一種彌漫性肺部炎性疾病，病變主要累及肺間質，也可累及肺泡上皮細胞及血管。其病因多種多樣，已知的病因如感染、藥物、化學制劑等，也有一部分病例無明確病因，其病理特征是肺泡上皮損傷、成纖維細胞灶的形成以及細胞外基質(ECM)的過度沉積，ECM的生成與降解失調，打破了正常的平衡狀態，最終導致了肺組織結構的異常重塑，形成廣泛的纖維化改變。在致纖維化過程中，涉及到細胞、細胞因子、ECM、各種調控酶等因素間的相互作用，是多種因素與多個環節共同參與的過程，既是眾多肺部疾病的病理結果，又是眾多肺部繼發疾病的病因，其確切的發病機制尚不清楚。在治療上，目前國內外主要以傳統的方法為主：糖皮質激素和免疫抑制劑，其主要作用為抑制炎癥和免疫反應，減輕肺泡炎癥，從而延緩肺纖維化的進程。雖為經典用藥，但療效作用很不一致，長期大劑量服用副作用大，且對存在某些危險因素(如糖尿病、高血壓)的患者其應用受到限制，某些病例甚至元效。這就迫切需要尋找一種有效的低副作用的藥物，能精準的定位于纖維化的關鍵環節，選中重要靶點，以發揮有效的抗纖維化作用，推動臨床實驗對肺纖維化的研究。由于大多數肺部疾病的最終轉歸都為肺纖維化，并且當今在全球的發病率呈不斷上升的趨勢，加之近年來，國內外對肺纖維化的發病機制做了大量的研究，但仍無突破性進展，故對肺纖維化的發病機制的研究將仍是個重點與難點。

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中醫對肺纖維化發生發展的病機認識

現代醫家曾把它歸屬于“咳嗽”、“喘證”、“痰飲”、“肺脹”等病的范疇，但近年來部分學者提出它應屬于中醫“肺痹、肺痿”的范疇，這一觀點逐漸被廣大醫家所認同。其病機多種多樣，主要有以下幾種。

1，1邪實痰瘀致病對于邪實不少醫家認為發作期痰熱是占主導地位的因素，日久血瘀阻絡證逐漸明顯。王新華等認為本病早期是由于衛外不固，易招外邪，尤其是風濕之邪痹阻肺絡，加之瘀血內阻，肺氣失宣，氣不布津，聚而成痰，氣道不潔而咳嗽頻作。隨著病情的發展，肺病及腎，肺腎氣虛，痰蘊久化熱，熱傷陰津，血瘀更加明顯，漸成肺腎氣陰兩虛、夾痰濁瘀熱蘊肺。

1，2本虛標實多數醫家認為“肺痹”與正虛是密不可分的，尤其是疾病的穩定期、終末期，虛象更加明顯，雖氣陰虛、臟腑虛的側重點各不相同，但都突出了一個根本的特點：本虛標實，即肺、腎、脾虛、或氣陰兩虛，或氣陽不足；實為痰、瘀、熱內結。陳獻亮認為氣陰兩虛、痰熱瘀肺型是本病最多見的證候。緩解期主要是氣虛血瘀證，發作期主要是痰熱瘀阻證。趙蘭才等認為本病病位在肺而與五臟相關，以肺脾腎虛或氣虛或陰虛或氣陰兩虛為本虛一面，痰濁、瘀血、火熱為邪實一方；正虛與邪實相互影響，互為因果，形成因虛致實，因實致虛，虛者更虛，實者更實的病理特點。

1，3肺絡痹阻吳銀根等認為本病的病位在肺絡、基本病機為肺絡痹阻、提出通補肺絡法治療肺纖維化的觀點。絡脈是氣血津液輸布環流的樞紐和通路，而氣機通暢、絡道無阻是其維持功能正常的前提，肺絡痹阻則影響絡中氣血運行及津液的輸布，從而產生一系列的絡脈阻滯的病理變化，而為咳嗽、呼吸困難、唇舌紫紺等；肺病虛損，病窮及腎，則腎氣虛弱，不能納氣歸元，氣浮逆于上，則為喘促，動則尤甚等。

1，4肺燥陰傷和肺氣虛冷曹世宏認為肺燥陰傷和肺氣虛冷是病機的主要方面，且相互兼夾。他認為臨床上多兩型兼夾，病情較輕時以肺陰虧虛的表現為多，病情較重時則多見氣陽不足的表現；早期以肺陰虧虛為多見，晚期以氣陽不足為多見。此外他還提出瘀血在肺痿的發病中起了不可忽視的作用。

1，5宗氣虛衰肺痹為痹證之重癥，六淫邪氣、飲食失節、七情所傷皆可致病，可由皮痹不已內舍于臟，也可本臟自虛、腎氣虧虛而病，其證候特點為虛實夾雜，其病本為虛，標為肺氣閉郁不行，氣郁于上焦。王玉光等認為胸中大氣或宗氣虛衰是肺痹發病的始動和中心環節。氣聚胸中謂之宗氣，宗氣主要由自然界清氣和水谷清氣所組成，而肺氣則是宗氣的主要成分之一。宗氣推動肺的呼吸功能，并上走于息道、喉嚨和鼻，肺的呼吸功能以及語言、聲音、呼吸的強弱，均與宗氣的盛衰有關。

1，6毒邪致絡病 荊陽等通過對肺間質纖維化的病因病機研究，提出了“毒邪致絡病”學說，該學說認為，毒邪瘀阻絡脈正是絡脈病患病位深，病情重，病勢纏綿難愈的機緣所在。而“肺朝百脈，主治節”，肺絡能運行氣血，深入肺臟，聯絡臟腑，與現代醫學肺內的下呼吸道和肺內的毛細血管的功能相似。肺間質纖維化作為絡脈病與毒邪密切相關。毒邪貫穿了肺間質纖維化疾病的整個病理過程，并是本病遷延不愈，變證叢生的主要因素。毒邪內伏，可導致肺衛不固，營衛失和，氣血虧虛，臟腑損傷，由此可進一步加重正衰，增加內毒化生，痰濁瘀血等代謝產物堆積，從而促進纖維化進程。

2西醫對肺纖維化發病機制的認識

肺纖維化可發生在許多肺部疾病，綜合分析致肺纖維化的機理主要有：①老慢支、COPD、慢性肺心病等慢性疾病的長期反復炎癥刺激的過程，與其它致病素因協同作用，病變可累及鄰近肺小動脈，引起血管炎，管壁增厚、管腔狹窄或纖維化，甚至完全閉塞，從而使肺血管阻力增加，產生肺動脈高壓，這是導致慢性肺心病發生發展的重要環節。②長期慢性缺氧，使肺血管收縮，管壁張力增高可直接刺激管壁增生。同時缺氧時，肺內產生多種生長因子。肺細小動脈及肌型微動脈的平滑肌細胞肥大或是萎縮，細胞間質增多，內膜彈力纖維及膠原增生，非肌型微動脈肌化，使血管壁增厚硬化，管腔狹窄，血流阻力增大。缺氧可使無肌型微動脈的內皮細胞向平滑肌細胞轉化，使動脈管腔狹窄或纖維化。③隨著肺氣腫的加重，肺泡內壓增高，壓迫肺泡毛細血管，造成毛細血管管腔狹窄、閉塞。④肺血管性疾病、間質性疾病等也可引起肺血管病理改變，使血管管腔狹窄、閉塞或纖維化。從上述原因可以看出肺纖維化與肺系眾多疾病關系極為密切，但其確切的發病機制目前尚不清楚。目前國內外學者研究最多的因子與機制有：

2，1 TGF-13(轉化生長因子β)TGF-β是迄今發現的最強的細胞外基質沉積促進劑，它能作用于多個環節，刺激各種細胞外基質成分的合成和沉積，包括上調基質成分的轉錄、翻譯和翻譯后步驟，促進上調基質蛋白和受體的產生，減少基質降解酶以及增加降解抑制劑的合成。同時它還是一個強大的細胞增殖調節劑，通過血小板源性生長因子(PDGF)促進肺成纖維細胞增殖。TGF-β在增加細胞外基質產生的同時，還可抑制蛋白水解酶的產生，使細胞外基質沉積進一步增加。TGF-β作為一種強烈的致纖維化因子，其在肺纖維化發病中的作用已經被肯定。

2，2 IFN-y(y干擾素)

IFN-y是主要由Thl細胞分泌的重要的抗纖維化細胞因子，在慢性炎癥和膠原沉積中的多個環節起調節作用。IFN-y作為一種激活的T細胞產物，在體內外可以抑制體外成纖維細胞的增殖，減少Ⅰ型和Ⅲ型前膠原mRNA水平，并能抑制TGF-β的分泌并減弱其作用。此外它可以抑制PDGF刺激成纖維細胞增生的作用，同時刺激肺泡巨噬細胞PDGF的表達，促進成纖維細胞表達基質降解金屬蛋白酶，對成纖維細胞表面黏附分子的表達有調節作用，是成纖維細胞分泌的嗜酸粒細胞趨化因子的強效抑制劑。

2，3 PDGF(血小板源性生長因子)PDGF是一種多肽生長因子，對多種細胞特別是間質源性細胞具有多種效應，它是成纖維細胞增殖的獲能因子，還可調節細胞外基質的合成與降解，刺激成纖維細胞產生膠原酶，造成間質膠原斷裂，而導致膠原排列紊亂，因而參與了肺纖維化過程。如在一種肺纖維化動物模型石棉吸人后肺中石棉沉積部位上皮細胞和巨噬細胞PDGF-A和PDGF-B基因表達過速上調。PDGF在近端肺上皮的過表達引起肺泡腔擴大，炎癥和纖維化。

2，4 PPART(過氧化物酶體增殖激活受體7)PPARy是一類由配體激活的核轉錄因子超家族成員，屬Ⅱ型核受體超家族成員。其作用非常廣泛，參與體內多種生理和病理活動，包括脂肪細胞的分化、脂肪代謝、糖代謝、炎癥反應和免疫調節等。因此，在多種疾病中都發揮作用，如肺損傷、感染等均存在向肺纖維化發展的病理過程，而肺炎癥反應和增生性改變是肺疾病形成肺纖維化的重要病理生理階段，故過氧化物酶體增殖物激活受體在其中的調節作用越來越受到重視。

2，5 TNF-α(腫瘤壞死因子a)TNF-α是一種細胞毒細胞因子，作為前炎癥細胞因子可增加中性粒細胞和嗜酸粒細胞的功能，并刺激其產生超氧化物，釋放溶酶體酶，對其周圍細胞產生毒性作用，它還介導其它細胞因子和炎癥因子的表達，并能刺激成纖維細胞增殖。肺急性損傷期的TNF可刺激內皮細胞的黏附分子的表達，引起白細胞的黏附和向間質中轉移，促進炎性細胞的浸潤，釋放促纖維化介質；尚可上調強大的中性粒細胞趨化劑IL-8的表達。原位雜交及免疫組化技術發現肺間質纖維化病人肺活檢標本中TNF-amRNA及蛋白成分均明顯增加，用抗TNF-α單克隆抗體幾乎可完全阻斷肺中羥脯氨酸的增加，光鏡下亦未見明顯肺損傷。近年來，人們進行了大量的實驗和觀察，希望能夠通過抑制TNF-α的合成及功能來減輕或調節肺纖維化進程。

2，6 Cathepsin B(組織蛋白酶B)

Cathepsin B是一種屬于肽酶或蛋白酶家族的酶蛋白。其作用非常廣泛，主要為降解各種組織蛋白，參與機體多種生理、病理過程，而且對啟動細胞凋亡也有重要作用，廣泛分布于各種組織細胞的溶酶體中。近年來，國內外對纖維化的發病機制做了大量的研究發現：在正常肺組織溶酶體組織蛋白酶B(Cathesin B，CB)表達較弱，可能僅參與細胞結構與功能的穩定性，但在肺纖維化組織中CB過度表達，認為CB在肺組織中的過度表達對致肺纖維化起到了非常關鍵的作用。故這將可能成為以后研究的一個重要靶點。

3 結論與展望

無論中醫學還是西醫學都對肺纖維化的發病機制做了大量研究，但至今仍未取得突破性進展，仍未真正明白肺纖維化發病機制，在肺纖維化的治療上并未發生根本的變化，臨床效果亦不明顯，且副作用大。

中醫學注重整體觀念，從人體這個大環境，從五臟六腑、氣血陰陽等角度來研究肺纖維化的發生發展，優點是：避免了片面的強調單個因子或是單個環節，而注重纖維化發生的全過程，以及注重人體整體功能及免疫力的相關性，從整體與致病循環角度研究發病機制，不足之處是不能找到客觀的致病因子或是精確的發病環節。而西醫學重視用現代科學的最化理論，把致病因子及發病環節進行精確定位，方向科學但效果甚微，缺乏整體觀念。據統計，肺纖維化的發病在全球仍呈上升趨勢，且人口老齡化問題日益明顯，故對肺纖維化的研究將仍是一個長期的方向。因此，從單一的中醫學或西學醫都無法科學的解決肺纖維化的發病，無法真正搞清其發病機制何在。我國是一個中醫學體系完善的國家，有著幾千年的光輝歷史，在中醫藥領域擁有獨特的資源優勢，而國外西醫學的發展迅速，有著不可超越的趨向。將兩者科學的結合起來是今后研究肺纖維化發病機制的一個大的方向，有著遠大的發展空間，也為世界醫學的發展指出了一條道路，為治療一些疑難病證提供了可能。