以藥代／藥效動力學相關參數為依據優化抗菌藥物給藥方案（上）

許恒忠

隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛應用，細菌的耐藥性已引起人們的高度重視。臨床上如何恰當選擇抗菌藥物清除病原菌，獲得最大療效，使不良反應降至最低并減少耐藥菌的產生，是許多臨床醫師的困惑。近年來，隨著對藥代動力學(PK)及藥效動力學(PD)研究的不斷深入，研究者發現二者和臨床療效密切相關。

PK/PD基本概念

PK和PD是藥理學的兩個重要組成部分。PK是機體對藥物的作用，其內容為藥物在體內的吸收、分布、代謝與排泄；而PD則是藥物對機體的作用，其內容為藥物劑量對藥效的影響，以及藥物對臨床疾病的效果。

過去PK與PD被認為是兩門分離的學科，如果要了解、評價、判斷藥代動力學、藥效學對藥物臨床療效的影響時，用PK與PD分開考慮獲得的信息顯然并不全面，只有當了解了被測濃度和藥效或不良反應之間的關系時，PK研究才有意義；同樣，PD研究也只考慮了濃度效應關系，未考慮效應室中藥物濃度隨時間變化的過程。而PK/PD結合模型能描述和預測一定劑量方案下藥物的效應時間過程，科學地揭示藥物劑量、相應時間與機體的效應關系。目前隨著對藥物效應時間過程進一步了解，PK/PD的研究已成為現代抗菌藥物治療學的研究熱點。

抗菌藥物的PK/PD參數

在抗感染治療時，能否獲得預期的結果有賴于藥物一人體一致病菌三要素，亦與確定給藥方案密切相關，而PK與PD又是決定三要素相互關系的重要依據。最新抗菌藥物PK/PD參數的研究，對不同類抗菌藥物的合理給藥方案具有很好的指導意義。這些參數主要有藥動學參數、藥效學參數及PK/PD結合參數。

藥動學參數①血漿半衰期(t_1/2)：指藥物的血漿濃度下降一半所需的時間。②表觀分布容積(Vd)：在假設藥物均勻分布于各組織，其濃度與血液中相同的條件下，藥物分布所需用的容積。③清除率(CL)：指單位時間內整個機體或某消除器官能消除相當于多少毫升血中所含的藥物，即單位時間消除的藥物的表觀分布容積。④血藥濃度一時間曲線下面積(AUC，簡稱曲線下面積)：給藥后以血藥濃度為縱坐標，時間為橫坐標繪成曲線，坐標軸和這條曲線之間所圍成的面積，對于同一種藥物可用它比較吸收到體內藥物的總量。⑤藥峰時間(tt_max)：指藥物在吸收過程中出現最大血藥濃度的時間。⑥藥峰濃度(Ct_max)：指藥物吸收過程中的最大濃度。

藥效學參數①MIC和MBC：反映的是抗菌藥在體外的抗菌活性或抗菌潛能，兩者值比較接近時說明該藥可能為殺菌劑，但不能反映抗菌藥在體內抗菌活性的時間過程。②抗生素后效應(PAE)：PAE的大小反映抗生素作用后細菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細菌后的持續抑制作用，故而又稱持續效應。

常用的PK/PD結合參數t>MIC：指給藥后，血藥濃度>MIC的持續時間。將該抗菌藥物對某特定細菌的MIC值迭加到血藥濃度-時間曲線圖上，高于最低抑菌濃度所對應的時間，通常以占一個給藥區間的百分比來表達。主要用于預測時間依賴性抗生素類(如β-內酰胺類、糖肽類、大環內酯類、克林霉素和唑烷酮類)的療效。屬于這一類的藥物，隨著抗生素濃度的增加，其抗菌效果無或很少增強。最適宜的濃度多數為病原菌MIC的2～4倍。

Ct_max/MIC(比率)：由MIC劃分峰濃度。在文獻中，Ct_max/MIC也可以表示為peak/MIC、抑制商(IQ)或抑制比率(IR)。用于預測或描述濃度依賴性抗生素的抗菌效果，如氨基糖苷類和喹諾酮類隨著濃度的增加其抗菌活性增強。

AUC/MIc(AUIC)：由MIC劃分為在24小時期間，濃度一時間曲線下的面積。若下標未標明其他的時間周期，采用的AUC即是在穩態時的24小時值。用于表明涉及AUC和MIC關系的PK/PD，可以預測濃度依賴性抗生素的療效。