乳腺癌內分泌治療藥物概況

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)08-0362-03

乳腺癌是女性中常見的惡性腫瘤，全球每年約有120萬婦女患乳腺癌，50萬人死于該疾病。據國家衛生部信息中心公開資料顯示，在沿海城市如上海等地區，乳腺癌發病率居女性腫瘤第一位，每年有12萬~15萬名乳腺癌患者需要觀察和治療。

乳腺癌的內分泌治療一般用于乳腺癌術后復發轉移的預防（輔助治療）以及復發轉移后的緩解治療。乳腺癌內分泌治療藥物品種較多，根據作用機理可分為抗雌激素、芳香酶抑制劑（AI）、促黃體生成激素釋放激素（LHRH）類似物和孕激素這四類，其中抗雌激素和AI在乳腺癌內分泌治療中占有主導地位。

1 抗雌激素

通過與雌激素受體（ER）結合，阻斷雌激素對其受體的作用。

1.1 他莫昔芬（TAM）

TAM于20世紀60年代合成，1977年被美國FDA批準用于絕經后婦女轉移性乳腺癌的治療。隨后的臨床試驗還發現，TAM可以抑制絕經前婦女ER陽性的乳腺癌生長，延長無病生存期，減少乳腺癌患者對側乳腺癌的發病率。目前，TAM已被用作絕經前后婦女乳腺癌內分泌治療的首選藥物，而不考慮其分期因素［1，2］。TAM的主要不良反應包括月經失調、閉經、陰道出血、外陰瘙癢、子宮內膜增生、子宮內膜息肉和子宮內膜癌；TAM也會引起血脂水平變化并潛在損害心血管系統。

1.2 托瑞米芬

TAM的衍生物。多年的基礎和臨床研究表明，托瑞米芬的抗腫瘤機理與TAM相似，它治療乳腺癌的療效肯定，且高劑量時對部分ER陰性患者也有效。與TAM不同，托瑞米芬反可提高血清高密度脂蛋白膽固醇水平，臨床應用未發現會致骨髓抑制及嚴重心、肝、腎功能異常，長期服用的安全性和耐受性都很好。托瑞米芬的常見不良反應有面部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈和抑郁等。但既往患有子宮內膜增生癥或嚴重肝衰竭患者禁止長期服用托瑞米芬；有血栓性病史者一般也不宜接受托瑞米芬治療［3］。

1.3 雷洛昔芬

屬選擇性ER調節劑，它對骨等組織的ER激動劑樣作用可保護骨骼和心臟的功能，使骨礦物質密度增加，血中低密度脂蛋白和總膽固醇水平降低，而其在乳房中呈現的ER拮抗性質則可經由與ER結合，從而抑制雌激素依賴性乳腺癌細胞的生長。雷洛昔芬于1997年獲FDA批準用于預防絕經后婦女骨質疏松癥，1999年又被批準用于骨質疏松癥治療。近期完成的一項由美國國家癌癥研究所組織對近2萬名婦女進行的大型臨床研究證實，停經婦女連續5年每天服用雷洛昔芬或TAM都可使她們患乳腺癌的風險減少近一半。同時，與TAM相比，雷洛昔芬組的子宮內膜癌和血栓病例數分別少36%和29%。已向FDA申請以使雷洛昔芬獲準治療此適應證，未來有望替代TAM而成為絕經后婦女預防乳腺癌的首選藥物。

2 AI

通過抑制芳香酶的活性，阻斷卵巢以外組織中雄烯二酮和睪酮經芳香化作用轉化成雌激素，由此達到抑制乳腺癌細胞生長、治療腫瘤的目的。AI僅適用于絕經后患者，根據化學結構可分為非甾體類和甾體類藥物兩類。

2.1 非甾體類AI

2.1.1 氨魯米特

對ER陽性患者更有效，對骨轉移者的療效較TAM好，對肝轉移者療效較差。氨魯米特早先曾一度用作絕經后轉移性乳腺癌經TAM治療失敗后的標準二線治療藥物，后因其不良反應較嚴重并常致患者因此中止治療，故現已不常用。氨魯米特也不應聯用TAM，否則療效不增而不良反應卻會增加。

2.1.2 來曲唑

對芳香酶具有選擇性和競爭性的強力抑制活性。Dombernowsky等［4］報道了一項旨在比較兩種劑量的來曲唑（0.5 mg/d和2.5 mg/d）與口服甲地孕酮（MA）160 mg/d二線治療ER或孕激素受體（PR）陽性或未知的絕經后晚期乳腺癌療效的臨床研究。551例患者均為抗雌激素治療失敗后局部復發或遠處轉移的乳腺癌患者，其中188例服用0.5 mg來曲唑，174例服用2.5 mg來曲唑，189人服用MA治療。研究結果顯示，3組的總客觀緩解率依次分別為13%、24%和16%。其中0.5 mg和2.5 mg劑量治療組之間以及2.5 mg和MA組之間均有顯著統計學差異，尤以2.5mg劑量組療效更佳。2.5 mg劑量組的緩解期和到治療失敗的時間也長于其他兩組。在到腫瘤進展的時間上，2.5 mg組優于0.5 mg組，但與MA組無顯著差異。2.5 mg來曲唑組的耐受性明顯優于MA組，兩組不良反應的總發生率分別為37.4%和48.7%，有統計學差異。2.5 mg來曲唑組發生嚴重不良反應、心血管不良反應、體重增加以及因不良反應而終止治療的例數也均明顯少于MA組。來曲唑用作二線內分泌藥物治療絕經后晚期乳腺癌患者高度有效且安全。

BIG1-98試驗是一項比較來曲唑和TAM用作乳腺癌輔助治療5年療效和安全性的多中心、隨機、雙盲、Ⅲ期國際臨床研究［5］。研究結果顯示，來曲唑能夠顯著提高ER陽性的絕經后乳腺癌患者的無病生存率，具體數值為84.0％，而TAM組是81.4％（P = 0.003），即來曲唑降低復發風險19％。來曲唑也能較TAM降低遠處轉移風險27％（P= 0.006）及全身治療失?。ǘx為自隨機分組到全身復發的時間，包括出現第二原發腫瘤或任何原因所致死亡）的風險17％（P = 0.02）。BIG1-98研究證實來曲唑用作輔助內分泌治療具有很好的療效并且副作用小，患者依從性高。來曲唑相關不良反應的總發生率為37.4%，常見不良反應包括惡心、頭痛、疲乏、外周水腫、潮紅、皮疹、嘔吐、便秘，偶也見致骨骼肌疼痛、呼吸困難、胸痛、咳嗽、病毒感染、嚴重肝和腎功能損害等癥狀。

2.1.3 阿那曲唑

具有強力芳香酶抑制作用。一項多中心Ⅲ期臨床試驗［6，7］比較了阿那曲唑與MA治療既往TAM失敗患者的療效，結果顯示兩藥的臨床獲益率相似，但阿那曲唑組在生存率方面明顯優于MA組，耐受性也更好，故可替代MA用作標準二線治療藥物。兩項分別在北美及歐洲地區進行的大規模Ⅲ期臨床隨機、雙盲、多中心研究還比較了阿那曲唑和TAM治療絕經后晚期乳腺癌的療效。這兩項研究數據的合并分析結果顯示，阿那曲唑治療絕經后婦女晚期乳腺癌的療效至少和TAM相當。其中對已知為ER陽性患者，阿那曲唑治療患者到腫瘤進展時間中位數比TAM明顯更長（P <0.05）。阿那曲唑和TAM治療的耐受性相似，但阿那曲唑組的血栓栓塞事件和陰道出血的發生率更低。阿那曲唑一線治療絕經后婦女晚期乳腺癌有效，并可考慮用作首選一線藥物，特別是對ER陽性的患者。阿那曲唑的不良反應主要為胃腸道反應（如惡心、嘔吐、腹瀉和厭食）、潮紅、陰道干燥、皮疹、乏力、抑郁和頭疼；不太常見的副反應有體重增加、外周組織水腫和出汗等。

2.2 甾體類AI

2.2.1 福美坦

選擇性AI，不影響腎上腺激素的合成，故用藥期間不需要補充糖皮質激素，適用于TMA等內分泌治療無效的患者。一項Ⅲ期臨床試驗顯示，使用福美坦治療患者28%達到緩解，緩解持續時間為13~33個月，另有26%患者疾病達到穩定，療效顯著優于氨魯米特和MA。福美坦為肌內注射劑，每2 wk注射1次，主要不良反應為注射部位疼痛、潮紅、皮疹和惡心等。

2.2.2 依西美坦

意大利Pharmacia公司研究開發的第三代AI，1999年在英國首次被批準上市，此后又陸續在美國、德國和北歐一些國家上市。依西美坦能與體內芳香酶不可逆地結合，但它對腎上腺皮質激素和醛固酮的生物合成均無明顯影響。

一項多中心、隨機臨床試驗在769例經TAM治療無效或治療后又復發的絕經后婦女乳腺癌患者中比較了依西美坦25 mg/d和MA 40 mg，qid兩方案的臨床作用［8］。結果表明，依西美坦治療的總有效率較MA高（分別為15.0%和12.4%），中位生存時間也明顯大于MA（P = 0.039）。接受依西美坦治療的患者，其腫瘤再度惡化的時間晚于MA治療患者（分別為20.3 wk和16.6 wk，P = 0.037），到治療失敗的時間也較MA組長（分別為16.3 wk和15.7 wk）。依西美坦用作絕經后婦女晚期乳腺癌二線治療藥物的療效優于MA。另一項Ⅱ期研究考察了依西美坦25 mg/d與TAM 20 mg/d一線治療的療效，結果顯示依西美坦組的臨床獲益率為58%，高于TAM組的31%，由此提示依西美坦一線治療晚期乳腺癌亦有良好療效。依西美坦的主要不良反應有失眠、皮疹、全身及腹部疼痛、厭食、嘔吐、抑郁、脫發、末梢或雙足腫、便秘和體重下降等。

3 LHRH類似物

通過負反饋作用抑制下丘腦產生促性腺激素釋放激素(GnRH)，同時還能競爭性地與垂體細胞膜上的GnRH受體或LHRH受體結合，阻止垂體產生FSH和LH，從而減少卵巢分泌雌激素。LHRH類似物的代表性藥物為戈舍瑞林。

戈舍瑞林可抑制腦垂體促黃體生成素的合成，從而引起男性血清睪酮和女性血清雌二醇水平的下降，但其用藥初期反會致使暫時增加男性血清睪酮和女性血清雌二醇的濃度。戈舍瑞林適用于用激素治療的絕經前期及絕經期婦女乳腺癌，它每4 wk用藥1次，可在無組織蓄積的情況下保持有效的血藥濃度，在肝、腎功能不全患者中的藥代動力學也無明顯變化，故不需要調整劑量。患者在初次使用戈舍瑞林后約21 d其血清雌二醇濃度開始受到抑制，后者能隨以后每28 d 1次的繼續治療而維持在絕經后水平。戈舍瑞林治療會引起明顯的骨質丟失（6個月療程結束時椎骨骨礦物密度平均下降4.6%，停藥6個月后恢復到低于基線值2.6％），故已知有骨代謝異常的婦女使用戈舍瑞林時應謹慎。戈舍瑞林的其他不良反應包括皮疹、潮紅、頭痛、抑郁、陰道干燥及乳房大小的變化等。

4 孕激素

通過改變體內內分泌環境，經負反饋作用抑制垂體產生LH和ACTH，或通過PR作用于乳腺癌細胞。此類藥物主要有甲羥孕酮（MPA）和MA，它們對絕經前及絕經后的患者均有效，其中對ER或PR陽性患者療效更佳。孕激素對TAM治療無效者也有效，對骨轉移的療效優于TAM。不過，由于孕激素會致肥胖、乳房脹痛、陰道出血及其可能存在的致血栓癥等副作用，所以很少用于術后內分泌治療，而主要用于改善食欲、增加體重、保護骨髓功能和提高化療耐受性等。

5 結語

TAM長期用作乳腺癌的標準激素治療藥物，AI用于經TAM治療后的二線治療也有近20年的臨床實踐。迄今大量的研究業已證實，在TAM一線治療轉移性疾病或TAM輔助治療后疾病有進展時，用第三代芳香酶抑制劑作為二線治療是恰當的。對于具高風險深度靜脈血栓栓塞和肺栓塞病人，AI由于在此方面的發生率比TAM低，故可用作一線內分泌治療藥物。隨著高選擇性和高效第三代AI的廣泛應用，AI的臨床重要性已顯著增加。

參考文獻

1 Cancers du sein. Recommendations pour la pratique clinique de Saint-Paul-de-Vence［J］. Oncologie， 2005，7(5):342-379.

2 Cohen I， Perel E， Tepper M， et al. Dose-dependent effect of tamoxifen therapy on endometrial pathologies in postmenopausal breast cancer parents［J］. Breast Cancer Res Treat， l999，53(3)：255-262．

3 劉會芝，李彥格，薛曉英. 托瑞米芬在乳腺癌治療方面的應用［J］. 中華實用中西醫雜志，2005，18(11):1646-1647.

4 Dombernowsky P， Smith I， Falkson G， et al. Letrozole， a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: Double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate［J］. J Clin Oncol， 1998，16(2):453-461.

5 Breast International Group. Letrozole vs tamixifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor positive breast cancer: BIG1-98， a prospective randomized double-blind phase Ⅲ study［J］.N Engl J Med，2005，353(26):2747-2758. 

6 Chung CT， Carlson Rw. The role of aromatase inhibitors in early breast cancer［J］. Curt Treat Options Oncol， 2003，4(2):133-140.

7 Buzdar AU. New generation aromatase inhibitors-from the advanced to the adjuvant setting［J］. Breast Cancer Res Treat， 2002，75(1):l3-17.

8 Kaufmann M， Bajetta E， Dirix LY， et a1. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: Results of a phaseⅢ randomized double-blind tria1［J］. Clin Oncol， 2000，18(7):1399-1411.

(收稿日期：2008-05-12)