婦科用藥新制劑

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)08-0358-02

婦科用藥常用制劑劑型有口服制劑、注射劑和陰道給藥制劑等。近年來，研究人員還開發上市了癌癥疫苗、長效注射劑和新型陰道釋藥系統等。

1 口服制劑屈螺酮/雌二醇片

美國Berlex公司的復方屈螺酮/雌二醇0.5 mg/1 mg片（商品名：Angeliq），用于治療婦女絕經引起的外陰和陰道萎縮等中至重度血管舒縮癥狀。總計包括1 759例絕經后婦女的多項大規模臨床研究證實，本品緩解中至重度血管舒縮癥狀安全、有效，出血量可接受。接受臨床研究的婦女對Angeliq的可接受性和依從性均高，因不良反應停藥率低。

2 長效注射劑醋酸甲羥孕酮注射用混懸液

輝瑞公司的醋酸甲羥孕酮注射用混懸液（商品名：Depo-subQ provera 104），用于治療子宮內膜異位引起的疼痛，在育齡婦女中的發病率高達1/10。在對274例患者進行的為期18個月的臨床研究中，本品每3月給藥1次治療子宮內膜異位引起的疼痛和癥狀（如骨盆痛、骨盆觸痛、痛經、性交痛、組織硬化或變厚）的療效與每3月用藥1次的醋酸亮丙瑞林儲庫型長效注射用混懸液（商品名：Lupron Depot）相當。但接受Lupron Depot治療患者在18個月時的股骨頸和腰椎骨礦物密度較基線值顯著降低，而本品組則無此現象且絕經綜合征（如潮熱）的發生率及其嚴重程度也低。Depo-subQ provera 104以1年皮下注射4次（每12～14 wk注射1次）頻率使用，它的療效較原Depo-provera好而劑量卻減少了30％。

3 癌癥疫苗

宮頸癌是45歲以下女性發病率位居第二的癌癥，每年造成全球27萬人死亡。宮頸癌與感染人乳頭狀瘤病毒（HPV）有關，高達50％～80％的女性會在她們一生中至少感染1次HPV。迄今已鑒別出約100種亞型的HPV，其中約15種被認為會引起癌癥，全球約70％的宮頸癌病例是由16和18型HPV造成的。

3.1 HPV疫苗Gardasil

默克公司的4價即6、11、16和18型HPV疫苗（商品名：Gardasil），用于預防16和18型HPV引起的宮頸癌及外陰和陰道前癌與預防6、11、16和18型HPV造成的低級和前癌損害及生殖器疣。Gardasil是美國FDA迄今批準的首個專門設計用來預防癌癥的疫苗，它可100％預防先前無相關亞型HPV感染史婦女由16和18型HPV引起的宮頸癌。

4項總計包括20 541例16～26歲女性的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期和Ⅲ期研究評價了Gardasil的療效，結果發現Gardasil預防16和18型HPV引起的宮頸癌前癌和非侵襲性宮頸癌（CIN 2/3和AIS或原位腺癌）的效果達100％（Gardasil和安慰劑兩組的發生率分別為0/8 487例和53/8 460例。下同）；預防低級宮頸發育異常（低級損害）和6、11、16和18型HPV引起的宮頸癌前癌的效果達95％（4/7 858例和83/7 861例）；預防6或11型HPV引起的生殖器疣的效果達99％（1/7 897例和91/7 899例）；對先前無HPV感染史婦女由16和18型HPV引起的外陰和陰道癌前癌的預防率達到100％（0/8 641例24/8 667例）。

3.2 宮頸癌疫苗Cervarix

澳大利亞藥品管理局已批準葛蘭素史克公司的癌癥疫苗Cervarix，用于預防27～45歲女性由HPV引起的宮頸癌和前癌損害。Cervarix含有AS04這一新型專利佐劑系統，后者能使Cervarix較使用以氫氧化鋁為佐劑的疫苗處方產生更強的免疫反應并持續更長時間。

Cervarix已在4萬例婦女中進行了臨床研究，結果顯示本品預防由16和18型HPV引起的前癌損害高度有效，同時安全性和耐受性也均好。葛蘭素史克公司也已向歐盟和美國FDA等遞交了本品的上市許可申請。

4 陰道給藥制劑

4.1 磷酸克林霉素陰道乳膏

KV制藥公司的2％磷酸克林霉素陰道乳膏（商品名：Clindesse），用于單劑給藥治療細菌性陰道病（BV）。本品采用KV制藥公司自己的VagiSite生物黏附專利釋藥技術制備，它是迄今首個獲準單劑治療最常見陰道疾病BV的藥品。臨床研究顯示，本品單劑治療BV及其癥狀有效，療效與Cleocin（也是2%磷酸克林霉素）陰道乳膏用藥7 d相當。目前，獲準治療BV的其他產品都需3～10 d療程。Clindesse在臨床試驗中的依從性高達95％，而Cleocin陰道乳膏用藥7 d組患者的依從性僅為65％。

4.2 陰道潤滑劑Amphora

Instead公司的陰道潤滑劑Amphora，用于婦女陰道潤滑。本品也已經早期臨床研究顯示，它具有抑制精子運動長達8 h和防止性傳播相關某些細菌感染（如淋球菌、皰疹、衣原體和HIV）的潛力。

Amphora（臨床上亦稱Acidform）系一“酸緩沖”凝膠，它以涂覆在陰道壁和子宮頸上方式使用，能維持陰道pH值在3.8～4.2的正常范圍。本品也可與膠乳或聚氨基甲酸乙酯制避孕套配伍使用。Amphora的生物黏附性和酸緩沖性質還使其有望用作潛在的殺微生物藥物。精子和許多性傳播微生物（包括HIV）不能在婦女陰道正常pH值環境中生存，而精液會改變陰道pH值，致使該環境就此變得適宜精子和許多性傳播微生物生存。Amphora被設計在有精液時仍可保持陰道pH值正常環境，故能通過維護婦女的自然防線，提供一種安全和可預防她們性傳播感染和意外懷孕的新方法。Amphora除已獲美國FDA批準用作陰道潤滑劑外，將它用作殺微生物藥物的相關研究也在進行中。

4.3 黃體酮陰道塞入劑

Ferring制藥公司的黃體酮100 mg陰道塞入劑（商品名：Endometrin），用于提供輔助生殖技術治療中的黃體期供養。黃體酮被認作是提高子宮內膜胚胎植入接受性和支持早期妊娠的必需物質，而Endometrin則為美國FDA近10年來批準用作黃體酮供養的第一種新給藥方式。Endometrin為微粉化制劑，它以每日2或3次頻率并通過一給藥器給藥，具體用藥期限是自取卵當日起至滿10 wk止。

來自迄今進行過的最大規模一項體外受精試驗的結果顯示，Endometrin可以提供一種高度有效的黃體酮釋藥方式，由此產生黃體期支持作用，后者業經繼續妊娠和活生產率指標衡量所證實。Endometrin不僅能夠簡便地給藥并在子宮水平靶向釋藥，且其還能較黃體酮8%陰道用凝膠Crinone更快地達到更高的血清黃體酮濃度，從而使子宮內膜盡快暴露在足夠黃體酮水平下以更適地為胚胎植入做好準備。

一項在1 211例年齡在18～42歲間接受體外受精程序婦女中進行的多中心、隨機、開放性、評價者盲法研究顯示，她們自取卵當日開始隨機接受一日2或3次Endometrin 100 mg、或活性對照劑Crinone凝膠90 mg/d治療，結果Endometrin 一日2和3次給藥組的繼續妊娠率分別為40%和44%；活生產率也高，分別是36.5%和39.7%。研究也發現各治療組間的耐受性相當，副反應發生率也無顯著差異。

4.4 醋酸雌二醇陰道環

Galen公司的醋酸雌二醇陰道環（商品名：Femring），用于治療絕經引起的潮熱和陰道癥狀。Femring系一柔韌的自塞環，使用簡便，1次塞入即可穩定、持續地釋放雌二醇3個月。Femring有2種劑量規格：每日釋放醋酸雌二醇0.05或0.1 mg。

高達3/4的絕經后婦女患有陰道癥狀如干燥、性交痛等。許多使用雌二醇片和貼片的婦女仍有陰道癥狀。Femring業經臨床研究證明，它治療絕經后婦女的潮熱和陰道癥狀有效，且患者舒適度、滿意度和可接受性都很高。

(收稿日期：2008-05-06）