現代口服藥物的吸收問題及促吸收方法的概述

中圖分類號：R91 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)08-0355-04

口服藥物的生物利用度始終是影響藥物吸收的一個重要因素。主要歸因于：1)藥物不同的生物藥劑學性質的影響；2)胃腸道內存在的各種生理屏障的阻礙；3)中西藥聯(lián)用的藥物相互作用；4)食物與藥物的相互作用。雖然傳統(tǒng)吸收促進劑促吸收作用強，但通過溶解膜成分、釋放蛋白質和磷脂產生作用，不可逆損傷細胞膜，腸道內毒素及其他物質可能被吸收入血而產生不良反應［1］，從而限制了其實際應用。因此，本文根據藥物的不同的生物藥劑學特性以及機體的各種生理屏障等因素，探討藥物吸收的主要問題及相應的新型促吸收方法。

1 口服藥物的吸收過程及途徑

1.1 吸收過程

口服制劑藥物經胃腸道吸收由三個連續(xù)過程組成：首先，藥物從釋藥系統(tǒng)中釋放進入消化液；然后，溶解在消化液中的藥物跨過胃腸道黏膜上皮細胞進入門靜脈；最后，藥物由門靜脈進入肝臟，只有未被肝代謝的藥物才能進入體循環(huán)發(fā)揮療效［2］。

1.2 吸收途徑

藥物被吸收進入腸黏膜可能通過以下一種或幾種機制：跨細胞途徑、細胞旁路途徑、載體或受體介導的轉運。因為載體介導的吸收需要特定的蛋白分子，而通過細胞間緊密連接的旁路途徑主要允許水溶性小分子物質通過，且吸收面積很小(約為腸吸收表面積的0.1%)，所以大多數藥物是以跨細胞途徑吸收的。

2 影響口服藥物吸收的因素

2.1 影響藥物吸收的生物藥劑學性質

2.1.1 藥物的溶解性和穩(wěn)定性

藥物溶解性和穩(wěn)定性是藥物吸收第一個過程即藥物從制劑釋放至消化液到藥物跨胃腸道黏膜轉運前的這一階段的主要影響因素。

藥物的溶解性直接影響藥物從制劑中的溶出速率：對于難溶性或溶出速度很慢的藥物來說，從制劑中的溶解釋放就成為藥物吸收的限速過程；對于溶解性較好、釋放較快的藥物則有可能造成血藥濃度過高或持續(xù)時間較短等現象。

藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性直接影響消化道內的母體藥物量。消化液中的藥物有可能因其在胃腸道的不穩(wěn)定性而發(fā)生化學降解或者酶降解以及在腸道下段被細菌菌叢代謝，從而使得母體藥量減少，降低生物利用度。

2.1.2 藥物的膜通透性

藥物吸收的第二個過程為跨胃腸道黏膜的轉運。消化道上皮細胞是藥物吸收的屏障，藥物的跨膜轉運能力即藥物的膜通透性是這一過程的主要影響因素。不同的轉運機制受不同因素的影響，從而影響藥物的吸收：如被動轉運過程中，藥物的理化性質決定了其轉運速率。大部分為分子大小適當、氫鍵勢能小和親脂性好的分子型藥物較易通過生物膜［3］。

2.1.3 首過效應

藥物吸收的第三個過程——肝提取，是影響首過效應和藥物排泄的重要過程，多種藥物轉運蛋白及代謝酶系在這一過程中起到了非常重要的作用［4］。

3 影響藥物吸收的生理屏障

3.1 化學屏障

主要由胃腸黏膜上皮分泌的黏液、消化液等組成，含有胃酸和胰蛋白酶、凝乳蛋白酶等各種消化酶。如蛋白多肽類藥物易被胃酸和酶破壞，且相對分子量較大，脂溶性差，難以透過生物膜。

3.2 物理屏障

結構、功能完整的腸黏膜上皮及覆蓋于其表面的黏液構成了腸黏膜的物理屏障。黏液層可有效地保護上皮細胞微絨毛免受機械、化學的損傷，同時也是藥物吸收的障礙。而細胞膜和細胞間的緊密連接對藥物的通透性則是限制藥物吸收的主要因素。

3.3 生化屏障

腸上皮細胞的代謝酶和藥物外排泵構成生化屏障的重要部分。腸道上皮細胞內的眾多代謝酶，如細胞色素P450酶(CYPS)以及葡糖醛酸轉移酶(UGTs)等Ⅱ相代謝酶，可將已進人細胞的相應藥物代謝，即體循環(huán)前代謝(presystemicm etabolism)。P-gp(P-glycoprotein)、MRP(multidrug-resistance associated protein)、MTX(methotrexate efflux system)等外排系統(tǒng)［5］將細胞內的相應藥物“泵”出細胞外，從而降低細胞內藥物濃度［6］。

4 中西藥的相互作用對藥物吸收的影響

4.1 中西藥聯(lián)用改變胃腸道酸堿度

含有機酸的中藥(如山楂、山茱萸)及其制劑(如山楂丸、六味地黃丸等)不宜與堿性西藥(如氨茶堿)合用，因兩者可發(fā)生酸堿中和，影響療效［7］；含堿性物質的中藥(如煅龍骨)不宜與酸性西藥(如阿司匹林)合用，它們可發(fā)生酸堿中和，使兩者作用受到影響［8］。

4.2 中西藥聯(lián)用產生螯合物

含金屬離子的中藥及其制劑，不宜與四環(huán)素類、大環(huán)內酯類抗生素同服，因為多價金屬離子能與四環(huán)素類等藥物分子內的酰胺基和酚羥基結合，生成腸道內難以吸收的絡合物，從而降低生物利用度，減弱其抗菌作用［9］；含鞣質的中藥(如虎杖)及其制劑，不宜與具有酰胺鍵或肽鍵結構的西藥(如酶類制劑)配伍，它們會生成鞣酸鹽沉淀，影響吸收［10］。

4.3 中西藥聯(lián)用改變胃腸蠕動

含莨菪烷的中藥及其制劑不宜與強心苷類藥物配伍應用，因莨菪烷類生物堿具有松弛平滑肌、減弱胃腸蠕動的作用，可使機體對強心苷類藥物的吸收和蓄積增加，易引起中毒反應［8］。

5 食物對藥物吸收的影響［11～14］

5.1 食物-藥物相互作用

食物進入胃腸道可以直接與藥物發(fā)生相互作用而影響藥物吸收。食物中的蛋白質和二價、三價陽離子可與某些藥物螯合或絡合而減少藥物吸收。有研究表明， 很少量的牛奶即可明顯降低四環(huán)素的吸收；茶水中的鞣酸與鐵制劑中的鐵離子結合，影響鐵離子的吸收。食物還可作為機械屏障，阻礙藥物經胃腸道黏膜吸收。

5.2 食物改變胃腸道的pH值

空腹時胃液的pH值為0.9～1.5，進食后pH值可增加至3.0～5.0。因為大部分藥物呈弱酸性或弱堿性，所以消化道pH值不同，藥物的解離度也不同。而且，消化道上皮細胞是一種類脂質，分子型藥物比離子型藥物易于吸收，故食物通過時會改變胃腸道pH值而影響藥物的吸收。

5.3 食物改變胃排空速率

通常情況下，食物可減慢胃排空速率，從而影響藥物的達峰時間和作用強度。胃排空速率的減慢對于不同的藥物有不同的影響；不同的食物成分對胃的排空速率有不同的影響，稀軟的食物較稠厚或固體食物胃排空速率快；對于三大營養(yǎng)成分食物，糖類的排空時間較蛋白質類食物短，而蛋白質類食物較脂肪類食物短。

6 新型促進藥物吸收方法 

6.1 應用酶抑制劑

蛋白多肽類藥物與其代謝酶的抑制劑聯(lián)用能降低或抑制消化酶的活性。常用的酶抑制劑有甘氨膽酸鈉(SGC)、桿菌肽(BAC)、抑肽酶等。劉輝等［15］研究了幾種酶抑制劑對胰島素腸道吸收的影響表明，SGC和BAC等能明顯改善胰島素在大腸位置的吸收。

6.2 藥劑學在促進藥物吸收方面的應用

6.2.1 工業(yè)藥劑學中的微粉化技術

隨著生物制藥技術的發(fā)展，大量蛋白質和肽類新藥不斷涌現。微粉化技術可以實現在保持藥物穩(wěn)定的條件下，提高療效， 促進吸收。近年來噴霧冷凍干燥法(spray freeze drying method， SFD) 應運而生［16］。SFD 技術制備的微粉多孔，表面積增加， 而松密度減小，有利于制備干粉吸入劑［17］。另外一種先進的微粉化方法是超臨界流體技術(supercritical fluids technology， SCF)，其優(yōu)點是：粒徑可控，操作條件溫和。

6.2.2 物理藥劑學中的增加溶解度技術

隨著新分子實體(New Moecular Entity，NME) ［18］概念的提出，采用傳統(tǒng)的成鹽、增溶、助溶和改換溶媒等方法常不能提高難溶藥物的溶解度和溶出度。20世紀末期的環(huán)糊精包合技術和固體分散體技術在這方面取得了一些成績。并且將SFD 與環(huán)糊精包合技術相結合以改善難溶性藥物的溶解度和溶出度，如True等［19］把噴霧冷凍技術與羥丙基β環(huán)糊精相結合，以后者為骨架，把達那唑(danazol) 用羥丙基β環(huán)糊精包合成微粒。結果表明，達那唑的溶出速率(0.38/min) 明顯優(yōu)于緩慢冷凍干燥制得的微粒(0.170/min)和共研磨微粉(0.036/min)的溶出速率。

6.2.3 生物藥劑學中提高藥物的透膜能力技術

近年來，在提高透膜吸收方面比較引人注目的是讓藥物與磷脂結合生成磷脂復合物。磷脂復合物(phospholipid complex)［20］可使藥物的性質發(fā)生改變。難溶性藥物的磷脂復合物一般使藥物的脂溶性顯著增強，而在水中溶解度或溶出度并沒有提高，甚至可能降低。但是由于磷脂與生物膜的高度親合性，使藥物可通過細胞膜，從而提高藥物的生物利用度。

7 前藥修飾

7.1 增加蛋白多肽類藥物的口服吸收

通過對蛋白質分子的側鏈基團的改變和蛋白質分子中主鏈結構的改變，可使胃腸道蛋白酶對其不能識別，防止其在胃腸道內的代謝。Hershfield［21］首次用PEG-ADA治療ADA缺乏患者，結果表明，PEG-ADA的半衰期顯著延長，且無過敏反應。常用的蛋白修飾劑有聚乙二醇(poly ethylene glycol，PEG)、右旋糖苷、肝素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸等，其中以PEG類最為常用。

7.2 增強藥物脂溶性

增強藥物的脂溶性，一方面對那些高水溶性藥物，可提高其透過細胞膜屏障的能力，如前核苷酸就是在這些藥物的磷酸部位再接上一個可降解親脂載體所形成的一類前藥，它們具有較強活性并可穿越細胞膜［22］。；另一方面也可以增加脂溶性藥物的淋巴轉運。

8 應用腸道代謝酶和外排泵抑制劑 

8.1 腸道代謝酶抑制劑的促吸收作用

在腸道代謝酶中，目前研究較深入的主要是CYP3A 酶系。它們可催化大量結構不同的藥物代謝，覆蓋廣泛的治療藥物，如抗心律失常藥、抗真菌藥等。CYP3A酶系可被許多結構無關的化合物誘導或抑制。西柚汁能抑制腸道CYP3A 而增加其底物的口服生物利用度。Yoshihiro等［23］發(fā)現，柚子汁能使腸道細胞CYP3A4 蛋白的數量明顯減少，而肝臟CYP3A 4的活性和腸道P-gp并不改變。

8.2 腸道外排泵抑制劑的促吸收作用

在腸道外排泵中，有關P-gp的報道最多，其底物與CYP3A的底物有很大程度上的重疊，如抗腫瘤藥物、激素、免疫抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、地高辛等。而P-gp抑制劑［24］在常用藥物中也普遍存在，如抗心律失常藥、鈣通道拮抗劑、環(huán)孢素、激素及抗激素類化合物類等。所以P-gp抑制劑可以影響眾多藥物的腸道吸收，具有重要意義。

9 結語

口服藥物的吸收問題是提高口服藥物生物利用度的關鍵。因此在設計口服給藥系統(tǒng)之前，應充分掌握藥物的生物藥劑學性質，尤其應該重視藥物的膜通透性和首過作用等因素對藥物跨膜轉運和系統(tǒng)前代謝的影響；同時要考慮胃腸道的生理屏障、西藥以及食物和藥物的相互作用。并以此為基礎合理設計口服給藥系統(tǒng)并預測制劑的生物利用度。

許多方法可以改善藥物口服吸收，提高生物利用度。但是，不可否認，即使是新型的促吸收方法，雖然和傳統(tǒng)的吸收促進劑相比，安全性有了極大的改善，但仍然需要不斷完善。如何根據藥物的不同特性，針對限制其吸收的主要屏障和因素，選擇合理的促吸收方法，使藥物能更高效低毒地發(fā)揮其療效，仍有待藥學工作者的不斷實踐與探索。

參考文獻

1 李昕，王暉.藥物吸收促進劑的毒性研究進展［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36 (1):51-52.

2 高坤，孫進，何仲貴，等.口服藥物吸收中的生物藥劑學性質［J］.沈陽藥科大學學報，2007，24(3):186-192.

3 AVDEEF A，BOX KJ，COMER JE， et al. pH-metriclog Pdetermination of liposomal membrane-water partition coefficients ofionizable drugs［J］.Pharm Res ，2006，15(2):209-215.

4 孫進，孫勇兵，何仲貴.轉運蛋白在藥物肝膽轉運中的重要作用［J］.藥學學報，2005，40(8):460-465.

5 SERENA MARCHETTI， ROBERTO MAZZANTI， BEIJNEN，et al. Concise Review: Clinical Relevance of Drug-Drug and Herb-Drug Interactions Mediated by the ABC Transporter ABCB1(MDR1， P-glycoprotein) ［J］.The Oncologist，2007，12(2):927-941.

6 Scott G， Summerfield， Alexander J，et，al. Improving the in Vitro Prediction of in Vivo Central Nervous System Penetration: Integrating Permeability， P-glycoprotein Efflux， and Free Fractions in Blood and Brain ［J］. The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics，2006，316 (3):1282-1290.

7 李有才.常用中西藥物配伍禁忌［J］.中國社區(qū)醫(yī)師，2004，20(11):26-27.

8 潘秀文.談談中西藥的配伍重要［J］.中華實用中西醫(yī)雜志，2003，3(13):1954-1955.

9 岳登明.淺談不宜聯(lián)用的中西藥［J］.實用中醫(yī)藥雜志.2005，20(5):274-276.

10 趙曉梅.常見的中西藥相互作用分析［J］.中華現代中西醫(yī)雜志，2003，1(4):351-352.

11 Elizabeth A Yetley. Multivitamin and multimineral dietary: definitions，characterization， bioavailability， and drug interactions ［J］. Am J Clin Nutr，2007，85(3):269-276.

12 占先利.食物對藥物治療效果的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2005，16(10):1066-1067.

13 石磊，張遠.飲食對藥物吸收的影響［J］.新醫(yī)學，2001，31(4):245-246.

14 黃林清， 張恩娟， 張昭.食物對藥物吸收代謝的影響［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2001，1(5):309-310.

15 LiuH ，Pan LS，Du R. Effects of protease inhibitors on intestinal absorption of insulin［J］.Acta PharmSin，2004，39(2):140-143.

16 Costantino H R. Protein spray freeze drying:effect of formulation variables on particle size and stability［J］， Pharm. Res， 2000，17 (11):1374.

17 Costantino HR. Protein spray freeze drying:effect of automization conditions on particle size and stability［J］.Pharm Sci，2000，91(2):388-392.

18 Pawe Baranczewski，Andrzej Stanczak.Introduction to in vitro estimation of metabolic stability and drug interactions of new chemical entities in drug discovery and development［J］. Pharmacological Reports，2006，58(4)， 453-472.

19 True I. A novel particle engineering technologyto enhance dissolution of poorlywater saluble drugs: spray freezing into liquid，European ［J］. Pharma， And Biopharm. 2000，54(2):271-275.

20 翟光喜，婁紅祥.藥物磷脂復合物的研究進展.中國藥學雜志，2001，12(36):800-803.

21 Hershfield MS. Genotype is an important determinant of phenoype in a denosine deaminase deficiency［J］.Curr Opin Immunol，2003，15(5):571-577.

22 Shigeru KAWAKAMI， Nao OHSHIMA， Ryu HIRAYAMA.Biodistribution and Pharmacokinetics of O-Palmitoyl Tilisolol， a Lipophilic Prodrug of Tilisolol， after Intravenous Administration in Rats ［J］. Biol. Pharm. Bull，2002，25(8)1072-1076.

23 Yoshihiro UESAWA，Kiminori MOHRI.Relationgship between lipophilicities of 1，4-dihydropyridine derivatives and pharmacokinetic interaction strengths with grapefruit Juice ［J］.The Pharmaceutical Society of Japan ，2008，128(1):117-122.

24 ChengChang， PraveenM. Bahadduri， James E.Polli， et al. Rapid Identification of P-glycoprotein Substrates and Inhibitors［J］.Drug Metabolism And Disposition，2006，34(12):1976-1984.

(收稿日期：2008-06-04)