非胰島素類抗糖尿病藥物發展現狀及市場動態

Ⅱ型糖尿病是一種以血糖水平升高為特征的獲得性綜合征，其發展風險因子主要包括久坐生活方式、飲食結構變化和遺傳學因素等。Ⅱ型糖尿病屬世界性流行病，在肥胖人群中的發病率最高且多表現為初期進行性的胰島素抗性發展和隨后的胰島β細胞逐漸衰竭兩個階段。全球估計現有2.46億（其中美國2 080萬人）Ⅱ型糖尿病患者，預計到2030年將增至3.66億人。

1 口服降血糖藥物

Ⅱ型糖尿病治療一般均自口服降血糖藥物開始，而其關鍵治療目標是將能反映患者前3個月內平均血糖水平的糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）值降至7%以下。

雙胍類藥物甲福明（metformin）和各種磺酰脲類藥物為目前廣泛應用的兩類口服抗糖尿病藥物，單用均具強力降血糖效力（減少HbA1c值約1.5%）。其中甲福明是一可抑制糖異生的安全且可良好耐受的藥物，但會致小部分患者發生乳酸中毒且禁忌用于已呈腎衰竭并發癥的Ⅱ型糖尿病人群。磺酰脲類藥物和格列奈類藥物均能增強β細胞生產胰島素的敏感性，但均存在可引致患者體重增加這一對肥胖個體尤顯重要的問題。磺酰脲類藥物尚會引致低血糖癥，而格列奈類藥物因療效有限，原則上應僅用于降低餐后血糖峰。餐后血糖峰也能采用α-葡糖苷酶抑制劑予以控制，但此類藥物胃腸道不適較為常見。

噻唑烷二酮類藥物屬γ-過氧物酶體增殖物激活受體激動劑，能夠經由促使脂肪細胞分化和改善胰島素敏感性而最終呈現降血糖效應。噻唑烷二酮類藥物單用可致HbA1c值減少0.5%～1.5%，但其現已上市的兩個藥物即羅格列酮（rosiglitazone/Avandia）和吡格列酮（pioglitazone/Actos）仍有致患者水腫和體重增加的副反應。γ-過氧物酶體增殖物激活受體的激活亦可引致循環容量提高，誘發心臟衰竭，所以羅格列酮和吡格列酮均被禁忌用于充血性心力衰竭人群。噻唑烷二酮類藥物，尤其是羅格列酮尚可能存在提高心血管缺血癥如心臟病發作等風險，為此，美國FDA經評價此類藥物的相關數據后作出了須在標簽中增加相應警告內容的決定。

2 腸促胰島素類新藥

腸促胰島素是一類能在攝食營養物后刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌和促使產生飽食感的肽激素。不過，胰高血糖素樣肽-1等天然腸促胰島素因會為二肽基肽酶-4迅速降解而不宜實際應用，故人們開始致力開發耐降解的胰高血糖素樣肽-1類似物和選擇性二肽基肽酶-4抑制劑來治療高血糖癥。

2005年4月，FDA批準了第一個胰高血糖素樣肽-1類似物即Amylin和Eli Lilly兩公司的依西那肽（exenatide/Byetta）。后者單藥治療不僅可使HbA1c值減少近1%，且還具適度持續性的減重效應，并有致低血糖癥發生率頗低的重要特性。依西那肽的常見副反應僅為惡心和嘔吐，但因半衰期短，所以需每日2次注射用藥。為有效克服這一缺點，Amylin和Eli Lilly兩公司在依西那肽獲準上市前便已著手研究該藥的長效制劑。目前，依西那肽的一個一周1次注射用長效制劑Byetta LAR正在進行與依西那肽常釋制劑的一對一Ⅲ期比較試驗，近期可獲研究結果。然而先前已有數據提示，Byetta LAR能夠提供一致和長期的藥物暴露，由此改善依西那肽常釋制劑的療效和安全性。利格魯肽（liraglutide）是一酰化胰高血糖素樣肽-1類似物，需一日1次用藥，現正由Novo Nordisk公司進行Ⅲ期研究。

與注射用胰高血糖素樣肽-1類似物比較，小分子的二肽基肽酶-4抑制劑的一大益處就是可以口服，其中Merck公司開發的西格列汀（sitagliptin/Januvia）已于2006年10月獲得FDA批準而成為進入市場的第一個此類新型藥物。西格列汀一日1次口服用藥，其單藥治療減少HbA1c值的效力與胰高血糖素樣肽-1類似物相當，且致低血糖癥風險亦低，但對患者體重沒有影響（中性）。西格列汀迄今在臨床試驗中觀察到的副反應輕微，但鑒于二肽基肽酶-4在淋巴細胞中的作用，故也存在影響免疫功能的可能。盡管目前尚未見西格列汀有該類不良反應，在靈長目動物中對其它二肽基肽酶-4抑制劑如Novartis公司的維格列汀（vildagliptin/Galvus）等的高劑量研究時卻已發現皮膚壞死現象。維格列汀已于2007年9月獲得歐盟委員會批準，但在美還需依據FDA要求在腎損害的Ⅱ型糖尿病人群中完成一項較高藥物水平是否會致使皮膚毒性發生的附加試驗之后方能最終獲準上市。另外，二肽基肽酶-4抑制劑沙格列汀（saxagliptin）和阿格列汀（alogliptin）亦已進入Ⅲ期試驗階段。不過，至今也未宣布完成在腎損害患者中的相關研究。

3 正在開發中的其它新型抗糖尿病藥物

在美國，2006年處在開發中的糖尿病治療藥物有394個（2005年為344個），由此使之成為繼抗腫瘤藥物后的第二大研究與開發領域。如此巨額投入和巨大熱情實質上并不令人驚奇，因為全球的Ⅱ型糖尿病流行率仍在持續升高，而現有藥物、即使是合并療法的作用也還有限。譬如，美國約有36%的Ⅱ型糖尿病患者雖在接受藥物治療，但他們的HbA1c值依然不能達到推薦目標水平。現有抗糖尿病藥物尚有療效會隨用藥時間延長而逐漸減弱及副反應致依從性差等缺陷。

所以，除上述胰高血糖素樣肽-1類似物和二肽基肽酶-4抑制劑外，抗糖尿病藥物中還包括靶向鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2、11β-羥基甾體脫氫酶-1、糖蛋白耦合受體和葡糖激酶等的化合物。其中達格列嗪（dapagliflozin）作為一個鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2通道阻滯劑，正處于Ⅲ期試驗階段。另外，盡管開發α和γ-過氧物酶體增殖物激活受體雙重激動劑失敗，但有關過氧物酶體增殖物激活受體靶向藥物的研究仍受到關注和重視，包括有關制藥公司目前正在開發既保留完全激動劑樣強力的降血糖效力，同時又無缺陷的γ-過氧物酶體增殖物激活受體部分激動劑及可能對致動脈粥樣硬化性脂質呈現有益效應的α和γ-過氧物酶體增殖物激活受體選擇性調節劑等。值得指出的是，開發中的糖尿病治療藥物尚有不少同時以改善血糖控制及治療高血糖癥相關微血管和大血管并發癥為目標的物質和（或）復合制劑。

4 美國降血糖藥物市場現狀與發展趨勢

美國糖尿病治療藥物2006年市場總值達112億美元，而2005年時為96億美元。在美國，甲福明、磺酰脲類藥物和噻唑烷二酮類藥物是最常處方的非胰島素類抗糖尿病藥物類別，合計占美國全部降血糖藥物處方量的96%。不過，由于甲福明和磺酰脲類藥物已無專利保護，所以在銷售額上，噻唑烷二酮類藥物2006年占了美國非胰島素類糖尿病治療藥物市場額的近75%。

但進入2007年后，某些因素很可能會改變美國非胰島素類抗糖尿病藥物的市場格局。其中首先是安全性考慮已開始對羅格列酮的銷售產生負面影響，吡格列酮市場雖在最近仍有增長，但目前該類藥物的長期前景已出現了不確定性因素。依西那肽自上市后銷勢強勁，其第一個全年即2006年的世界銷售額就已達到4.30億美元。但依西那肽現正受到西格列汀這第一個入市二肽基肽酶-4抑制劑的競爭，后者具有口服用藥優勢，卻沒有胰高血糖素樣肽-1類似物樣的減重效應。隨著依西那肽周效制劑Byetta LAR的Ⅲ期試驗數據即將公布及沙格列汀可能于2008年早期提出新藥申請，美國非胰島素類降血糖藥物市場在未來數年內發生更大變化應已可予確定。

(馬培奇 編譯）

(收稿日期：2008-04-01)