胃潰瘍治療藥物的研究進展

摘 要：胃潰瘍是一種常見的消化道疾病，發病率高達10%。胃潰瘍的發病機制雖不完全清楚，但多數專家認為主要與胃粘膜損傷因子的侵襲和粘膜自身防衛能力降低，以及幽門螺桿菌感染有關。胃潰瘍的臨床治療方面，目前應用最多且廣泛的是以質子泵抑制劑(PPI)為基礎根除幽門螺桿菌的聯合用藥或手術切除；同時新型質子泵抑制劑、中藥、天然藥物提取成分和生長因子及靶向受體抑制劑等促潰瘍愈合劑的研究已取得顯著進展。

關鍵詞：胃潰瘍；聯合用藥；化學藥物；天然藥物；生長因子

中圖分類號：R975+6 文獻標識碼：A 文章編號：1673-2197(2008)08-000-00

過去胃潰瘍藥物治療一般需8周才能痊愈，現在根據病情至少也要4~5周的維持治療。因其治療周期長、復發率高，更合理、周期更短的治療方法和更好的藥物仍是目前研究的一個重要方向。本文對近幾年國內外新的治療方案和新藥物的研究做一綜述，將有助于未來的臨床治療和科學研究。

1 臨床藥物治療進展

導致胃潰瘍產生有五大因素：膽汁返流、胃酸過多分泌、胃動力減退、粘膜抵抗力降低和幽門螺桿菌(Hp)感染。而現在公認，胃酸過多分泌和幽門螺桿菌感染是導致潰瘍的最主要因素，根除感染是關鍵。

輕度潰瘍經休息和改善飲食就可以康復，而重度則需要手術切除。臨床上大多是藥物治療，而且為避免復發，通常采用酸抑制藥物進行維持。藥物三聯療法為：一種抑酸藥即質子泵抑制劑(PPI)+兩種抗生素，現在采用最多的是奧美拉唑(omeprazole)阿莫西林(A)、克拉霉素(C)，2004我國消化病學會提出的一線治療方案還包括：PPI+M、C，PPI+A、F(M為甲硝唑，F呋喃唑酮)和以鉍劑為核心加上述兩種抗生素^[1]。以PPI為基礎的三聯抗Hp治療已成治療潰瘍病的主要方法。

近年來，人們對有生物活性的植物天然提取物及其衍生物給予了高度關注，促進了新藥研究的開展。

2 藥物改進和新藥研究進展

胃潰瘍的治療藥物大致可分為以抑酸劑為代表的削弱攻擊因子(胃酸的消化作用)藥物和以枸櫞酸鉍鉀為代表的增強粘膜保護因子藥物。

2.1 化學藥物研究新進展

以omerazole為代表的質子泵抑制劑對胃酸分泌的抑制作用強、副作用小，其化學結構由苯并咪唑環、吡啶環和連接這兩個環系的亞磺酰基構成。亞磺酰基與H+/K+-ATP酶的結合而對胃酸分泌產生的不可逆抑制有可能引起高胃泌素血癥和導致胃癌，人們在研究改進的同時也在開發沒有亞磺酰基的可逆質子泵抑制劑。

2.1.1 不可逆質子泵抑制劑的改進

在omeprazole之后改進得到了雷貝拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等一系列比omeprazole抑酸作用強2~10倍的藥物，安全性、有效性均高于omeprazole。而在2000年上市的埃索美拉唑、萊米諾拉唑，都是更好、安全性更高的PPI，后者更是有抑制胃酸分泌和保護胃、食管粘膜的雙重作用^[2]。新PPI研究主要是以omeprazole為化學實體，對苯并咪唑環、嘧啶環和亞磺酰基進行改構。苯丙咪唑環上的改構以Ilap razole(IY281149)和Yoon等人得到的咪唑吡啶半合成苯并噻唑(imidazopyridines fused with benzothiazole moiety)如圖1，最有可能成為下一個上市的PPI，前者已進入三期臨床試驗研究，而后者和萊米諾拉唑一樣既有相當的抑酸作用，又有很好的粘膜保護作用，這是PPI研究的一個新突破[3]。而對嘧啶環和亞磺酰基的改構近年來沒有得到更好合成產物。日本研究者Mitsubishi Pharma以異咪唑吡啶環代替苯丙 咪唑環得到的泰妥拉唑(化合物編號TU-199)已上市，泰妥拉唑半衰期達7h，對胃酸分泌具有更為強大和持久的抑制作用。更為重要的是，這個噻唑類化合物和T-199都是新的化學實體，圍繞它們進行的取代改構將有可能產生一類新的PPI。

圖1 苯并噻唑

2.1.2 可逆質子泵抑制劑研究

可逆質子泵抑制劑是通過競爭性地結合K+而抑制H+/K+-ATP的活性，也稱為鉀競爭性的酸阻滯劑(P-CABs)或酸泵阻滯劑。通過離子型結合抑制H+/K+-ATP酶，離解后酶活性恢復。該類藥物可分為咪唑吡啶、鄰苯二甲酰磺胺嘧啶、異咪唑吡啶和喹啉衍生物，其中部分制劑已進入II期(AZD0865)和III期(revap razan)臨床研究；Revap razan的試驗發現其抑酸效果是omeprazole的4倍，而且P-CABs的可逆性競爭抑制沒有導致胃癌的風險，將可能成為新一代抑酸藥物^[2]。

2.1.3 H₂受體拮抗劑和胃泌素抑制劑研究

胃壁細胞上介導質子泵運轉從而導致胃酸分泌的有3種受體，即組胺(H₂)、乙酰膽堿和胃泌素受體，盡管H₂受體的介導作用比乙酰膽堿和胃泌素受體大得多，但是也因其固有的局限性逐漸被PPI取代。最近的一份調查研究顯示，H₂-RA與PPI的連用對食管返流性疾病的夜間控制是有效的，已見編號OX17的H₂-RA與泰妥拉唑復方制劑在瑞典被申請專利。盡管H₂-RA市場被逐漸壓縮，一種既能抑酸又具粘膜保護雙重作用的新H₂-RA——lafutidine搶先在日本研制成功并上市^[4]。

2.2 天然活性提取物的研究

傳統醫學和民間醫藥都有很多治療胃腸道疾病的天然藥物，國內外學者對傳統植物藥進行了大量研究開發和篩選評價。

2.2.1 國外研究

H.S.Falcao等人對美洲大陸的58種相關藥用植物的研究發現，墨西哥傳統醫藥中用于治療消化疾病的草藥Hippocratea excelsa HBK的根皮乙醇提取物有很好的抗潰瘍活性，相關制劑的研究開發工作正在進行之中^[5，6]。巴西植物Mouriri pusa Gardn(Melastomataceae)的甲醇提取成分用于幾種不同因素所致的大鼠試驗性潰瘍模型，抑制活性明顯高于治療劑量的蘭索拉唑，而且無明顯的毒副作用。酚類化合物的存在可能是其抗潰瘍活性的物質基礎^[7]。特別是STW5不僅有與當前上市抑酸藥同等的抑酸療效，而且作用更持久；此外，還通過抑制血清中胃泌素含量調節胃酸分泌^[9]。

2.2.2 國內研究

中醫藥對消化道潰瘍的辨證歸結在胃上，主要證候是“胃脘痛”、“吞酸”，把胃脾辨證以及和其它臟腑的調和認為是主要的內在因素。也通過外感因素把潰瘍分為濕、寒、熱、滯、瘀、虛等，采用健脾益胃、清熱化濕、益氣活血的綜合調節治療思路，這也符合現代醫學的以抑酸除菌為主多靶點聯合用藥的治療原則。

2.2.3 天然藥物活性成分

從金龍膽草中提取得到苦蒿素和秋茄枝水提取物，對幽門結扎型大鼠胃潰瘍有明顯作用，而且秋茄水提取物還有抗應激性潰瘍作用^[10，11]。夏明等^[12]對冬瓜提取物進行了抗小鼠胃潰瘍活性研究表明，提取物能保護胃粘膜上皮細胞并抑制潰瘍發生，冬瓜是無毒蔬菜，防治胃潰瘍顯示了優越性。水黃皮根的醋酸乙酯提取物和藍靛果的乙酸乙酯提取物都被證明有很強的抗潰瘍活性^[13，14]。天然活性成分的作用機理大多是清除自由基、提高NO水平、增加粘膜前列腺素(PGE)含量，從而提高粘膜抵抗力，促進粘膜修復。

2.2.4 抗潰瘍中藥

丹參能增強堿性纖維細胞生長因子(bFGF)表達從而促進潰瘍愈合^[15]。單味中藥的研究多集中在其對消化道潰瘍的藥理學上。經對53味治療胃病常用中藥的研究表明，黃連(小檗堿)、大黃、桂枝、烏梅、延胡索、三七、厚樸、黨參對Hp有較強的抑制作用，蒲公英、白花蛇舌草、半枝蓮、徐長卿、地錦草、莪術、黃芩等均有殺滅Hp的能力^[16]。其活性物質也基本闡明，中藥在促進愈合、抑菌、防復發等方面的作用已得到肯定，特別是在殺滅Hp方面，中藥的副作用小，因而優于化學藥物。

2.3 生長因子和生物制劑

分子生物學研究發現潰瘍的愈合是一個增殖或移行上皮細胞和結締組織成分去補充已損壞或壞死粘膜復雜的主動過程。要達到相當的潰瘍愈合質量，將對治療藥物提出更高要求。而生長因子就是其相對應的受體結合從而刺激增殖、維持活力的一類細胞因子^[17]。

2.3.1 表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)

EGF能明顯促進表皮細胞生長，還能刺激間質細胞和內皮細胞的生長分化，在機體的整個生長、發育和分化過程中都離不開EGF的參與。實驗證實，EGF對消化道粘膜有明顯保護作用，而且通過促進潰瘍邊緣上皮組織增殖、分化從而促進潰瘍愈合，對潰瘍有明顯治療作用。人源性EGF已進入臨床應用，EGF將會在消化道潰瘍的治療中發揮一定的作用^[18]。

2.3.2 三葉肽因子(TFF)

TFF能與EGF協同參與細胞上皮重建過程，能減少細胞凋亡和抑制胃酸分泌等作用。TFF還可以通過與黏液中糖蛋白相互作用加強黏液凝膠層來抵制損傷，保護粘膜。在臨床應用上，TFF經口服、皮下或靜脈內給藥及局部注射TFF蛋白均取得較好療效。

2.3.3 細胞生長因子(bFGF)

bFGF能加速細胞的分化和增殖，不僅是很強的血管生成劑，而且被證明是潰瘍愈合過程必須的因子；其功能類似于HGF增加或COX-2通過前列腺素間接抑制胃酸分泌，從而促進潰瘍愈合。此外，轉移因子(TGF)、肝細胞生長因子HGF、血小板源生長因子(pDGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、角質化細胞生長因子(KGF)和血清應答因子(SRF)都被證明是潰瘍面愈合的重要介導因子^[19]。

生長因子作為一類保護粘膜、促進潰瘍愈合的新靶點因子，引起了研究者的極大興趣。但是，生長因子大多廣泛分布于人體各組織，作用廣泛，有很多癌癥病變都與生長因子的高表達相關，故多有較明顯的副作用。

2.4 新靶向藥物的研究

2.4.1 H₃受體

是上世紀90年代新發現的受體。近年研究發現它在中樞系統和胃腸道均有分布，并已能合成幾種H₃受體拮抗劑。選擇性拮抗H₃受體抑制胃酸分泌，動物試驗已顯示很好的抑酸效果。腦腸肽是目前發現與許多胃腸道疾病發生相關且具有研究價值的H₃受體拮抗劑。

2.4.2 NO因子

目前，NO被認為是一個和PGE同樣重要的胃粘膜保護因子，故有人提出NO-H₂-RAs和NO-PPI治療概念^[4]。NO加強型的H₂-RA和PPI化合物已能合成并正在進行試驗研究。

綜上所述，隨著高效PPI和根除Hp三聯療法的應用，消化道遺瘍治愈率大大提高，用藥周期大幅度縮短，復發率明顯降低。但仍然存在藥物副作用和治療不完善問題。如果把過去和現在以抑制胃酸分泌為主的抑酸治療稱為“鎮壓抑制治療”的話，那么中藥、生物因子、新靶向受體拮抗劑等研究將會為潰瘍的防治帶來更好的藥物，使粘膜的保護、潰瘍的愈合更趨完善和簡單易行，使胃潰瘍的治療進入“微調修復治療”時代。

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(責任編輯：王尚勇)