細(xì)胞因子與消化性潰瘍修復(fù)機(jī)制研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 細(xì)胞因子；消化性潰瘍；胃黏膜修復(fù)

文章編號：1003-1383(2008)02-0216-03中圖分類號：R 573.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

消化性潰瘍（peptic ulcer，PU）愈合過程中受多種因子及其受體的調(diào)控，胃黏膜上皮損傷后的修復(fù)，對維持黏膜的完整性，防止?jié)兊陌l(fā)生至關(guān)重要。近年來，細(xì)胞因子在修復(fù)中的地位，越來越受到重視，胃黏膜和(或)瘢痕黏膜的炎癥反應(yīng)，包括炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)，可能是潰瘍復(fù)發(fā)的重要因素之一［1］。目前認(rèn)為與PU關(guān)系密切的細(xì)胞因子是轉(zhuǎn)化生長因子α (transforming growth factoralpha，TGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子 fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)等。本文就部分細(xì)胞因子與消化性潰瘍胃黏膜修復(fù)的關(guān)系綜述如下。

1.轉(zhuǎn)化生長因子α

給予大鼠牛磺膽酸鹽后，胃黏膜TGFα mRNA 及蛋白質(zhì)表達(dá)增加，并與給藥時間及劑量成正比例關(guān)系，給大鼠胃內(nèi)灌注0.6 mmol/L鹽酸后，胃液內(nèi)免疫活性TGFα 30分鐘后增加 68倍，4小時左右逐漸恢復(fù)正常，胃黏膜免疫活性TGFα在損傷后6小時增加2.1倍［2］。因此認(rèn)為大鼠急性黏

膜損傷后胃內(nèi)迅速增加TGFα的來源，可能是具有生物活性的轉(zhuǎn)膜形式TGFa的蛋白水解，也可能是損傷的胃黏膜細(xì)胞裂解釋放，炎癥細(xì)胞的聚集而引起TGFα釋放增多，其機(jī)理仍未清楚。胃黏膜損傷后的修復(fù)，可分為快修復(fù)慢修復(fù)兩個過程。在急性損傷5分鐘后，即出現(xiàn)上皮細(xì)胞的遷移，損傷后1小時內(nèi)可完成上皮細(xì)胞的遷移、伸延過程 (快修復(fù))，深部的黏膜損傷則需DNA 的合成去修復(fù)，在損傷至少16小時后，才有細(xì)胞的分裂、增殖 (慢修復(fù))，由此預(yù)測，胃液內(nèi)及黏膜產(chǎn)生的TGFα可能參與大鼠急性胃黏膜損傷后的修復(fù)［3］。胃組織活檢可刺激人胃黏膜TGFα的表達(dá)，活檢后胃黏膜TGFα表達(dá)增加，以胃體、十二指腸球部最為明顯，阿司匹林可明顯抑制活檢后胃竇黏膜的愈合，這與胃竇黏膜TGFα的增加延遲有關(guān)，抑酸藥可明顯提高胃體、胃竇黏膜TGFα的水平，可能與抑酸藥阻止TGFα的降解有關(guān)［4］。在胃潰瘍邊緣區(qū)成熟的再生上皮細(xì)胞、壁細(xì)胞中，可檢測到有免疫活性的TGFα，胃黏膜頸粘液細(xì)胞則無TGFα表達(dá)，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍邊緣黏膜TGFα的含量，在十二指腸潰瘍 (DU)愈合期及癜痕形成期高于潰瘍活動期，誘發(fā)大鼠胃潰瘍形成后，潰瘍區(qū)TGFα的表達(dá)量隨潰瘍面的愈合而不斷增加［5］。在潰瘍區(qū)的邊緣多數(shù)均有TGFα的過表達(dá)，DU患者給予7～10天抑酸劑 (雷尼替丁)或硫糖鋁治療后，潰瘍區(qū)周圍TGFα含量明顯增加，提示TGFα在潰瘍愈臺中起促進(jìn)作用［4］。胃潰瘍愈合期上皮的再生，可分為3個區(qū)域，最接近潰瘍基底層的是再生的上皮區(qū)，緊鄰其為細(xì)胞增殖區(qū)，此區(qū)表達(dá)增殖細(xì)胞核心抗原(PCNA)，PCNA是細(xì)胞DNA合成不可缺少的因子，是反映細(xì)胞增殖的主要生物學(xué)指標(biāo)，增殖區(qū)的頸粘液細(xì)胞表達(dá)TGFα；最表層為成熟的再生上皮區(qū)，表層上皮細(xì)胞和壁細(xì)胞表達(dá)TGFα。潰瘍邊緣再生的上皮產(chǎn)生的TGFα，以旁分泌方式作用于相鄰靶細(xì)胞表面的TGFα而發(fā)揮作用，其具體的分子作用機(jī)制可能通過激活受體細(xì)胞酪氨酸激酶和鳥氨酸脫氫酶，使細(xì)胞自身發(fā)生磷酸化，繼而激活細(xì)胞內(nèi)信息傳導(dǎo)系統(tǒng)，產(chǎn)生生物效應(yīng)參與胃黏膜損傷的修復(fù)過程［6］。此外TGFα對胃腸道黏膜具有明顯細(xì)胞的保護(hù)作用，用免疫組化檢驗顯示，適應(yīng)性刺激胃組織，可明顯增加TGFα的表達(dá)水平，預(yù)先給予大鼠腹腔或靜脈注射外源性TGFα，則對試驗組的胃黏膜有明顯的抗損傷作用，并且低于抑制胃酸分泌劑量的TGFα對其黏膜仍有同樣的抗損傷作用，提示TGFα的細(xì)胞保護(hù)作用可能與抑制胃酸分泌無關(guān)，細(xì)胞保護(hù)作用與前列腺素、谷胱甘肽、鳥氨酸脫羧酶亦無明顯聯(lián)系，但與粘蛋白及糖蛋白水平增加有關(guān)［7］。

2.血管內(nèi)皮生長因子

VEGF又稱血管通透性因子(vascular permeability factor，VPF)或促血管素，是Ferrara等于1989年首次從牛垂體濾泡星狀細(xì)胞的體外培養(yǎng)液中分離并純化出來的一種特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，并能促進(jìn)其有絲分裂的糖蛋白。VEGF能特異地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管生成，維持血管正常狀態(tài)和完整性，提高血管通透性。因此VEGF在組織修復(fù)，血管再生方面引起廣大研究者的極大關(guān)注。胃潰瘍愈合過程不僅需要黏膜缺失的填充，更需要黏膜下組織的重建。所以肉芽組織的生長和血管形成在潰瘍愈合中起著重要作用。許多生長因子參與了這一過程，VEGF可能為其中較重要的一種。目前，有關(guān)人胃潰瘍愈合過程中內(nèi)源性VEGF變化的研究認(rèn)為，VEGF可特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的酪氨酸激酶受體或激酶插入?yún)^(qū)受體，引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管通透性提高等效應(yīng)，從而在消化性潰瘍修復(fù)過程中發(fā)揮促進(jìn)血管生成的作用，加速潰瘍面的愈合［8］。大量動物實驗證實，潰瘍愈合與身體其它部位外傷時組織修復(fù)過程相似，認(rèn)為上皮的修復(fù)和肉芽組織生成和新生血管形成在潰瘍愈合中起關(guān)鍵作用。在人類其它組織潰瘍愈合過程中，觀察到潰瘍邊緣血流增加，且先有血流增加，然后才有潰瘍愈合。雖然 VEGF最先從腫瘤細(xì)胞中分離出來，但現(xiàn)已證實 VGEF不單在腫瘤血管生成，在其它病理和生理性的血管生成中都是必不可少的誘導(dǎo)因子［2］。VEGF在很多正常人和動物組織中表達(dá)，但一般表達(dá)水平低。一些代謝旺盛、血供豐富的組織中 VEGF表達(dá)常較高，如胎盤組織、子宮內(nèi)膜等。由于生長發(fā)育和血管生成的需要，VEGF的表達(dá)往往呈較高水平。因胃潰瘍愈合過程需要微血管形成以輸送氧和營養(yǎng)物質(zhì)，推測VEGF在胃潰瘍愈合中亦起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)窺鏡下確診為患不同時期胃潰瘍的61例病人，其胃內(nèi) VEGF的合成在潰瘍急性期不斷增加，愈合期達(dá)到高峰，到瘢痕期又有所下降。同時伴有內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、血管的重建和黏膜細(xì)胞的再生［9］。乙醇誘導(dǎo)的胃黏膜損傷大鼠模型，其胃中VEGF濃度在急性損傷后6小時和3天內(nèi)有2次高峰，用抗VEGF抗體阻斷內(nèi)源性VEGF后，其胃黏膜損傷程度有加重現(xiàn)象，而給予外源重組VEGF者則可明顯減低胃黏膜損傷的嚴(yán)重程度，同樣在潰瘍邊緣局部注射編碼VEGF的cDNA后也可明顯促進(jìn)新生血管的形成，加速潰瘍面愈合［10］。

3.堿性成纖維細(xì)胞因子

FGF是一種對創(chuàng)傷修復(fù)有重要調(diào)控作用的細(xì)胞因子。其參與調(diào)控組織修復(fù)的全過程，包括調(diào)控炎性反應(yīng)、誘導(dǎo)毛細(xì)胞血管胚芽形成，促進(jìn)上皮及肉芽組織生長，其主要通過促分裂效應(yīng)發(fā)揮作用［11］：①通過受體介導(dǎo)。流式細(xì)胞儀檢測發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長因子促進(jìn)細(xì)胞增生的作用發(fā)生在與受體結(jié)合，促使細(xì)胞周期中的G0期與G1期細(xì)胞減少，S期加速；②通過限制性的酶解作用，在酶的作用下使與肝素結(jié)合的無活性的 FGF變成可溶性的、有活性的 FGF；③通過 FGF結(jié)構(gòu)修飾而發(fā)揮作用。此外，成纖維細(xì)胞生長因子還具有非促分裂激素樣活性，可以趨化炎性細(xì)胞與組織修復(fù)細(xì)胞向創(chuàng)面聚集，發(fā)揮抗感染作用和產(chǎn)生生長因子釋放的級聯(lián)效應(yīng)，由于胃潰瘍是穿透黏膜肌層或其以下的壞死病灶，而其愈合過程包括壞死物的清除、基底部長出肉芽組織，進(jìn)而形成纖維組織和瘢痕組織及血管的生成，上皮重構(gòu)等過程［12］。潰瘍愈合在形態(tài)、發(fā)生、衍化和分期上與皮膚傷口愈合相似，F(xiàn)GF存在于哺乳動物和人體中一種正常的微量物質(zhì)，根據(jù)其等電點的不同可分為酸性(aFGF)和堿性(bFGF)兩類［13］。利用外源性bFGF治療消化性潰瘍，能促進(jìn)潰瘍面的愈合［14］。研究顯示重組人堿性纖維母細(xì)胞生長因子(rhbFGF)對幽門結(jié)扎型、水浸束縛應(yīng)激型、利血平及醋酸誘導(dǎo)型胃潰瘍均有加速愈合作用［15］，有人發(fā)現(xiàn)，bFGF的一種對酸穩(wěn)定的突變蛋白bFGFCS23不僅可以顯著增加潰瘍底部微血管的密度和增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）mRNA及膠原 mRNA的表達(dá)，還可以促進(jìn)潰瘍愈合后期胃黏膜本身bFGF mRNA的表達(dá)，起到了正反饋的調(diào)節(jié)作用，bFGF還可以通過促進(jìn)自主神經(jīng)纖維再生來加速潰瘍愈合［14，15］。給予胃潰瘍大鼠使用bFGFCS23后，利用單克隆抗體檢測再生神經(jīng)的標(biāo)記物，生長相關(guān)蛋白GAP43和突觸體素，二者的免疫活性與對照組比較均得到顯著增強(qiáng)［16］。 

綜上所述，在消化性潰瘍的愈合過程中有多種細(xì)胞因子通過不同的途徑發(fā)揮其生物學(xué)作用，且部分抗?jié)兯幷峭ㄟ^細(xì)胞因子的介導(dǎo)而提高潰瘍愈合質(zhì)量，減少潰瘍復(fù)發(fā)。潰瘍愈合延遲及潰瘍愈合質(zhì)量不好可能與一些細(xì)胞因子及其受體表達(dá)減弱或缺乏有關(guān)。因此，細(xì)胞因子可能成為抗消化性潰瘍藥物開發(fā)的新靶點。

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(收稿日期：208-02-25 修回日期：2008-04-08)

(編輯：梁明佩)