槲皮素類的藥動學研究

　　關鍵詞：槲皮素；藥動學；綜述
　　中圖分類號：R285．5　文獻標識碼：A
　　文章編號：1007—2349(2007)02—0045－02
　　黃酮類化合物與糖基相連以甙形式廣泛存在于各種高等植物，如洋蔥、萵苣、蕎麥、葡萄酒、蘋果等。動物體外實驗表明，黃酮類化合物具有抗氧化活性^[1～2]，干擾某些細胞活動。槲皮素是黃酮類化合物中最重要的化合物之一，有研究表明它可抑制動脈粥樣硬化早期低密度脂蛋白的氧化改變，能抑制人體U937單核白血球細胞對人主動脈內皮細胞的粘附，阻止心血管疾病的發生。此外，也具有抗癌作用^[3～4]。
　　人類每天的飲食中，約吸收槲皮素10～20mg。槲皮素及其甙類對人體健康無疑起著重要作用，但對其在體內的吸收途徑、代謝形式及體內的活性成份一直有不同爭議，有些研究報道甚至相互矛盾。本文將近幾年關于槲皮素及甙類的藥代動力學研究加以總結，以便為此方面的研究提供一些有用的參考。
　　
　　1 槲皮素及甙吸收和分布情況的研究
　　
　　傳統理論認為，糖甙類藥物為天然前體藥物，在體內必須先發生水解生成甙元才能吸收。但最近的許多研究表明，甙可以直接吸收進入體內，只是有些甙吸收后體內濃度極低，受檢測器靈敏度限制，才會有以前的片面認識。
　　1．1對于槲皮素甙和甙元的吸收形式也有不同的認識　楊泓等給大鼠口服銀杏葉制劑銀可絡，發現血中蘆丁以原形存在，藥時曲線符合一級吸收二室消除模型。Wilfried Andlauer等^[5]考察了蘆丁在大鼠小腸的吸收情況。經過LC－MS分析，在動脈血管壁，回收到加入蘆丁的10％，原形占5．6％，硫酸鹽占2．5％，葡萄糖酸甙占2．0％，表明蘆丁結合物被優先吸附到血管。在腸組織中回收到加入量蘆丁的1．1％、0．9％以原形存在，硫酸鹽和葡萄糖醛酸甙各占0．1％。該研究證實了黃酮甙化合物蘆丁在大鼠小腸的吸收主要以甙形式。
　　1．2槲皮素甙在小腸的吸收可能是通過Na⁺／葡萄糖轉運載體(SGLT-1)進行的 Deter等^[6]用大鼠體外小腸粘膜吸收模型，考察了槲皮素-3-葡萄糖和槲皮素-4-葡萄糖存在時對methyl-α-glucopyranoside(MDG)吸收的影響(它主要通過SGLT－1吸收)，發現兩種甙對于MDG的吸收都有明顯抑制，而槲皮素甙元和蘆丁對它沒有影響。通過計算最初MDG吸收的藥代動力學參數(KV)，表明它們是一種完全抑制劑。實驗表明，含一個糖的甙能干擾SGLT－1的功能，與所連糖基位置無關；而甙元和含兩個糖基的甙對它無影響。
　　由以上看出，對于槲皮素及甙的吸收途徑及吸收方式有不同的認識。先前認為甙元在胃吸收，口服約有25％由消化道吸收，而甙先水解生成甙元再吸收。但最近有研究表明，人體沒有水解β－甙連接位點的酶，而結腸中各種細菌能水解黃酮甙，因此認為吸收發生在結腸內，同時被腸道菌群降解。后來，在人肝臟、腎及小腸中發現胞質體含β－葡萄甙酶，因此認為槲皮素甙也許通過葡萄糖載體進入腸囊腫，進入門靜脈前在此發生水解。也許，甙原形也有吸收，只是血中濃度較低，受最低檢測限的限制。
　　
　　2槲皮素的代謝轉化研究
　　
　　上面已捉到，槲皮素在體內的代謝轉化，從胃腸道已經開始。有研究表明，在大鼠、豚鼠及人口服槲皮素后，在尿中出現3，4一二羥基苯乙酸等三種主要代謝產物，用新霉素抑制腸道細菌后，口服槲皮素在尿中就不出現上述代謝物，因此認為腸道細菌可以降解槲皮素，一般認為口服槲皮素后一部分在腸道細菌作用下的代謝途徑如下：先開環裂解生成3，4一二羥基苯乙酸，再進一步甲基化或脫羥，生成高香草酸和間一羥基苯乙酸，在體內的最終代謝產物是二氧化碳。口服后的一部分先在胃腸道經水解生成甙元再吸收，進人體內后在肝臟經一系列酶的作用形成結合物的形式存在于血中。早期有人用氘標記考察了蘆丁在人血及尿中的代謝產物，主要為高香草酸(HVA)、二羥基苯乙酸(DHPAA)、鄰羥基苯乙酸(mHPAA)、二羥基甲苯(DHT)、口一m一羥苯基羥丙酸。
　　ManachC等^[7]發現大鼠口服蘆丁后必須先在盲腸發生水解才能吸收，在血中的存在形式為槲皮素與葡萄糖醛酸及硫酸的結合物形式，甲基化形式存在的異鼠李黃素(槲皮素－3－O－甲基)及檉柳黃素(槲皮素－4－O－甲基)。口服含槲皮素的飲食2h后在血中測到槲皮素的代謝物，而口服蘆丁的飲食4h后才能在血中檢測到。在12～24h，蘆丁完全水解成槲皮素。大鼠口服槲皮素后，吸收后的80％在血漿中代謝成異鼠李黃素，血中存在槲皮素及異鼠李黃素的結合物，提示肝臟有較高的首過效應，同時認為異鼠李黃素是槲皮素在人及大鼠中的主要代謝產物。
　　EvaU．graefe等^[8]在12名健康人身上考察兩種甙(槲皮素－4－O-葡萄糖和蘆丁)的代謝情況，以HPLC檢測代謝物，在血和尿中未發現槲皮素甙元，以LC—MS／MS分析發現4～5個槲皮素的葡萄糖醛酸結合物，以其中一種為主，其它幾種較少。葡萄糖醛酸甙的藥一時曲線顯示出平行吸收和消除，說明幾種代謝物之間沒有相互轉化。異鼠李黃素是檢測到的唯一含完整黃酮環的代謝物，在血及尿中僅以結合物形式存在。經葡萄糖醛酸酶水解后，血中總異鼠李黃素約為總槲皮素的十分之一。本實驗在血漿中僅發現葡萄糖醛酸鹽的結合形式，沒有發現硫酸鹽形式。槲皮素－4－O-葡萄糖在腸上端吸收后，由于沒有細菌水解，因此糖的水解可能發生在腸壁上。
　　
　　3結論
　　
　　目前，對于槲皮素及其甙的研究較多，但許多報道相互矛盾。首先是吸收部位存在不同的認識，有人認為是胃，有人認為是結腸或盲腸。至于到底是以原形還是以分解成甙元的形式吸收，還有待進一步的研究。對于體內存在成份的研究，大都是先用β－葡萄糖醛酸酶及硫酸酯酶水解，再測定總的槲皮素甙元，但這無法回答體內結合物到底是甙元的結合物還是甙的結合物，因為β－葡萄糖醛酸酶也能水解甙元與葡萄糖的連接鍵。體外實驗是以槲皮素為研究對象，可體內并不存在槲皮素的游離形式，而是結合物形式。對于槲皮素甙類生物利用度的研究，都是以酶水解后測定槲皮素甙元為檢測指標，這沒有考慮到甙和甙元的差別，也不能說明它們之間的藥理作用差異，即藥代動力學的檢測指標是否與藥理作用相符合。另外，有人體實驗表明槲皮素的消除半衰期少于2h，這表明槲皮素無法進入許多器官，這不能很好解釋它的抗氧化及抗癌作用，因此代謝物的藥理作用也值得進一步研究。
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