恩替卡韋及拉米夫定預防NHL化療相關性HBV再激活的療效對比

范璐 劉友德 鄒志強 王彥 孔剛 范天利

恩替卡韋及拉米夫定預防NHL化療相關性HBV再激活的療效對比

范璐 劉友德 鄒志強 王彥 孔剛 范天利

目的 對比恩替卡韋及拉米夫定預防非霍奇金淋巴瘤(NHL)合并乙型肝炎病毒(HBV)感染者的化療相關HBV再激活的有效性。方法 50例NHL合并HBV感染患者隨機分為恩替卡韋組(26例)及拉米夫定組(24例), 兩組均給予常規化療, 恩替卡韋組給予恩替卡韋治療, 拉米夫定組給予拉米夫定治療, 比較兩組治療效果。結果 恩替卡韋組出現1例HBV再激活, HBV再激活率為3.8%；拉米夫定組出現7例HBV再激活, HBV再激活率為29.2%；恩替卡韋組HBV再激活率明顯低于拉米夫定組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。恩替卡韋組肝功能損害發生率為19.2%, 明顯低于拉米夫定組的45.8%, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。恩替卡韋組因肝功能損害延遲化療發生率為11.5%, 明顯低于拉米夫定組的37.5%, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。恩替卡韋組治療后肝功能分級情況明顯優于拉米夫定組, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。結論 恩替卡韋比拉米夫定更能降低NHL化療相關性HBV再激活的風險, 效果更好。

非霍奇金淋巴瘤；乙型肝炎病毒攜帶者；恩替卡韋；拉米夫定

HBV感染呈世界性流行, 但不同地區HBV感染的流行強度差異很大。對于HBV病毒, 拉米夫定不僅可防止其再激活, 在疾病治療方面也有優勢, 然而該藥物卻有局限性因素存在, 如果患者長時間用藥, 多會有病毒變異情況、耐藥情況等發生, 所以要尋找更具安全性的藥品［1］。作者重點了解恩替卡韋及拉米夫定預防NHL化療相關性HBV再激活的療效, 并進行對比研究如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 2012年9月~2014年11月作者監測了煙臺市傳染病醫院、煙臺毓璜頂醫院及煙臺山醫院就診的所有NHL患者的乙肝病毒標志物(HBVM)、丙型肝炎病毒標記物。這些患者包含了彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等。共50例患者符合入組標準并簽署了知情同意書進行登記［2,3］。將患者隨機分為恩替卡韋組(26例)及拉米夫定組(24例)。恩替卡韋組男17例,女9例, 年齡32~62歲, 平均年齡(45±8)歲；拉米夫定組男13例, 女11例, 年齡36~60歲, 平均年齡(46±7)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較, 差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1. 2 治療方法 兩組患者化療方案相同, 即均采用利妥昔單抗+環磷酰胺+表阿霉素+長春新堿+潑尼松化療4個周期［4-6］, 恩替卡韋組化療前及化療期間給予恩替卡韋0.5 mg/d預防性治療, 拉夫米定組化療前及化療期間給予拉夫米定100 mg/d預防性治療。

1. 3 檢測方法 第1次化療前常規檢測肝腎功、HBVM、HBV-DNA、生化指標等, 以后每個化療周期前及化療后1周檢測肝腎功能, HBV-DNA在每個化療周期前檢測1次。肝功能采用美國雅培全自動生化分析儀, HBV-DNA檢測采用熒光定量聚合酶鏈反應(PCR)儀, HBVM檢測采用美國雅培Ci16200。

1. 4 觀察指標 觀察比較兩組治療后HBV再激活、肝功能異常、延遲化療情況, 以及治療后兩組肝功能情況。

1. 5 評價標準 ①非活動性的乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶病例：機體乙肝肝炎E抗原(HBeAg)測定值呈陰性或者是陽性；HBsAg值呈陽性；HBeAg值呈陰性, 不僅HBV DNA值比檢測值的最低標準更低, 而且12個月內予以隨訪, 且隨訪頻率>3次, 均發現機體谷丙轉氨酶(ALT)值維持健康水平。慢性HBV攜帶病例：免疫耐受階段, 機體HBV DNA值、HBsAg值以及HBeAg值均呈陽性, 而且12個月內予以隨訪,且隨訪頻率超過3次, 均發現機體ALT值、谷草轉氨酶(AST)值維持健康水平。乙型肝炎病毒再激活：較之基礎值, 機體HBV-DNA值的上升幅度超過10倍, 而且其絕對值已保持1×109copies/ml左右［7］。②肝功能分級為0~Ⅳ級, 0級為無肝功能損害, Ⅰ~Ⅳ級為有肝功能損害, 且隨著級別增加,損害加重。

1. 6 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗, 理論頻數＜5時采用Fisher精確檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組治療后HBV再激活、肝功能異常、延遲化療情況比較 恩替卡韋組出現1例HBV再激活, HBV再激活率為3.8%；拉米夫定組出現7例HBV再激活, HBV再激活率為29.2%；恩替卡韋組HBV再激活率明顯低于拉米夫定組,差異有統計學意義(P＜0.05)。恩替卡韋組肝功能損害發生率為19.2%, 明顯低于拉米夫定組的45.8%, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。恩替卡韋組因肝功能損害延遲化療發生率為11.5%, 明顯低于拉米夫定組的37.5%, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2. 2 兩組治療后肝功能分級比較 恩替卡韋組治療后肝功能分級情況明顯優于拉米夫定組, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2

表1 兩組治療后HBV再激活、肝功能異常、延遲化療情況比較［n(%)］

表2 兩組治療后肝功能分級比較(n)

3 討論

NHL在全球最常見腫瘤中排第10位, 在中國最常見的腫瘤類型中排第11位。近年來, 隨著靶向藥物利妥昔單抗(rituximab)的應用, 淋巴瘤的治療取得了突破性進展［8］。利妥昔單抗本身可與CD20抗原實現特異性結合效果, 在面對B淋巴細胞組織時, 通過與CD20充分結合, 對B細胞組織產生作用, 在促使其迅速凋亡的基礎上, 可提高腫瘤細胞對化療的敏感性。然而, 如果乙肝患者同時并發淋巴瘤癥狀,在予以免疫抑制療法、化學療法時, 都可能使其體內HBV物質內充分激活, 予以用藥類固醇藥品, 在對病毒復制產生刺激作用的基礎上, 可是HBV臨床激活率升高。

一般而言, 如果患者HBV表面抗原呈現出陽性, 在予以化學療法前7 d, 可施予抗病毒療法, 并且堅持該療法, 直至化療措施完成后6個月, 再結合患者的病情程度判斷停藥時機即可。臨床采用的藥物大多為拉米夫定, 然而拉米夫定的主要問題是其耐藥率很高。考慮到化療過程中HBV再激活患者的相關死亡率很高, 因此推薦有條件者盡可能采用高效、低耐藥的抗病毒藥物進行預防。恩替卡韋為強效抗病毒藥物,且耐藥率極低, 是頗具前景的預防用藥新選擇［9,10］。

本研究結果顯示, 恩替卡韋組出現1例HBV再激活, HBV再激活率為3.8%；拉米夫定組出現7例HBV再激活, HBV再激活率為29.2%；恩替卡韋組HBV再激活率明顯低于拉米夫定組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。恩替卡韋組肝功能損害發生率為19.2%, 明顯低于拉米夫定組的45.8%, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。恩替卡韋組因肝功能損害延遲化療發生率為11.5%, 明顯低于拉米夫定組的37.5%, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。恩替卡韋組治療后肝功能分級情況明顯優于拉米夫定組, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。

總之, 恩替卡韋比拉米夫定更能降低NHL化療相關性HBV再激活的風險, 效果更好。因本實驗患者例數較少, 有其局限性, 尚需大宗病例分析作進一步研究探討。

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［5］ 黃晶, 陳小蘋, 陳學福, 等. 拉米夫定及恩替卡韋預防和治療非霍奇金淋巴瘤相關性HBV再激活的療效對比. 實用醫學雜志, 2011, 27(12):2225-2227.

［6］ 黃晶, 陳小蘋, 陳學福, 等. 拉米夫定及恩替卡韋治療非何杰金淋巴瘤相關性HBV再激活的療效對比研究. 實用臨床醫藥雜志, 2011, 15(5):21-23.

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.12.075

2017-04-26］

266002 青島大學(范璐 范天利)；煙臺市傳染病醫院(范璐 劉友德 鄒志強)；煙臺毓璜頂醫院血液內科(王彥)；煙臺山醫院(孔剛)；青島市傳染病醫院(范天利)

范天利