甲型肝炎疫苗及其免疫效果概況

【關鍵詞】 甲型肝炎；減活疫苗；滅活疫苗；預防控制

文章編號：1003-1383(2007)04-0448-03

中圖分類號：R 512.6+1

文獻標識碼：A

甲型肝炎(甲肝，Hepatitis A，HA)是由甲肝病毒(Hepatitis A Virus，HAV)引起的急性傳染病，世界各地都有發生^[1]。甲肝在全球是一個嚴重的公共衛生問題，世界不同地區HAV流行率為15%~100%，估計每年發生臨床型甲肝約150萬例^[2]。中國是甲型肝炎高發區，1992年以前甲肝年發病數達百萬左右，不少地區年發病率>100/10萬，青少年及兒童是主要的發病對象^[3，4]，甲肝的流行給社會和個人均造成極大的經濟負擔。美國用于治療和控制甲肝每年花費超過4.8億美元，1996年意大利南部卡拉布里亞區甲肝流行，估計花費達4350萬美元^[5]。因此，無論是國外或國內，預防和控制甲肝是十分重要的。本文就甲肝疫苗的研制及其免疫性、免疫保護效果、免疫策略及社會效益等作一綜述，旨在為預防和控制甲肝流行提供科學依據。

國產甲肝疫苗的研制及其免疫效果

目前，甲肝疫苗分為甲型肝炎減毒活疫苗和滅活疫苗兩種。甲型肝炎減毒活疫苗是1988年由毛江森領導的科研組最早取得了具有國際先進水平的科技成果H₂減毒株。該疫苗是用遺傳穩定對人體安全的疫苗株接種于人二倍體細胞后，用先進的工藝進行提取、純化，最后溶于含多種氨基酸的鹽平衡溶液中制成^[4]。1992 年，我國開始由浙江普康生物技術公司、中國醫學科學院醫學生物學研究院、長春生物制品研究所、長春長生實業公司對甲肝減毒活疫苗進行生產；隨后在全國范圍內較大規模地開展了甲肝減毒活疫苗預防接種。目前它有兩種劑型，即液體劑型和凍干劑型。液體劑型甲肝減毒活疫苗遺傳性狀穩定，接種人體后安全有效，但由于疫苗是液體劑型，要求于4℃保存，有效期也僅為5 個月，使大規模推廣預防接種受到了限制。凍干甲肝減毒活疫苗提高了免疫的穩定性，解決了活疫苗運輸、貯藏及反復凍融對疫苗病毒感染性滴度的影響問題。甲肝滅活疫苗首先通過野毒株HAV在二倍體細胞一定代數的傳代，使細胞內繁殖能力增加，經過細胞內大量繁殖、提取純化、福爾馬林滅活，加Al(oH)₃佐劑吸附而成^[6，7]。1996年以前，我國使用的全部依賴進口，為填補國內的空白，由中國醫學科學院醫學生物學研究院和北京科興生物制品公司共同承擔甲型肝炎滅活疫苗項目的研究。2000年我國第一支擁有自主知識產權的孩爾來福滅活疫苗問世，其滅活純度高，工藝穩定，重復性好。汪萱怡等^[8]報道，河北、廣西兩地用國產的甲肝減毒活苗H₂株和LA1株不同劑量、不同免疫程序分別與進口的史克滅活疫苗進行免疫原性對照研究。結果發現，使用低滴度(10^5.5TCID₅₀)甲肝減毒活疫苗的河北正定組首劑免疫后，抗體水平低于使用高滴度(10^6.5TCID₅₀)的廣西柳州市組，兩地的甲肝減毒活疫苗組免疫1個月，抗體陽轉率與抗體水平較低，均低于進口的史克滅活疫苗首劑接種一個月。這和當前國產甲肝減毒活疫苗1劑的抗體水平與國外甲肝滅活疫苗1劑抗體水平相同^[9]的報道不相符。各減毒活疫苗組經過高滴度的減毒活疫苗再免疫后，同史克滅活疫苗組一樣，抗體達到100%，說明甲型肝炎減毒活疫苗接種于人體后，產生的抗體與疫苗的滴度有關，低滴度的機體反應不理想，經高滴度再免疫后，抗體達到高峰。甲肝疫苗免疫性及保護效果的研究

人群免疫水平的高低決定著甲肝的流行強度。當人群抗-HAV水平低于40%，如果有甲型肝炎病毒傳染源輸入，并存在傳播條件即可流行。當人群抗-HAV水平達到80%左右，即使存在傳染源與傳播因素，流行也可終止，并能防止發生流行^[10]。譚順革等^[11]對甲型肝炎滅活疫苗的安全性和保護效果進行觀察，用Lu8株和H₂接種于10只恒河猴后，發現動物無不良反應，接種疫苗后2~46周血清ALT無異常升高，肝組織無病理性改變。接種后7~30天內每周收集2次糞便，均未檢出甲肝病毒。接種疫苗后2周，10只恒河猴抗體全部陽轉，4周抗體效價為374.8 mIU/ml~937.0 mIU/ml，加強1針后2周抗體迅速升高10倍以上。證明甲型肝炎滅活疫苗具有較好的安全性和較好的保護效果。我國上世紀90年代初期廣泛使用甲肝減毒活疫苗，2001年任銀海等^[12]運用孩爾來福甲肝滅活疫苗對人群進行加強免疫的效果研究，用市售的甲肝減毒活疫苗免疫后1~2個月的抗-HAV陽性率為22.3%。對1年內接種過甲肝減毒疫苗，但抗體呈陰性的1~10歲的70名兒童接種1劑孩爾來福滅活疫苗進行加強免疫，一個月后抗-HAV陽轉率達100%。表明國產的滅活疫苗用于已接種過的甲肝減毒疫苗者加強免疫，可使這個群體產生較高的抗-HAV，接種1劑甲肝滅活疫苗即可獲得長期的保護。目前我國使用的甲肝疫苗主要有進口的賀福立適滅活疫苗、國產的孩爾來福滅活疫苗及國產的凍干疫苗。劉衛民等^[15]研究表明，接種賀福立適、孩爾來福及國產的凍干疫苗的抗-HAV陽轉率分別為92.86%、67.61%和62.25%，三者差異無統計學意義，但接種賀福立適分別與國產的兩種疫苗相比，抗體陽轉率的差異均有顯著性意義。甲肝減毒活疫苗倍受國內外許多醫學界的專家和學者的高度關注，特別是對其免疫性、免疫持續時間及保護率等作了大量的研究。認為甲肝減毒活疫苗的免疫機理，可能是其活毒與抗原剌激發生的綜合免疫作用，因此免疫效果極佳^[14]。莊成等^[15]對廣西蒙山縣和浙江臺州市椒江區的部分學齡前及學齡兒童，進行甲肝減毒活疫苗接種人體后的安全性和免疫原性進行研究。結果機體未見中、強反應及其他臨床反應，接種者未見肝功能異常升高，認為減毒活疫苗具有良好的安全性。接種疫苗后2個月抗體陽轉率為99.1%~100.0%，抗體幾何滴度達1607 mIU/ml。說明甲肝減毒活疫苗安全性良好，接種后有較高的抗體陽轉率和幾何滴度。甲肝減毒疫苗接種后的抗體水平的高低與免疫持久性有密切關系。為探討國產規范化甲肝減毒活疫苗(LA1)的不同免疫程序誘導的抗體所持續保護時間，龔健^[16]等對曾接種滴度為10^6.5TCID₅₀(0、6及0、12個月程序)甲肝減毒活疫苗的6~9歲156名，用美國Abbott公司ImxmEIA試劑分別檢測免疫后6、12、24、36個月血清中的抗體。結果，0、6個月程序和0、12個月程序免疫的兒童其抗體水平變化趨勢大致相同，即抗體GMT達到峰值后，呈先急后緩的下降。0、6及0、12個月程序使免疫兒童在免疫后3年仍有較高的水平抗體(抗-HAV>450 mIU/mL)，約97%依然有抗體反應。說明活疫苗的再次接種，可能有利于提高疫苗保護效果并延長保護年限。

甲型肝炎疫苗的免疫策略及社會效益

甲肝是經糞-口途徑傳播的急性傳染病，它的發生和流行，與廣大人民群眾的衛生意識、飲食飲水衛生質量和人群的免疫水平等流行因素密切相關，其中，人群免疫水平的高低決定著甲肝的發生、發展、及流行強度。預防和控制甲肝除了改善環境和衛生條件，管理好傳染病，提高人們衛生意識等綜合措施外，接種甲肝疫苗是防制甲肝的主導措施，大規模接種甲肝疫苗后，能大量消除易感人群，提高整個人群的免疫水平。預防和控制甲肝最簡單的免疫策略是在全體兒童預防接種基礎上，對未免疫青少年及成人進行接種，但是這樣又存在著資源浪費和效益不高的的問題。目前我國的甲肝減毒活疫苗在使用上尚缺乏統一的標準，兒童從何月齡開始接種甲肝疫苗為宜，根據母親抗-HAV的衰減定理，其免疫方案選定對滿1周歲兒童進行免疫接種，最大限度地消除母體抗體向自然感染抗體轉移的窗口期(12~24個月)，并將其納入兒童計劃免疫程序^[17]。對于南方城市衛生經濟條件優越，為低發病區，人群易感性高，在一定條件下可發生暴發流行，免疫對象應以青壯年及成人為主^[12]。我國有70%以上的人都已感染過甲肝病毒，獲得了抗體，優其是老人和成人，在接種疫苗前有必要進行抗體篩查，避免不必要的浪費^[18]。甲型肝炎是我國主要的腸道傳染病之一，隨著我國人民物質文化生活的改善及甲肝疫苗在易感人群中大規模接種，人群的免疫水平逐步提高。近幾年，我國甲肝感染率及發病率逐年下降，正從甲肝高流行區向中低流行區過渡，且出現流行周期及季節性不明顯、感染年齡及高發年齡后移等變化。世界衛生組織最新的結論認為，在甲肝危害嚴重的國家，用預防接種來抵抗HAV感染很可能是一項成本-效益非常高的公共衛生措施^[19]。鹽城市在1992年以前，甲肝幾乎處于“自然流行”狀態，曾先后出現了4次周期性流行。從1993年開始，把學齡前兒童和中小學生作為重點對象，大面積接種甲肝減毒活疫苗，至2000年全市甲肝發病率為8.26/10萬。該市1994~2000年因接種甲肝疫苗而減少發病，避免經濟損失即產生的總效益為3.45×108元，扣除成本獲得凈效益1.75×108元^[20]。大面積推廣接種甲肝疫苗，建立有效的免疫屏障，達到控制甲肝周期性流行的效果，不但產生了顯著的社會效益，而且也產生了巨大的經濟效益。

參考文獻

[1]Feinstone SM，Kapikina AZ，Purcell RH.Hepatitis A：Detection by immune electron microscope of a viruslike antigen associated with acute Illness[J].Science，1973，182：1026-1028.

[2]WHO.Hepatitis A vaccines[J].WER，2000，75(5)：37-44.

[3]戴志澄，祁國明.中國病毒性肝炎血清流行病學調查(上卷)[M].北京：科學技術文獻出版社，1997，21-35.

[4]莊 成，杜晉彪，毛江森.預防甲型肝炎的疫苗及其比較[J].中國計劃免疫雜志，2007，13(1)：79-83.

[5]夏國良，叢 娜，王曉黎.賀福立適甲型肝炎來活疫苗的使用情況及保護效果[J].中國計劃免疫雜志，2002，8(6)：357-360.

[6]李成明，陳江婷，萬宗舉，等.甲型肝炎滅活疫苗免疫原性的猴體試驗[J].中國生物制品學雜志，1999，12(4)：221-224.

[7]向金華，曹逸云，鐘光六，等.甲型肝炎病毒Lu8株的快速適應性培養[J].中國生物制品學雜志，1997，10(1)：12-14.

[8]汪萱怡，孟宗達，李榮成，等.甲型肝炎減毒活沒苗與滅活疫苗免疫效果的比較[J].中華醫學雜志，2000，80(6)：422-425.

[9]龔 健，李榮成，徐志一，等.規范化甲肝減毒活疫苗(LA-1)大規模免疫近期效果觀察[J].中國公共衛生，1999，15(5)：425-426.

[10]曾 光.現代流行病學與應用[M].北京：北京醫科大學中國協和醫科大學聯合出版，1996，365.

[11]譚順革，金煒翔，龍潤鄉，等.甲肝滅活疫苗接種安全性及免疫效果觀察[J].中國公共衛生，2002，18(1)：38-39.

[12]任銀海，康文學，任一豐，等.孩爾來福甲型肝炎滅活疫苗用于加強免疫的研究[J].中國計劃免疫雜志，2003，9(5)：291-292.

[13]劉衛民，陳國翠，白滿娥.3種甲肝疫苗在兒童中應用的安全性及免疫效果觀察[J].中國初級衛生保健，2006，20(11)：36-38.

[14]徐志一，趙守軍，歐陽佩英，等.甲型肝炎疫苗預防效果與應用策略[J].中華預防醫學雜志，1996，30(增刑)：3-5.

[15]莊 成，柴少愛，陳念良，等.凍干甲型肝炎減毒活疫苗H₂株的安全性和免疫原性研究[J].浙江省醫學科學院學報，2005，61：97-99.

[16]龔 健，李榮成，羅 東，等.甲型肝炎減毒活疫苗不同免疫程序的長期免疫原性比較[J].中國計劃免疫雜志，2001，7(5)：249-252.

[17]汪萱怡，徐志一.甲肝減毒活疫苗加強免疫效果初步研究[J].中華流行病學雜志，2000，21(2)：124.

[18]方 輝，孫 芾，林 宏，等.中國人群甲型肝炎總抗體水平及其免疫性研究[J].江西醫學檢驗，2003，21(1)：1-2.

[19]Woeld Health Oeganization.Hepatitis A vaccines WHO position paper[J].Weekly Epidrmiology Record，2000，75，38-44.

[20]陳胤忠，姜仁杰，俞文祥，等.接種甲肝疫斯洛伐克建立群體免疫屏障的效益分析[J].預防醫學情報雜志，2002，18(5)：388-389.

(收稿日期：2007-04-04 修回日期：2007-07-10)

(編輯：崔群飛)