胎兒生長受限病因研究新進展

劉秀姣 綜述

梁海燕 審校

【關(guān)鍵詞】 胎兒生長受限；發(fā)病原因

文章編號：1003-1383(2007)04-0450-03

中圖分類號：R 714.43+1

文獻標識碼：B

胎兒生長受限(FGR) 是指孕37周后，胎兒的出生體重小于2500 g，或低于同孕齡平均體重的兩個標準差；或低于同孕齡正常體重的第10百分位數(shù)，以往稱為胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)，是圍生期主要并發(fā)癥之一。本病發(fā)病率為2.75%~15.53%不等，在我國平均發(fā)生率為6.39%，其圍產(chǎn)兒死亡率為正常兒的4~6倍^[1]。FGR不僅近期會影響胎兒宮內(nèi)的生長發(fā)育，而且遠期還能影響兒童和青春期體能和智力的發(fā)育，因此，是當代產(chǎn)科學(xué)重要的研究課題。FGR的病因迄今尚未完全闡明，其發(fā)生與孕婦、胎兒因素、胎盤三方面的功能密切相關(guān)，但仍有40%屬“原因不明”^[1]。筆者就FGR的三大致病因素的研究進展作如下綜述。

母體因素

胎兒依靠母體有充分的營養(yǎng)供應(yīng)以及母體能將充分的營養(yǎng)通過血管分支輸送入胎兒胎盤單位的能力。任何損害母體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定均可導(dǎo)致不利于胎兒的生長發(fā)育。

1.營養(yǎng)因素 有資料^[2]表明，1/4(9/35例)的小樣兒是由于孕母偏食、嚴重孕吐而少食或因居住偏僻山區(qū)缺少菜肴所致。Das等^[3，4]對大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，低血糖及局部缺血造成的低氧血癥會使胎盤糖運轉(zhuǎn)蛋白I(GLUT-I)水平下降50%，胎盤GLUT-I水平下降可能導(dǎo)致孕鼠-胎盤-胎鼠間糖轉(zhuǎn)運過程的減少，從而調(diào)節(jié)胎盤胎兒生長發(fā)育。近年來對微量元素的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠全過程嚴重缺鋅的孕鼠，有一半流產(chǎn)，幸存的小鼠其出生體重僅為正常的一半，而且約90%伴有各種畸形^[2]。也有研究報道由于酶的缺陷或維生素B₆、B₁₂或葉酸供應(yīng)不足可造成高半氨酸血癥(hyperhomocysteinemia)，影響胎兒胎盤發(fā)育^[5，6]，從而引發(fā)流產(chǎn)、妊高征、IUGR、畸形和胎盤早剝等產(chǎn)科并發(fā)癥。可見，充足均衡的營養(yǎng)供給是維持細胞高增殖和胚胎正常發(fā)育的重要條件。

2.妊娠并發(fā)癥與合發(fā)癥 引起FGR的病因雖然很多，但多年病因?qū)W研究認為，妊娠期高血壓疾病仍是其主要的高危因素。妊娠高血壓病時全身小動脈痙攣，使子宮、胎盤血流量減少，子宮胎盤循環(huán)障礙，血流減少，子宮胎盤灌注不足，胎盤功能不全，物質(zhì)交換障礙，影響胎兒氧和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，從而影響胎兒正常發(fā)育；此外，妊娠合并慢性腎炎、慢性高血壓、嚴重貧血、肺心病、心臟病等疾病時也影響胎兒的正常發(fā)育。

3.免疫因素 妊娠期母體的免疫狀態(tài)是保證妊娠成功并維持妊娠的關(guān)鍵之一，已知多種免疫因子參與妊娠免疫狀態(tài)的調(diào)節(jié)，某些免疫因子的失調(diào)可能影響胎兒失重。細胞因子是一組相關(guān)的糖蛋白，主要由因感染或免疫反應(yīng)而激活的免疫細胞和間質(zhì)細胞合成。蛻膜中富含巨噬細胞，是人類妊娠組織中合成各種細胞因子的主要來源。

(1)瘦素 瘦素是由脂肪細胞分泌的肥胖基因的蛋白產(chǎn)物，具有調(diào)節(jié)能量代謝和脂肪沉積的作用，近年發(fā)現(xiàn)可能還有促生長的作用^[7]，認為瘦素與胎兒生長發(fā)育及胎兒生長受限有關(guān)。目前已知，妊娠婦女血清瘦素水平隨妊娠期增加而升高，其瘦素主要來源于孕婦的脂肪細胞和胎盤滋養(yǎng)細胞^[8]。多數(shù)研究認為瘦素與胎兒生長密切相關(guān)，尤其是臍血瘦素水平與新生兒出生體重呈正相關(guān)。劉虹等^[9]比較30例FGR孕婦及80例正常孕婦(對照組)分娩前和分娩時臍靜脈血瘦素水平，發(fā)現(xiàn)FGR組臍血瘦素水平明顯低于對照組(P<0.05)，臍血瘦素水平與新生兒出生體重呈正相關(guān)(r=0.364，P<0.05)，與國外文獻報道一致^[10]。說明胎盤組織是胎兒瘦素的重要來源，由此認為臍血瘦素水平可作為預(yù)測胎兒體重的臨床指標之一。但有關(guān)瘦素對胎兒生長的調(diào)節(jié)機制還有待于進一步研究。

(2)胰島素樣生長因子-I(IGF-I) IGF-I是胎兒、胎盤生長發(fā)育的重要調(diào)節(jié)因子，是孕晚期影響胎兒生長的基本激素，它可由包括胎盤在內(nèi)的宮內(nèi)組織產(chǎn)生，并可使胎盤糖轉(zhuǎn)運物(GLUT)水平升高，GLUT包括GLUT₁和GLUT₃，前者的功能為糖從母體轉(zhuǎn)運到胎盤，后者的功能為將糖從胎盤轉(zhuǎn)運到胎兒，因此，IGF-I對胎兒體重的影響可能主要與糖轉(zhuǎn)運有關(guān)，也與胰島素的釋放有關(guān)。研究^[9，11]還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GR孕婦臍血IGF-I水平明顯低于正常孕婦，且與新生兒出生體重及胎盤重量呈正相關(guān)。由此認為，臍血中的IGF-I可能在調(diào)節(jié)胎兒發(fā)育中起重要作用。

(3)抗心磷脂抗體 抗心磷脂抗體(ACA)是一種累及多系統(tǒng)、多臟器發(fā)生在細胞膜上新型的自身免疫性抗體，是自身免疫異常的重要表現(xiàn)，ACA與自身免疫性疾病的關(guān)系目前已越來越多地受到關(guān)注，從生殖免疫學(xué)觀點來看，妊娠過程代表著機體的一種特殊免疫狀態(tài)。王兆平等^[12]用RLISA方法對5330例各孕周孕婦作ACA篩查，發(fā)現(xiàn)ACA陽性率為2.7%，ACA陽性者FGR的發(fā)生率為15.28%，明顯高于ACA陰性者的1.77%(P<0.001)，同時還發(fā)現(xiàn)胎盤組織出現(xiàn)免疫球蛋白熒光抗體和補體陽性著色。其機理可能是ACA可以激活血小板，形成血栓，形成母-胎間血液循環(huán)障礙，胎盤與母體間的物質(zhì)交換受阻，同時還能作用于滋養(yǎng)細胞表面依賴性抗原，影響絨毛層形成不足，造成胎盤結(jié)構(gòu)及功能的破壞。

4.其他 多數(shù)學(xué)者^{[13，14]}認為，除孕婦的身高、產(chǎn)前體重及年齡，對胎兒出生的體重均有不同程度的影響外，孕婦吸煙產(chǎn)生的一氧化碳和尼古丁可降低胎盤灌注和血攜O₂能力，并通過胎盤侵及胎兒；酗酒時，酒精可直接或由其代謝產(chǎn)物乙醛酸影響胰腺功能，妨礙脂肪和脂溶性維生素A、B、E和K的吸收，因而慢性酒精中毒者可誘發(fā)均稱型FGR。應(yīng)用降壓藥物可降低動脈壓，同時也降低了子宮和胎盤的血流量，影響胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育。

胎兒因素

1.遺傳因素 眾所周知，染色體異常與FGR的發(fā)生密切相關(guān)，胎兒出生體重的差異約40%來自雙親遺傳因素，以母親遺傳和環(huán)境影響較大。Yaegashi等^[15]報道74例Turner綜合征，其中29例伴發(fā)IUGR，占39.2%，并認為X染色體短臂終端的SHOX基因可能和患兒宮內(nèi)生長有關(guān)。外周血和臍血姐妹染色體互換頻率測定，發(fā)現(xiàn)IUGR患者明顯高于正常孕婦和新生兒，說明孕期不良外界環(huán)境的影響也可能是IUGR的病因^[16]。它可使早期胚胎或胎兒的DNA受到損傷，降低或限制胎兒的生長能力導(dǎo)致FGR。隨著分子生物學(xué)的研究與發(fā)展，母嬰內(nèi)分泌因子對FGR的影響已受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。有研究表明，由罕見的胰腺葡萄糖敏感基因突變，以及調(diào)節(jié)胰島素分泌的葡萄糖激酶基因突變導(dǎo)致的糖尿病與出生體重下降這一現(xiàn)象有關(guān)^[17]。葡萄糖激酶基因突變在胎兒期導(dǎo)致FGR，對成人則引起糖耐量下降或2型糖尿病，從而在基因水平解釋了FGR兒易在成年后發(fā)生糖尿病的機理。國外學(xué)者^[18]還發(fā)現(xiàn)FGR兒童的血管緊張素轉(zhuǎn)移酶(ACE)基因的插入/缺失多態(tài)性頻率明顯增加(FGR兒童65%，正常兒童33%)，其機理尚待進一步研究。

2.宮內(nèi)感染 國內(nèi)外學(xué)者對感染引起的FGR十分關(guān)注并對此進行了多方面的研究，不同病原體、不同感染時期對胎兒生長發(fā)育的影響，以及感染所致胎盤炎癥或直接致胎兒血行感染而導(dǎo)致FGR等有多方面報道。Takeyoshi^[19]發(fā)現(xiàn)，孕婦B族溶血性鏈球菌感染與妊娠結(jié)局不良(包括FGR)有關(guān)，但國內(nèi)的研究未證實其相關(guān)性^[20]；Paul等^[21]認為，孕婦沙眼衣原體感染與FGR無關(guān)，而Rastogi等^[22]的研究結(jié)果與此相反。但有一點是可以肯定的，各種微生物的感染均可導(dǎo)致胎盤絨毛膜炎，影響胎盤的血液供應(yīng)，胎兒先天性感染可直接導(dǎo)致胎兒組織細胞溶解破壞，從而影響胎兒的生長發(fā)育。多數(shù)研究認為TORCH感染與FGR發(fā)生有關(guān)，其中CMV感染對胎兒的影響主要表現(xiàn)為致畸，但趙峻等^[23]研究發(fā)現(xiàn)，CMV陽性者無畸形，僅影響胎兒的生長。Myers^[24]的豚鼠實驗表明，晚孕期CMV病毒血癥所致的母胎垂直傳播率最高，同時還發(fā)現(xiàn)孕中期以前就發(fā)生CMV病毒血癥的豚鼠，比孕中期以后感染者更易于發(fā)生FGR，母體病毒血癥時間長，且早孕期就有病毒感染者其妊娠結(jié)局最差。說明母體感染CMV的時期及免疫反應(yīng)開始的時期、胎兒發(fā)育狀況及在宮內(nèi)受到CMV暴露時間的長短，是繼發(fā)妊娠合并癥及先天性CMV感染的重要因素。由于目前尚缺乏有效的治療方法，人免疫缺陷病毒(HIV)的廣泛流行已成為全球最矚目的公共衛(wèi)生問題和社會問題。據(jù)WHO資料，截止到2002年底，全球兒童HIV感染者已達350萬，其中90%是通過母嬰傳播而感染，WHO還估計，下一個十年中，將有500~1000萬兒童感染HIV，其中90%以上發(fā)生在亞洲^[25]，其中孕婦的感染因母嬰垂直傳播影響胎兒、新生兒的生長和發(fā)育，因而危害將更大。

胎盤因素

最直接的原因是胎盤發(fā)育異常及循環(huán)功能障礙造成的胎兒營養(yǎng)物質(zhì)供給和利用障礙，有時即使孕婦和胎兒兩方面均無異常因素，胎盤及附屬物的變化和胎兒亦可導(dǎo)致FGR。近年國內(nèi)學(xué)者劉伯寧^[26]的研究也認為胎盤形態(tài)學(xué)、胎盤本身的變化及胎盤床的變化可導(dǎo)致FGR。因此，當出現(xiàn)持續(xù)性胚胎型絨毛、絨毛發(fā)育遲緩及分支缺陷、絨毛膜血管病、閉塞性血管病等胎盤自身發(fā)育異常及胎盤腫瘤都可引起胎盤滋養(yǎng)層表面交換面積減少，從而限制了營養(yǎng)物質(zhì)的攝取和轉(zhuǎn)運；單臍動脈、臍帶過長、過細、附著部位異常、臍帶繞頸、過度纏繞等異?？捎绊憼I養(yǎng)物質(zhì)的正常轉(zhuǎn)運，從而影響胎兒發(fā)育致使FGR發(fā)生的危險性增大。

已知許多生長因子，包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、胎盤生長因子(PIGF)、血管形成素及血管生成抑制素等在絨毛內(nèi)產(chǎn)生，并經(jīng)其受體局部起作用，控制血管形成。曾有文獻報道FGR中胎盤血管發(fā)育差、細胞滋養(yǎng)細胞分裂指數(shù)增加，F(xiàn)GF表達上調(diào)而PIGF表達下調(diào)，兩種生長因子的表達和功能變化限制了血管形成。此外，滋養(yǎng)細胞凋亡使轉(zhuǎn)運至胎兒的營養(yǎng)物質(zhì)減少，也是孕早期FGR的顯著特征。余紅艷等^[27]在對FGR胎盤病理改變研究中發(fā)現(xiàn)，有病理改變的胎盤絨毛滋養(yǎng)層基質(zhì)金屬蛋白質(zhì)9(MMP-9)表達明顯低于無病理改變者?？梢奙MP-9減少與FGR胎盤病理改變有密切關(guān)系。已知MMP-9是滋養(yǎng)層細胞分泌的唯一有效水解酶，其分泌的減少使滋養(yǎng)細胞對子宮肌層的浸潤和螺旋動脈的“生理變化”，限制了胎盤血供，使絨毛間隙含氧量減少，造成絨毛細胞缺氧，這可能是FGR的直接原因之一。

綜上所述，F(xiàn)GR的發(fā)生是多方面因素的結(jié)果，隨著研究的進展，人們對FGR致病因素的認識將逐漸深入，“原因不明”的FGR將會不斷減少，就可針對不同病因、高危人群從孕前開始全面保健，進行相關(guān)因素篩查，早期作出診斷并及時進行干預(yù)治療。

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(收稿日期：2007-02-25 修回日期：2007-07-04)

(編輯：梁明佩)