安羅替尼聯合伊立替康二線治療小細胞肺癌臨床效果研究

王瑜 王芳

作者單位：1 商丘市第一人民醫院腫瘤三科，河南 商丘 476000

2 河南省胸科醫院呼吸內科，河南 鄭州 450000

小細胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）是臨床常見的惡性腫瘤，發病后患者多表現出咳嗽、咳痰及呼吸困難等癥狀，若無法及時治療，極有可能引發促腎上腺激素（ACTH）綜合征、類癌綜合征或肌無力樣綜合征等并發癥，威脅患者生命安全[1]。現階段，臨床采用含鉑雙藥對該類患者開展一線治療，常見方案為泊苷聯合順鉑/卡鉑或伊立替康聯合順鉑/卡鉑，雖能取得一定的效果，但部分患者在初次接受治療后，多會出現復發和轉移情況，導致治療失敗[2]。目前臨床已有研究證實，采用單一藥物對SCLC 患者開展二線治療可取得的效果有限[3]。安羅替尼常用于成人晚期胰腺癌和非小細胞肺癌的治療，是一種有效、高選擇性的表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑[4]。基于此，本研究將選取我院2018年1月～2020年2月收治的120 例SCLC 患者作為研究對象，分別采用單一伊立替康和伊立替康聯合安羅替尼的方式對其進行治療，對兩種治療方法的臨床效果進行對比分析。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我院2018年1月～2020年2月診治的120 例SCLC 患者作為研究對象。采用隨機數字表法分為兩組。對照組60 例，其中男33 例，女27 例；年齡23～88 歲，平均（56.24±4.26）歲；燕麥細胞型23 例，中間細胞型18 例，復合燕麥細胞型10 例，神經內分泌型9 例。觀察組60 例，其中男35例，女25例；年齡25～90歲，平均（56.34±4.28）歲；燕麥細胞型25 例，中間細胞型17 例，復合燕麥細胞型11 例，神經內分泌型7 例。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

納入標準：①經病理檢查或X 線胸片檢查確診為SCLC；②一線治療失敗；③預計生存期≥3 個月；④美國東部腫瘤協作組（Easterm cooperative oncology group，ECOC）體力狀況評分0～ 1 分；⑤自愿參與并簽署知情同意書。

排除標準：①對安羅替尼和伊立替康過敏的患者；②合并其他惡性腫瘤的患者；③CT 或MRI 檢查發現腫瘤與大血管分界不清的患者；④合并動/靜脈血栓的患者；⑤合并嚴重精神疾病，認知功能障礙的患者。

1.2 方法對照組采用伊立替康（山東羅欣藥業集團恒欣藥業有限公司，國藥準字H20113455，規格：2ml:40mg）對患者進行治療，治療開始后第1 天和第8 天，采用65mg/m2伊立替康對患者進行靜脈滴注，21 天為1 個化療周期。

觀察組：聯合應用安羅替尼（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180002，規格：12mg）和伊立替康治療。治療開始后第1 天和第8 天，采用65mg/m2伊立替康對患者進行靜脈滴注；第1～14天，采用安羅替尼膠囊，12mg/次，1 次/天，14 天后停藥7 天，1 個周期為21 天，計劃治療6 個周期，每2 個周期進行療效評價。針對出現Ⅲ～Ⅳ度不良反應（白細胞下降、高血壓或乏力）的患者，下個療程可適當延遲1～7 天或減少25%的用藥劑量，安羅替尼可下調至10mg。第4～6 個療程停用伊立替康，僅給予患者安羅替尼口服，12mg/次，1 次/天，維持治療至患者不可耐受或病情進展。

1.3 觀察指標①臨床療效：根據WHO 實體瘤的療效評價標準（mRECIST1.1）評估兩組患者的臨床治療效果，完全緩解（Complete response，CR）：經X 線胸片檢查發現病灶組織完全消失，1 個月后復查結果未發生改變；部分緩解（Partial remission，PR）：最小靶病灶長徑總和縮小≤30%；病情穩定（Stable disease，SD）：基線病灶長徑總和縮小；病情進展（Progressive disease，PD）：基線腫瘤病灶長徑之和增加≥20%，且出現新的病灶[5]。客觀緩解率（Objective response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率（Disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。②對兩組患者治療前后的T 細胞亞群變化情況進行檢測，包括CD4、CD8、CD4/CD8[6]。③于患者治療前后檢測其腫瘤標志物，包括癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、神經特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）以及鱗狀細胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC）[7]。④分別對兩組患者的不良反應發生率進行比較，主要包括白細胞減少、貧血、血小板減少及腹瀉等。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0 統計軟件對本研究數據進行處理。計量資料用±s表示，行t檢驗，計數資料用%表示，行χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較觀察組ORR 為53.33%，高于對照組的31.67%（P＜0.05）；觀察組的DCR 為86.67%，高于對照組的75.00%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果對比（n）

2.2 兩組患者治療前后T 細胞亞群比較治療前兩組患者CD4、CD8、CD4/CD8 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者CD4、CD8、CD4/CD8 水平較對照組低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后T 細胞亞群對比（±s）

表2 兩組患者治療前后T 細胞亞群對比（±s）

組別nCD4（%）CD8（%）CD4/CD8治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組60 30.24±2.54 35.35±2.4725.35±2.14 24.35±2.241.25±0.242.14±0.32觀察組60 30.68±2.16 31.25±2.2425.36±2.45 20.31±2.251.24±0.681.63±0.25 t 1.0229.5240.0249.8570.1079.728 P 0.3090.0000.9810.0000.9150.000

2.3 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較治療前兩組患者CEA、NSE、SCC 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組CEA、NSE、SCC 水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平對比（±s）

表3 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平對比（±s）

組別nCEA（ng/ml）NSE（U/ml）SCC（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組60 56.24±5.24 26.31±3.2419.35±2.34 15.32±1.2418.68±2.36 13.35±2.14觀察組60 56.81±5.35 13.24±2.5618.74±2.588.24±1.2318.64±2.41 10.25±2.36 t 0.59024.5171.35731.3400.0927.537 P 0.5570.0000.1780.0000.9270.000

2.4 兩組患者不良反應發生率比較治療后觀察組患者的不良反應發生率為8.33%，高于對照組的5.00%，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率對比（n）

3 討論

SCLC 的發病機制較為復雜，主要與年齡、免疫及合并呼吸道疾病等因素相關[8]。既往研究中[9]，臨床多在SCLC 患者一線治療失敗后，采用伊立替康對其開展二線治療，雖能取得一定的效果，但單一用藥作用有限。多項研究表明，聯合用藥在SCLC 二線治療中抗腫瘤效果良好。

安羅替尼和伊立替康是臨床常用于治療SCLC的二線藥物。本研究結果顯示，觀察組經治療后，臨床治療有效率達53.33%，而對照組僅為31.67%；治療后觀察組患者的DCR 高達86.67%，對照組僅為75.00%，說明采用安羅替尼和伊立替康聯合對SCLC 患者治療，可在一定程度上提高臨床治療效果，同時還能在一定程度上穩定病情，控制疾病的進展。究其原因，安羅替尼屬于新型小分子TKI，進入人體后能對VEGFR1～3、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）α 和β、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）1～4 和干細胞生長因子受體c-Kit 等多個靶點產生強效抑制作用[10]。伊立替康屬于細胞毒類藥物新家族喜樹堿的半合成衍生物之一，進入人體后能夠有效抑制腫瘤細胞復制和轉錄[11]。通過安羅替尼和伊立替康聯合治療的方式，可發揮出協同作用，一方面能夠提高安羅替尼的強效抑制作用；另一方面還能在一定程度上增強伊立替康抑制腫瘤細胞復制和轉錄的作用，在控制SCLC 病情進展和提高患者臨床治療效果方面可發揮出至關重要的作用[12]。本研究結果顯示，經治療后觀察組T 細胞亞群指標水平均比對照組低；相較于對照組而言，觀察組治療后腫瘤標志物指標水平明顯更低（P＜0.05）。結果表明，采用安羅替尼和伊立替康聯合對SCLC 患者進行治療，可在一定程度上增強患者的免疫功能，同時還能在一定程度上緩解患者病情。究其原因，伊立替康是拓撲異構酶-Ⅰ的特異性抑制劑，進入人體后拓撲異構酶-Ⅰ能夠與DNA鏈復合體穩定結合，使得DNA 鏈斷裂，導致腫瘤細胞死亡[13]。安羅替尼作為多靶點抗血管生成藥物，進入人體后不僅能夠抑制腫瘤的生長，還能在一定程度上阻礙腫瘤血管的生成，其抗腫瘤效果十分顯著[14，15]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者的不良反應發生率為8.33%，高于對照組的5.00%，但差異無統計學意義（P＞0.05），聯合應用兩種藥物雖具有較為良好的治療效果，但兩種藥物均具有一定的副作用，且安羅替尼和伊立替康在SCLC 二線治療中的給藥劑量較大，極易導致藥物在患者體內蓄積，一定程度上增加了不良反應發生率，但不良反應可耐受[16，17]。

綜上所述，針對一線治療失敗的SCLC 患者，聯合應用安羅替尼和伊立替康對其開展二線治療，能夠增強患者的免疫功能，緩解病情，有助于進一步提高臨床治療效果。