分子證據揭示生命中的三次“斷崖式”衰老

突然感覺自己老了？現有證據表明，我們并非緩慢勻速地變老，而是會在一生中的三個特定時期加速衰老。有沒有可能讓自己老得慢一點呢？

40歲左右時，瑪雅·奧萊卡（MajaOlecka）的朋友突然發現自己再也無法像以前那樣喝酒了。過去她能應付自如的酒量現在會讓她酩酊大醉。她的宿醉癥狀也變得嚴重多了。

奧萊卡的朋友絕非個例一我在那個年紀也從朋友那里聽到過類似的故事，其中許多人還因此戒了酒。但作為的研究人員，奧萊卡認為自己明白其中緣由。

她說，在這個年齡段，許多人會經歷一次衰老急劇加速期，導致酒精代謝能力明顯下降。不幸的是，問題遠不止于此。這種突發性衰老一體現在分子層面的劇烈變化上一伴隨著肌肉流失和皮膚老化的加速。免疫細胞迅速死亡，心血管疾病風險和死亡率顯著攀升。研究還表明，這種加速衰老在60歲和80歲左右時會再次發生。

事實證明，衰老可能并非像我們過去所認為的那樣，是一個從青春高峰平穩下滑，直至最終走向死亡的過程。“許多關于衰老的定義都將其描述為一個漸進的線性變化過程”，但奧萊卡認為我們得摒棄這種觀點。

事實上，衰老呈現出的是非線性變化趨勢。這一驚人發現雖然仍處于早期階段，但可能具有深遠影響。它不僅關乎我們對衰老的認知，更會影響我們在延緩衰老方面的實踐探索。

衰老分階段進行

關于衰老分階段進行的最初線索來自對“藍精靈”的研究。這里說的“藍精靈”不是指那些藍色小卡通人物，而是指體型較小的藍色果蠅。

2011年，當時就職于法國國家健康與醫學研究院的邁克爾·雷拉（MichaelRera）發現，黑腹果蠅在其生命末期會進入一種獨特狀態，即“藍精靈”狀態。研究人員給果蠅喂食藍色染料（最初是為了測量它們的食物攝入量），結果果蠅變成了藍色，因此得名“藍精靈”。但果蠅只有在達到一定年齡后才會變藍，因為年老的果蠅腸道通透性增加，攝入染料時，染料會滲入體腔，進而使自身變藍。

腸道通透性增加以及由其導致的藍色狀態，是果蠅即將死亡的可靠征兆。果蠅進入“藍精靈”狀態的速度非常快：前一天還安然無恙，第二天就變藍了，不久便走向死亡。果蠅處于“藍精靈”狀態時還具有一些典型的衰老特征，包括自發性活動減少和能量儲備下降。這促使雷拉提出：果蠅的衰老過程具有雙相特征一在果蠅成年后的大部分時間里緩慢進行，然后驟然跌入深度衰老狀態。這可能是因為果蠅可以長時間承受分子損傷的累積，但一旦觸及閾值便不堪重負。

此后，科學家在線蟲和斑馬魚等生物體中也觀察到了“藍精靈”現象，這說明該現象代表的腸道通透性增加是衰老的一個普遍特征。幸運的是，人類在臨近死亡時不會變成藍色。但過去幾年累積的證據表明，我們和果蠅一樣，會經歷類似的加速衰老過程，原因可能也差不多。

例如，2022年，英國威康桑格研究所的一個團隊發現，人類在70歲左右時產生新血細胞的能力會發生重大而快速的轉變。在此之前，大多數人擁有2萬～20萬個強大且穩定的造血干細胞，負責持續生成新的紅細胞、白細胞和血小板。但70歲之后，這

60歲左右的突發性衰老可能伴隨著心臟病、帕金森病和阿爾茨海默病風險的增加

個數量會急劇減少，以至于大部分新血細胞僅由幾百甚至幾十個干細胞生成。這極大地增加了貧血和其他血液相關疾病的風險，同時可能會導致免疫系統功能障礙、組織再生能力差等問題一這些都會增加人的死亡風險。

造血干細胞驟然銳減的原因就在于，人類在整個生命周期中累積的分子損傷會對大多數造血干細胞造成嚴重影響。根據奧萊卡在萊布尼茨老年研究所的同事史蒂夫·霍夫曼（SteveHoffmann）的說法，這是一個典型的“臨界點”一系統在承受長期緩慢的壓力積累后，會突然從一種平衡狀態轉向另一種平衡狀態，且通常不可逆轉。

“臨界點”這一概念在物理學、生態學和氣候科學領域廣為人知，但奧萊卡和霍夫曼希望能謹慎地將其引入衰老研究領域。“這是一個棘手的術語，因為它沒有嚴格的科學定義，不同領域以不同的方式使用它。”奧萊卡解釋道，“但我認為，它非常適合用于傳達跨越某個閾值后就會發生急劇變化的概念。”

我們的衰老臨界點

奧萊卡和霍夫曼的觀點源自越來越多的證據。這些證據表明：突破關鍵的生物學極限后，人體多個區域和系統的衰老過程都會加速。研究人員還發現了其他類似的臨界點，其中許多出現在大致相同的年齡段。

例如，在2010年代末，由斯坦福大學的神經科學教授托尼·威斯-科雷（TonyWyss-Coray）領導的團隊開始關注“異時性聯體共生”技術。這種技術有些駭人聽聞，能通過手術將兩只動物的循環系統連接起來。在2011年的一項研究中，威斯－科雷和同事將一只年老小鼠和一只年輕小鼠的循環系統連接了起來，結果發現該操作促使年老小鼠恢復了活力，同時使得年輕小鼠加速衰老。他們的發現表明，血液一或者更確切地說是血漿一含有衰老的關鍵調節因子。

和皮膚完整性受損（會使得皮膚更容易受到傷害和感染）有關。但二者也各具特色。第一次驟增伴隨著高效代謝咖啡因和酒精能力的下降，這解釋了中年宿醉問題。第二次驟增則暗示腎功能和免疫系統功能的急劇衰退。

為了探究這些調節因子，他和同事追蹤了人類衰老過程中血漿蛋白質的變化規律。在2019年發表的一項研究中，他們采集了4263名參與者（年齡在18至95歲之間）的血液樣本，并檢測了血漿中2925種蛋白質的濃度。他們原本以為，隨著年齡的增長，數據會呈現出漸進的線性變化趨勢，但事實并非如此。

斯奈德表示：“我們發現，大多數物質都不是線性變化的。”在追蹤的數千種分子中，只有 6.6% 隨年齡增長呈線性變化趨勢， 81% 則以非線性方式發生變化。他說，這些非線性變化的峰值出現的時間和威斯-科雷團隊觀察到的前兩個峰值出現的時間大致吻合，即34歲和60歲。這表明兩個團隊捕捉到的是相同的信號。不過，斯奈德團隊無法驗證在78歲時是否也存在一個峰值，因為他們最年長的研究對象只有75歲。

他們驚訝地發現，參與者形成了四個年齡分組：34歲以下組、34至60歲組、61至78歲組和78歲以上組。在每個年齡組內，蛋白質譜非常相似，但在34歲、60歲和78歲這三個關鍵節點，蛋白質譜突然發生了變化：某些蛋白質的濃度急劇上升，而另一些則驟然下降。更重要的是，年長組中富集的某些蛋白質已被證實與心血管疾病、阿爾茨海默病有關。研究人員還發現了與唐氏綜合征有關的蛋白質富集現象。雖然參與者中沒有人患有唐氏綜合征，但該綜合征的一個后果就是加速人體衰老進程。他們最終得出的結論是：人類似乎會在34歲、60歲和78歲左右時經歷三次“斷崖式”衰老。

有跡象表明，人類器官和系統也是分階段老化的。例如，2020年，德國的研究人員對21至76歲女性的皮膚樣本進行了分子分析。結果不出所料，年長女性的皮膚具有更多的衰老分子標記。但從年輕到年老的皮膚變化過程并非呈線性變化趨勢，而是在30歲、50歲和65歲左右存在臨界點。這三個臨界點將皮膚衰老過程劃分成四個截然不同的階段。此外，研究人員在大腦血漿蛋白質組（血漿中發現的蛋白質的集合）的變化趨勢中也發現了類似的臨界點，它們分別出現在57歲、70歲和78歲，這與衰老生物標志物的增加同步。而一些關鍵的免疫細胞，包括B細胞、T細胞和自然殺傷細胞，會在40歲和65歲左右經歷兩次急劇的銳減和老化，這很可能導致免疫功能減弱一它是衰老的一個典型特征。

斯坦福大學的遺傳學教授邁克爾·斯奈德（MichaelSnyder）團隊深入分析了108名參與者（年齡在25至75歲之間）的RNA、代謝物、脂質、炎癥分子以及血槳蛋白質。他們發現，那些早已為人所熟知的“衰老標志物”分子的濃度并非勻速變化，而是會在兩個短暫的窗口期內急劇飆升。第一個窗口期是在40歲出頭到中期，第二個則在60歲左右。這兩個驟增期出現的一些分子變化，都與心血管疾病風險增加、脂質代謝異常、肌肉穩定性下降

這些臨界點的存在或許能解釋人們患上衰老相關疾病的原因和死亡的發生模式。根據斯奈德的說法，我們已經知道某些衰老相關疾病的發生率呈現出階躍式變化的特征。例如，罹患心血管疾病的風險在40歲時會從 16% 攀升至 40% ，此后直至59歲都大致保持平穩。而到60歲時，該風險會驟增至75% 左右，80歲后更是會再次躍升至約 85% 。類似地，帕金森病和阿爾茨海默病的發病率，在40歲左右會先較為溫和地上升，然后在大約65歲時急劇增長。

80歲左右的突發性加速衰老伴隨著心臟病風險和大腦衰老標志物的增加

死亡率的變化同樣呈現出微妙的非線性特征。長期以來的觀點是，成年后的死亡率會平穩地呈指數級上升，以致任何原因導致的死亡風險大概都是每8年翻一蕃。然而，當俄羅斯衛生部下屬的國家腫瘤醫學研究中心的阿列克謝·戈盧別夫（AlekseiGolubev）仔細研究法國、瑞典和日本的相關數據時，他意外地發現死亡率有三個輕微但可察覺的加速上升期，分別在17歲、38歲和60歲左右。霍夫曼認為，第一個加速上升期可能是由事故等外部因素造成的，但有趣的是，另外兩個加速上升期與分子變化的臨界點相吻合。因此，從某種程度上來說，它們可能是對應時期的加速衰老所致。

臨界點由何引發

若將所有衰老臨界點整合來看（同時考慮皮膚衰老等異常情況），我們似乎在進入“成熟期”后會經歷多個以20年為周期的人生階段。我們通常將這些階段稱為青年期、中年早期、中年晚期和老年期（見“衰老臨界點”表）。研究表明，這些階段的劃分對應著具有鮮明生物學特征的真實生命階段。奧萊卡指出：“雖然還需要更多數據來支撐這一觀點，但據我觀察，人類最重要的衰老轉折點出現在40歲、60 歲和80歲左右。”

究竟是什么引發了這些突變呢？奧萊卡和霍夫曼認為，這很可能與果蠅的經歷如出一轍：生命中不斷累積的分子損傷最終超出了身體的應對能力。人體本來的修復系統可以在一定程度上緩沖這些分子變化，但一旦到達臨界點，修復機制就會變得不堪重負或耗盡精力，進而導致身體系統跌入新的狀態。雖然目前這仍然只是一種假設，但一些可能的緩沖機制包括DNA修復、抗氧化劑和“分子伴侶”（細胞內協助其他蛋白質分子肽鏈正確折疊的蛋白質）等。他們還表示，可能存在“多米諾骨牌效應”，即跨越某個系統的臨界點就會接連推動另一個系統突破其臨界值。

斯奈德懷疑，人們在40歲左右出現的狀態轉變可部分歸因于生活方式的改變。他指出：“我推測是因為人們運動量減少，久坐時間增加，可能飲食也不太健康。而這些不良習慣的后果在他們40歲出頭時就會開始顯現。”

這意味著我們有望通過健康飲食和鍛煉來延遲臨界點的到來一未來或許還能借助一類暫稱為“抗轉變劑”的新型藥物。

奧萊卡表示：“目前，人們正在尋找對每個人都有效的抗衰老藥物，但或許我們真正應該尋求的是能延緩或阻止這些狀態轉變的策略。這可能是一種更高效、更精準的路徑。”相關藥物的研發尚需時日，

但雷拉團隊通過基因干預手段已邁出關鍵步伐：他們設計出的方案能延遲果蠅進入“藍精靈”狀態的時間。

與此同時，奧萊卡和霍夫曼計劃將前期的基礎研究成果轉化為衰老分層系統。在該系統下，人們可以對應到四個（甚至是五個或六個）階段中的某一個，并接受相應治療。奧萊卡強調，識別出那些狀態轉變，有助于我們劃定不同的衰老階段，從而為每個階段“量身定制”有效的預防性治療方案，“某些干預措施在較年輕的階段可能有益，但到了更年長的階段反而會產生危害”。不過，這些具體機制仍有待發掘。

所以，在達到某個衰老階段之后，還有回旋的余地嗎？奧萊卡說：“這是一個非常重要的、有待解答的問題，目前還尚未可知。”

不過答案可能很快就會揭曉了。為什么這么說呢？就以斯奈德為例，他正在分析更大規模人群的數據（他追蹤了長達12年之久），目標之一就是找出哪些干預措施可能會推遲臨界點的到來。“通過追蹤人們的生活方式，我們可以更好地了解是否有人能將這些變化推遲到50多歲或者更晚出現，”他說，“如果確實有人能，他們究竟做了什么才實現了這種推遲？”

正如霍夫曼所言，隨著強有力的證據不斷積累，新研究持續進行，衰老研究領域本身或許正在逼近一個臨界點。 O

資料來源NewScientist

本文作者格雷厄姆·勞頓（GrahamLawton）是《新科學家》（NewScientist）雜志的資深撰稿人，主要撰寫生命科學、健康、環境方面的專題文章