天降血栓通丸治療冠心病的藥效學(xué)研究

中圖分類號 R965 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）11-1358-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.11.12

ABSTRACT OBJECTIVE To study the efficacy of Tianjiang xueshuantong pills in the treatment of coronary heart disease.METHODS In accordance with the common pathogenesis of coronary heart disease， acute myocardial ischemia model，hyperlipidemia model，blood stasis model，and carotid artery thrombosis model were established using Wistar rats or SD rats as theexperimental subjects. The effects of Tianjiang xueshuantong pills administered at high，medium，and low doses（0.6，1.2 and 2.4g/kg ） on hemodynamic parameters and myocardial enzyme markers [lactate dehydrogenase （LDH），creatine kinase-MB （CK-MB）]，oxidative stress factors [superoxide dismutase （SOD），malondialdehyde （MDA），glutathione （GSH）]，inflammatorycytokines [tumor necrosis factor- α （TNF- α_∝ ），interleukin-6（IL-6），IL- ?1β ，monocyte chemotactic protein-1（MCP-1），intercellular adhesion molecule-1 （ICAM-1）]， myocardial infarctionpercentage， serum lipid indexes [total cholesterol （TC），triglycerides （TG）， low-density lipoprotein （LDL）， high-density lipoprotein （HDL）]， platelet aggregation function[maximum aggregation rate（MAR）]，and thrombus formation indexes [thrombosis time，thrombus mass，thrombus protein content，plasminogen activator inhibitor-1 （PAI-1），and tissue-type plasminogen activator（t-PA）] were evaluated in the rat models. RESULTS In myocardial ischemia tests，Tianjiang xueshuantong pills significantly reduced the percentage of myocardial infarction and the levels of CK-MB，LDH，MDA，GSH，IL-6，TNF- α ，IL1β ，and MCP-1 in serum（ Plt;0.05 or Plt;0.01 ）. In hyperlipidemia tests，high dose of Tianjiang xueshuantong pills significantly reduced the serum levels of TC，LDL and significantly increased the level of HDL in rats after 2 weeks and 4 weeks of administration. In blood stasis tests，different doses of Tianjiang xueshuantong pills significantly reduced MAR of rats（ Φ^-（0.01 ）. In artery thrombosis tests，high dose of Tianjiang xueshuantong pills significantly prolonged the time of thrombosis formation（ Plt; 0.01）， significantly reduced the weight and protein content of thrombus and the level of PAI-1 in serum （ Plt;0.01 ）. CONCLUSIONS Tianjiang xueshuantong pills exert therapeutic effects on coronary heart disease through multi-dimensional synergistic actions，including anti-myocardial ischemia，lipid-lowering，and anti-thrombotic effects.

KEYWORDS Tianjiang xueshuantong pills； coronary heart disease； acute myocardial ischemia； hyperlipidemia； plateletaggregation；thrombosis；blood stasis

近年來，隨著人口數(shù)量增長和老齡化，我國心血管疾病的發(fā)病率和死亡率正在逐年上升，已對我國的公共健康造成嚴(yán)重威脅[1]。冠心病是一種由冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致的心肌缺血性疾病，其通常始于高血脂，隨后經(jīng)歷動脈粥樣硬化斑塊的形成過程，最終因斑塊破裂引發(fā)血小板聚集及動脈血栓形成，導(dǎo)致心肌供血不足[2]。

中醫(yī)藥的應(yīng)用歷史悠久，具有多靶點(diǎn)、多路徑的優(yōu)勢，在心血管疾病的防治方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值。天降血栓通丸是天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑（津藥制字Z20120938），由《醫(yī)林改錯》的“補(bǔ)陽還五湯”化裁而成，具有益氣活血化瘀、活絡(luò)通經(jīng)開竅的功效[3]，臨床將其應(yīng)用于急性缺血性腦卒中、糖尿病視網(wǎng)膜病變、高脂血癥等疾病[4—6]。動物實(shí)驗(yàn)也表明，天降血栓通丸具有調(diào)節(jié)血脂、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥的作用[7—8]。但目前關(guān)于天降血栓通丸治療冠心病的作用尚不明確。基于此，本研究擬基于冠心病發(fā)病機(jī)制，從抗急性心肌缺血、抗血栓形成、降血脂等方面探討天降血栓通丸對冠心病的預(yù)防和治療作用，以期為該藥的臨床應(yīng)用提供理論參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器有540 型血小板聚集儀（美國CHRONO-LOG公司）、BC-2800Vet型全自動動物血液細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）、PL3516型壓力容積儀（澳大利亞 ADinstruments 公司）、753-2083R 型Millar 導(dǎo)管信號接收器（上海贊德醫(yī)療器械有限公司）、RT-6100 型酶標(biāo)儀（深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司）、YLS-14B型小動物血栓生成儀（濟(jì)南益延科技發(fā)展有限公司）、7180型生化分析儀（日本Hitachi公司）。

1.2 主要藥品與試劑

天降血栓通丸（批號 23103114、24020104，規(guī)格 3g/丸；處方由蝮蛇、地龍、人參、黃芪、丹參、赤芍、川芎、山楂、燙水蛭、葛根、降香等組成）由天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院提供；阿司匹林、2，3，5-三苯基氯化四氮唑（TTC）（批號分別為 MKCM5838、BCCJ6488）購自美國 Sigma公司；單硝酸異山梨酯片（批號07230512，規(guī)格 20mg/ 片）購自魯南貝特制藥有限公司；辛伐他汀片（批號20230603，規(guī)格 10mg/ 片）購自山西鑫煜制藥股份有限公司；羧甲基纖維素鈉（CMC-Na；批號20200713）購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；總蛋白（total protein，TP）、丙 二 醛（malondialdehyde，MDA）、超 氧 化 物 歧 化 酶（superoxide dismutase，SOD）、乳酸脫氫酶（lactate dehy‐drogenase，LDH）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）測定試劑盒（ 批 號 20231229、20240314、20240308、20240227、20240306）購自南京建成生物工程研究所；大鼠纖溶酶原 激 活 物 抑 制 物 1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、組織纖維溶酶原激活物（tissue-type plasminogenactivator，t-PA）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、白細(xì)胞介素 6（interleukin-6，IL-6）、IL- 1β 、腫瘤壞死因子 ∝ （tumor necrosis factor- α ，TNF- α ）、單核細(xì)胞趨化蛋白 1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、細(xì)胞 間 黏 附 分 子 1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）測定試劑盒（批號均為202312）均購自上海科順生物科技有限公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)動物

本研究所用動物有SPF 級雄性Wistar 大鼠（體重180～220g ）、SPF級雄性SD大鼠（體重 120～140g ），均購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司，動物生產(chǎn)許可證號為SCXK（京）2021-0006。大鼠飼養(yǎng)于天津天誠新藥評價(jià)有限公司動物實(shí)驗(yàn)樓屏障環(huán)境中，動物實(shí)驗(yàn)通過天津天誠新藥評價(jià)有限公司動物使用和管理委員會批 準(zhǔn)（倫 理 批 準(zhǔn) 號 分 別 為 2023122703、2024030101、2024051303、2024051305）。

2 方法

2.1 天降血栓通丸對急性心肌缺血大鼠的影響

將110 只健康雄性Wistar 大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組（ ?n=10 ）和造模組 （n=100 ）。參考文獻(xiàn)[9－11]方法造模，先以異氟烷麻醉大鼠，測定結(jié)扎前的Ⅱ?qū)?lián)心電圖后，胸部前外側(cè)去毛，常規(guī)消毒，開胸拉出心臟，結(jié)扎冠狀動脈前降支；心臟回納胸腔后，及時(shí)排氣關(guān)胸（假手術(shù)組大鼠僅在相應(yīng)冠脈位置穿線）。大鼠冠狀動脈結(jié)扎后15min ，若心電圖ST 段變化 gtrsim0.10mV 則表明造模成功。取造模成功的50只大鼠隨機(jī)分為模型組，天降血栓通丸低、中、高劑量組 （0.6，1.2，2.4g/kg ，其中中劑量為臨床等效劑量，下同），陽性對照組（單硝酸異山梨酯片，8mg/kg ，劑量根據(jù)臨床等效劑量設(shè)置），每組10只。分組當(dāng)天，各組大鼠灌胃相應(yīng)藥物（給藥體積為 10mL/kg， ），假手術(shù)組和模型組灌胃等體積 0.5% CMC-Na溶液，每天1次，連續(xù) 7d 。給藥期間，模型組死亡2只大鼠，天降血栓通丸各劑量組均死亡1只大鼠。

給藥結(jié)束后，以異氟烷麻醉大鼠，用Millar導(dǎo)管沿頸動脈逆向插入至左心室，分別記錄心室內(nèi)和頸動脈的血流動力學(xué)數(shù)據(jù)，包括左室收縮壓（left ventricular systolicpressure，LVSP）、左 室 舒 張 末 期 壓（left ventricular enddiastolic pressure，LVEDP）、心率（heart rate，HR）、左室最大上升速率（maximal left ventricular pressure rising rate，max dp/dt）、左室最小上升速率（minimum left ventricularpressure rising rate，min dp/dt）、收 縮 壓（systolic bloodpressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、平均動脈壓（mean arterial blood pressure，MABP）；然后腹主動脈取血，以 3000r/min 離心 10min ，取上清液，根據(jù)試劑盒說明書方法操作，測定大鼠血清中心肌酶指標(biāo)（LDH、CK-MB）、氧化應(yīng)激因子（SOD、MDA、GSH）、炎癥因子（TNF- α 、IL-1β、IL-6、MCP-1、ICAM-1）含量。腹主動脈取血后，打開胸腔，取出心臟，剪去右心室，以生理鹽水沖洗后，置于 -20^°C 條件下冷凍；然后將心臟均勻切成 1mm 厚的切片，置于 1% TTC 中染色，經(jīng)病理圖像分析系統(tǒng)測定心肌梗死區(qū)面積，再計(jì)算心肌梗死百分比[心肌梗死百分比 （%）= 切片中梗死區(qū)總面積/切片總面積 ×100%] 。

2.2 天降血栓通丸對高脂血癥大鼠血脂水平的影響

將100只健康SD雄性大鼠隨機(jī)分為正常組（ ）和造模組（ n=90 ），參考文獻(xiàn)[12－14]方法，給予正常組大鼠正常飼料，給予造模組大鼠高脂飼料，連續(xù)10 周。造模第10周，各組大鼠眼眶靜脈叢取血（禁食過夜），采用生化分析儀測定大鼠血清中總膽固醇（total choles‐terol，TC）含量，當(dāng)造模大鼠血清中TC 含量比正常大鼠升高 50% 以上，表明造模成功。將造模成功的大鼠隨機(jī)分為模型組，天降血栓通丸低、中、高劑量組（0.6、1.2、2.4g/kg? ），陽性對照組（辛伐他汀， 4mg/kg ，劑量根據(jù)臨床等效劑量設(shè)置），每組10只。各組大鼠每天灌胃給藥1次，給藥體積均為 10mL/kg ，連續(xù)4周。正常組和模型組大鼠同法灌胃等體積 0.5% CMC-Na 溶液。各組大鼠分別于給藥前、給藥第2 周、給藥第4 周眼眶取血，血樣以 3000r/min 離心，取上清液，采用生化分析儀測定大鼠血清中TC、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）含量。

2.3 天降血栓通丸對血瘀大鼠血小板聚集功能的影響

將60只健康雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組和天降血栓通丸低、中、高劑量組 （0.6，1.2，2.4g/kg） ）以及陽性對照組（阿司匹林， 200mg/kg ，劑量根據(jù)臨床等效劑量設(shè)置，下同），每組10只。各組大鼠灌胃相應(yīng)藥物，正常組和模型組大鼠灌胃等體積 0.5% CMC-Na，每天1次，連續(xù) 7d. 。給藥第6天，除正常組外，其余各組大鼠參考文獻(xiàn)[15－17]方法皮下注射鹽酸腎上腺素 0.8mg/kg （注射體積為 2mL/kg ），共2 次，間隔 6n ，其間將大鼠放入冰水中游泳 5min ，并禁食過夜，以復(fù)制血瘀模型大鼠。當(dāng)造模大鼠的血小板最大聚集百分率（maximumplatelet aggregation rate，MAR）相比正常大鼠顯著升高時(shí)，提示造模成功。

第7 天給藥1 h 后，各組大鼠腹腔注射 20% 烏拉坦（注射體積為 5mL/kg ）進(jìn)行麻醉，然后腹主動脈取血，血樣以 3.2% 枸櫞酸鈉抗凝。將各組大鼠的血樣分次離心，分別制備富血小板血漿、貧血小板血漿，采用全自動動物血細(xì)胞儀計(jì)數(shù)富血小板血漿中的血小板后，以貧血小板血漿調(diào)整富血小板血漿中的血小板數(shù)，使血小板密度為 （7.5±0.5）×10¹¹ 個(gè)/L。將調(diào)整密度后的富血小板血漿分別以二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、花生四烯酸（arachidonic acid、AA）、膠原（collagen、CG）誘導(dǎo)，進(jìn)行血小板聚集實(shí)驗(yàn)，記錄各誘導(dǎo)條件下樣品的MAR，并計(jì)算血小板聚集抑制率[血小板聚集抑制率（%）= （模型組MAR－給藥組MAR）/模型組 MAR× 100%] 。

2.4 天降血栓通丸對頸動脈血栓大鼠血栓形成的影響

將50只健康雄性Wistar大鼠，隨機(jī)分為模型組和天降血栓通丸低、中、高劑量組 （0.6，1.2，2.4g/kg） ）以及陽性對照組（阿司匹林， 200mg/kg， ），每組10只。給藥組大鼠每天灌胃相應(yīng)藥物，模型組大鼠灌胃等體積 0.5% CMC-Na，每天1 次，連續(xù)7 d，給藥體積均為 10mL/kg 。末次給藥后，各組大鼠腹腔注射 20% 烏拉坦（注射體積為5mL/kg） ，仰臥固定，參考文獻(xiàn)[18－19]方法鈍性分離頸部肌肉，暴露右側(cè)頸總動脈；用血栓形成儀刺激探頭勾于頸總動脈上，待搏動信號穩(wěn)定后，以 1.25mA 的電流持續(xù)刺激血管壁 2.5min ，然后停止刺激，記錄血栓形成時(shí)間； 10min 后，結(jié)扎探頭兩端的頸動脈，剪下此段血管稱質(zhì)量后置于 0.5mol/LNaOH 溶液中消化，測定血栓蛋白含量。各組大鼠腹主動脈取血，血樣以 3000r/min 離心10min ，取上清液，測定血清中凝血功能相關(guān)指標(biāo)（t-PA、PAI-1）含量。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以 s 表示，方差齊時(shí)則采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；方差不齊時(shí)則采用Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05 。

3 結(jié)果

3.1 天降血栓通丸對急性心肌缺血大鼠的影響結(jié)果

與假手術(shù)組（心肌梗死百分比為0）比較，模型組大鼠 LVEDP，血 清 中 CK-MB、LDH、MDA、GSH、IL-6、TNF- α 、IL- 1β 、MCP-1 含量，心肌梗死百分比[（ 22.6±

3.7）%] 均顯著升高 （Plt;0.01 ）；血清中SOD 含量顯著降低（ ）。與模型組比較，陽性對照組大鼠LVEDP顯著降低（ Plt;0.05） ）；陽性對照組和天降血栓通丸高劑量組大鼠血清中上述指標(biāo)水平均顯著逆轉(zhuǎn)，心肌梗死百分比[分別為 （9.3±2.2）% 、 （11.9±2.8）%] 均顯著降低?lt;0.05 或 Plt;0.01 ）；天降血栓通丸中劑量組大鼠血清中上述大部分指標(biāo)顯著逆轉(zhuǎn)（ ?lt;0.05 或 Plt;0.01 ）。結(jié)果見圖1、表1、表2。

A：假手術(shù)組；B：模型組；C：天降血栓通丸低劑量組；D：天降血栓通丸中劑量組；E：天降血栓通丸高劑量組；F：陽性對照組。

圖1 各組大鼠心肌梗死情況觀察結(jié)果

3.2 天降血栓通丸對高脂血癥大鼠血脂水平的影響結(jié)果

與正常組比較，模型組給藥前血清中TC、LDL含量均顯著升高，且持續(xù)至給藥第4 周（ Plt;0.01. ）；給藥第2周時(shí)HDL 含量顯著降低，且持續(xù)至給藥第4 周（ Plt; 0.01）。與模型組比較，天降血栓通丸各劑量組大鼠給藥第2、4周時(shí)血清中TC、LDL含量均顯著降低（ ?lt;0.05 或Plt;0.01. ），給藥第2周時(shí)血清中HDL含量顯著升高（ Plt; 0.05 或 Plt;0.01 ），且高劑量組持續(xù)至給藥第4 周（ Plt; 0.01）。結(jié)果見表3。

表1 各組大鼠血流動力學(xué)指標(biāo)比較

a：與假手術(shù)組比較， Plt;0.01 ；b：與模型組比較， Plt;0.05;1mmHg=0.133kPa

表2 各組大鼠心肌酶指標(biāo)、氧化應(yīng)激因子、炎癥因子含量比較

a：與假手術(shù)組比較， Plt;0.01 ；b：與模型組比較， Plt;0.01 ；c：與模型組比較， Plt;0.05 。

表3 各組大鼠血清中血脂相關(guān)指標(biāo)水平比較

a：與正常組比較， Plt;0.01 ；b：與模型組比較， Plt;0.01 ；c：與模型組比較， Plt;0.05 。

3.3 天降血栓通丸對血瘀大鼠血小板聚集功能的影響結(jié)果

與正常組比較，各誘導(dǎo)條件下模型組大鼠的MAR均顯著升高 （Plt;0.01） ）。與模型組比較，各誘導(dǎo)條件下陽性對照組和天降血栓通丸各劑量組大鼠的MAR均顯著降低（ （Plt;0.01 ）。結(jié)果見表4。

表4 各組大鼠不同誘導(dǎo)條件下MAR 和血小板聚集抑制率比較 ）

a：與正常組比較， Plt;0.01 ；b：與模型組比較， Plt;0.01 。

3.4 天降血栓通丸對頸動脈血栓大鼠血栓形成的影響結(jié)果

與正常組比較，陽性對照組和天降血栓通丸中、高劑量組大鼠血栓形成時(shí)間顯著延長（ ?lt;0.05 或 Plt; 0.01），陽性對照組和天降血栓通丸高劑量大鼠血栓質(zhì)量、血栓蛋白含量均顯著降低（ （Plt;0.01 ），天降血栓通丸中、高劑量組大鼠PAI-1 含量均顯著降低（ ?lt;0.05 或Plt;0.01 ）。結(jié)果見表5。

表5 各組大鼠血栓形成時(shí)間、血栓質(zhì)量、血栓蛋白含量和血清中 t-PA，PAI-1 含量比較 ）

a：與正常組比較， Plt;0.05 ；b：與正常組比較， Plt;0.01. 。

4 討論

冠心病的發(fā)病通常與動脈粥樣硬化斑塊在管腔內(nèi)的侵蝕或破裂相關(guān)，這一過程可導(dǎo)致血栓形成，引發(fā)血管突發(fā)性狹窄甚至急性閉塞，進(jìn)而使心肌供血不足，最終引發(fā)心絞痛和心肌梗死[20]。動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多因素交互作用，目前普遍認(rèn)為動脈粥樣硬化起始于內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并伴有高脂血癥和血小板過度活化等現(xiàn)象，這些因素共同促進(jìn)了血栓的形成[4]。

心肌缺血可引發(fā)氧供應(yīng)不足，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷合成障礙，電子傳遞鏈?zhǔn)軗p，并伴隨大量活性氧生成，造成SOD消耗增加，提示氧化應(yīng)激水平升高；同時(shí)，活性氧可促進(jìn)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，形成大量MDA，加劇細(xì)胞膜損傷；GSH水平升高作為應(yīng)對機(jī)體氧化應(yīng)激壓力的代償反饋；另外，氧化應(yīng)激的加劇還可促進(jìn)炎癥因子水平的升高[21]。本研究采用結(jié)扎冠狀動脈前降支的方法來模擬臨床心肌缺血的病理情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，天降血栓通丸可升高急性心肌缺血大鼠血清中SOD含量，降低血清中MDA、GSH 以及多種炎癥因子、心肌酶含量，縮小心肌梗死面積，表現(xiàn)出良好的抗心肌缺血作用。本研究還進(jìn)一步復(fù)制了高脂血癥、血瘀、動脈血栓模型，來模擬冠心病的病理狀態(tài)，結(jié)果顯示，天降血栓通丸可降低血清中血脂相關(guān)指標(biāo)水平和MAR，延長血栓形成時(shí)間，降低血栓質(zhì)量、血栓蛋白含量以及血清中PAI-1含量，這提示天降血栓通丸可能通過抑制血小板活性、改善血脂水平，降低急性血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)；還能促使纖溶系統(tǒng)的平衡向有利于血栓溶解的方向發(fā)展，加速已形成血栓的溶解。

綜上所述，天降血栓通丸可通過抗心肌缺血、降血脂、抗血栓形成等多維度協(xié)同作用，發(fā)揮治療冠心病的作用。天降血栓通丸治療冠心病的機(jī)制可能涉及多途徑、多靶點(diǎn)，未來研究可進(jìn)一步探究其分子層面的作用機(jī)制，以及與其他抗血栓藥物聯(lián)用的協(xié)同作用，探索不同血栓形成機(jī)制下的個(gè)性化治療策略。

（利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突）

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