乳腺癌靶向PI3K/Akt/mTOR抑制劑合理用藥管理專家共識

中圖分類號 R979.1；R730.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）11-1289-12

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.11.01

ABSTRACT OBJECTIVE To promote the rational use of phosphatidylinositol 3-kinase （PI3K）/protein kinase B （Akt）/ mammalian target of rapamycin（mTOR）inhibitors in breast cancer treatment and provide guidance for pharmacists to implement homogeneous medication therapy management. METHODS A multidisciplinary panel comprising content experts （clinical medicine，pharmacy） and methodological experts （evidence-based medicine，statistics，medical ethics） was assembled using the Nominal Group Technique. A draft consensus was developed through systematic literature retrieval， analysis， and synthesis. External reviewers evaluated the draft via questionnaire-based feedback and revisions were incorporated to finalize the consensus. RESULTS This consensus framework focuses on the medication therapy management process of PI3K/Akt/mTOR inhibitors with information collection，treatment regimen evaluation and pharmaceutical intervention structure modules. Seven critical issues and eight evidence-based recommendations were addressed，including efficacy assessment，drug selection，safety，drug interactions， and adherence. CONCLUSION This consensus offers comprehensive medication guidance on PI3K/Akt/mTOR inhibitors in the treatment of breast cancer for pharmacists，aiming to enhance therapeutic effectiveness in patients，reduce the incidence of adverse reactions，and ensure the safe and effective use of medications.

KEYWORDS phosphatidylinositol-3-kinase； protein kinase B； mammalian target of rapamycin； pathway inhibitors； breastcancer；medication guidance；pharmaceutical care

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，且內(nèi)源性雌激素暴露、良性乳腺增生、乳腺密度升高和相關(guān)家族史都會增加乳腺癌的風(fēng)險[1]。國 際 癌 癥 研 究 署（International Agency for Research onCancer，IARC）公布的來自全球185 個國家/地區(qū)的女性乳腺癌統(tǒng)計數(shù)據(jù)（GLOBOCAN 2022）顯示，我國是乳腺癌高發(fā)國家之一（中國、印度、巴西、美國、日本），且發(fā)病年齡主要集中于 30～59 歲[2]。我國乳腺癌年發(fā)病人數(shù)為 35.72 萬，發(fā)病率為 51.17/10 萬；年死亡人數(shù) 7.5 萬，死亡率為10.86/10 萬[3]。盡管發(fā)病率較高，但有效的預(yù)防和干預(yù)措施可以使女性乳腺癌患者的生存率得到明顯改善[4]。

磷 脂 酰 肌 醇 3 激 酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路主要由PI3K、Akt、mTOR 3 個作用分子構(gòu)成，可將細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的信號整合起來，從而在細(xì)胞代謝和生存過程中發(fā)揮核心調(diào)控的作用[5]。PI3K/Akt/mTOR（簡稱“PAM”）信號通路在多種癌癥中被異常激活，可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖、生長和對化療、免疫治療藥物的抵抗[6]。約 40% 的激素受體陽性（hormone receptor posi‐tive， HR⁺ ）/人表皮生長因子受體 2 陰性（human epider‐mal growth factor receptor 2 negative， HER2^- ）乳腺癌患者攜帶PI3KCA 突變基因，這是乳腺癌內(nèi)分泌治療失敗的重要原因，而PAM抑制劑（PAM inhibitor，PAMi）的研發(fā)是 HR⁺/HER2^- 晚期乳腺癌治療的重要里程碑[7]。目前，已有多項臨床前和臨床研究證實了PAMi 用于乳腺癌的療效。其中，PI3K 抑制劑阿培利司（alpelisib）和伊那利塞（inavolisib）、Akt 抑制劑卡匹色替（capivasertib）、mTOR抑制劑依維莫司（everolimus）已被美國FDA批準(zhǔn)用于 HR⁺/HER2^- 晚期乳腺癌的臨床治療[8―11]，依維莫司于2022年2月在我國獲批新增乳腺癌適應(yīng)證，伊那利塞和卡匹色替分別于2025年3月、4月在我國獲批上市。可見，未來PAMi將為晚期乳腺癌患者提供更多臨床選擇。

研究顯示，在當(dāng)前醫(yī)療環(huán)境下，藥師作為藥物治療的專業(yè)人員，在合理用藥過程中發(fā)揮著重要作用，其積極干預(yù)有助于準(zhǔn)確評估藥物治療方案、確保患者獲得最佳治療效果、提高患者的用藥依從性、減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生、降低患者死亡率、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[12―14]。然而，PAMi在乳腺癌領(lǐng)域的臨床應(yīng)用尚處于起步階段，關(guān)于如何保障用藥安全、解決治療相關(guān)問題，尚未形成明確的藥物管理實施規(guī)范。為了推進(jìn)PAMi臨床合理使用，規(guī)范藥師對應(yīng)用PAMi 的乳腺癌患者實施藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過程，腫瘤醫(yī)師與臨床藥師共同制定了本專家共識。

1 共識制定

本共識由中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院作為牽頭單位，組織國內(nèi)27家三級甲等醫(yī)院和高等院校的專業(yè)人員成立共識制定專家團(tuán)隊，包括內(nèi)容專家（臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)）和方法學(xué)專家（循證醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、醫(yī)學(xué)倫理學(xué)），均為副高級以上職稱。專家組成員多次采用線上和線下相結(jié)合的會議形式審定修改共識初稿和討論證據(jù)質(zhì)量。共識發(fā)表前，由核心發(fā)起專家通過問卷的方式請外審專家審閱，內(nèi)容遵循中國臨床實踐指南評價體系（AGREE-China）評分細(xì)則，對專家意見進(jìn)行修改，最終形成了本共識定稿。本共識在國際實踐指南注冊與透明化平臺完成注冊（注冊編號為 PRERARE-2025CN047）。

本共識以藥物治療實施過程為基本框架進(jìn)行編寫。針對患者治療方案中的具體問題，編寫組前期進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析 ，通過參考國內(nèi)外臨床研究、臨床指南和專家共識，結(jié)合我國患者具體診療現(xiàn)狀制定本共識 ，并 采 用 GRADE（Grading of Recommendations As‐sessment，Development Evaluation）方法對證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級，具體分級標(biāo)準(zhǔn)見表1。

本共識主要圍繞乳腺癌患者治療的關(guān)鍵問題，以PAMi 用于乳腺癌的療效及安全性為主要考察指標(biāo)，從藥師角度出發(fā)，收集患者的一般資料、疾病信息和藥物治療信息，以更精準(zhǔn)地判斷患者療效、發(fā)現(xiàn)潛在用藥風(fēng)險并盡早提出用藥指導(dǎo)。具體管理流程見圖1，藥物治療管理記錄單見圖2。

表1 GRADE證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度分級

RCT：隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial）。

圖1 乳腺癌患者藥物治療管理流程

2 臨床推薦意見分析

2.1 療效評估

臨床問題1：如何判斷PAMii用于晚期乳腺癌患者的療效？何時停藥及調(diào)整方案？

推薦意見：基于乳腺癌相關(guān)診療指南的證據(jù)，對于晚期乳腺癌患者，應(yīng)以影像學(xué)檢查為主要依據(jù)，輔以腫瘤標(biāo)志物的動態(tài)監(jiān)測來判斷疾病是否進(jìn)展[16―17]；對于骨轉(zhuǎn)移等不可測量的病灶，需結(jié)合臨床癥狀、腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行綜合評估；當(dāng)腫瘤累及臟器時，需對可反映腫瘤負(fù)荷的指標(biāo)（如疼痛、體重、功能狀態(tài)等癥狀和體征）進(jìn)行評估。如果腫瘤病灶沒有縮小或病情沒有得到控制，腫瘤標(biāo)志物水平仍持續(xù)升高或沒有下降至預(yù)期水平，則表明治療不足，需要停藥或及時調(diào)整抗腫瘤治療方案[18]（證據(jù)級別A，強(qiáng)推薦）。

PI3K/AKT/mTOR抑制劑藥物治療管理記錄單

圖2 藥物治療管理單

療效評價參照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn) 1.1（Re‐sponse Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1，RECIST1.1）[19]：與基線相比，（1）腫瘤縮小 ?30% 且在4周后重復(fù)評估確認(rèn)，則達(dá)到部分緩解（partial response，PR）；（2）所有靶病灶完全消失，則達(dá)到完全緩解（complete response，CR）；（3）腫瘤增大 ?20% 或出現(xiàn)新發(fā)腫瘤病灶，則達(dá)到疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；（4）腫瘤縮小或增大程度介于PR和PD之間，則達(dá)到疾病控制（stabledisease，SD）。腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原（carcinoembry‐onic antigen，CEA）、糖類抗原 15-3（carbohydrate antigen15-3，CA15-3）、循環(huán)腫瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）、循 環(huán) 腫 瘤 細(xì) 胞（circulating tumor cells，CTC）等，均能反映腫瘤的活躍程度[20―21]。其中，ctDNA 還可用于乳腺癌的早期復(fù)發(fā)監(jiān)測和治療結(jié)果預(yù)測，對晚期乳腺癌患者的預(yù)后有重要價值[22]。

臨床問題 2：轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者是否推薦進(jìn)行ctDNA和CTC檢測？

推薦意見：推薦在治療前后進(jìn)行ctDNA 和CTC 監(jiān)測。ctDNA 在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療反應(yīng)和生存時間方面具有預(yù)測潛力，動態(tài)監(jiān)測CTC數(shù)量有助于評估抗腫瘤治療效果和優(yōu)化治療策略[23―24]。對于無相關(guān)檢測條件的醫(yī)院，可依托外部檢測機(jī)構(gòu)檢測（證據(jù)級別A，強(qiáng)推薦）。

ctDNA可用于晚期乳腺癌的療效評估，通過檢測血液中的腫瘤特異性突變，幫助識別潛在的腫瘤；治療后ctDNA濃度下降通常表示療效良好，而濃度增加可能提示疾病進(jìn)展[25]。ctDNA 的檢測方式主要為液體活檢[26]：（1）數(shù)字聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（digital polymerase chain reac‐tion，dPCR）——通過抽取外周血進(jìn)行樣本收集，使用相應(yīng)試劑盒提取血漿中的DNA，利用dPCR技術(shù)檢測特定的腫瘤突變。（2）二代測序技術(shù)（next-generation sequen-cing，NGS）——ctDNA 的 NGS 可用于動態(tài)評估腫瘤治療的效果，ctDNA中腫瘤驅(qū)動基因相關(guān)變異豐度變化的監(jiān)測可用于判斷腫瘤治療應(yīng)答[27]。

對于晚期乳腺癌患者，CTC 數(shù)量與其預(yù)后密切相關(guān)，較高的CTC數(shù)量通常預(yù)示著較差的預(yù)后[28]。CTC可幫助臨床評估腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能，提供有關(guān)腫瘤生物學(xué)的信息[29]。ctDNA 和CTC 的檢測為癌癥的療效監(jiān)測和個性化治療提供了重要工具[30]。CTC 的檢測方式為細(xì)胞分離技術(shù)（密度梯度離心、免疫磁珠分離、微流控技術(shù)、膜過濾法）及細(xì)胞鑒定分析（顯微鏡觀察、流式細(xì)胞術(shù)、分子生物學(xué)分析）[31]。

2.2 治療藥物選擇

乳腺癌患者PAMi的選擇需充分考慮適應(yīng)證評估和限制用藥兩個方面。若患者未滿足適應(yīng)證就用藥，則判斷為不適當(dāng)用藥；若患者使用PAMi 時存在禁忌證或用藥者為特殊人群，則判斷為存在限制用藥。

2.2.1 適應(yīng)證評估

用藥前，臨床應(yīng)充分評估患者的腫瘤及自身狀況，包括腫瘤分子分型、病理學(xué)分期、組織學(xué)分級及患者既往乳腺癌治療信息，并遵循PAMi 適應(yīng)證合理選擇抗腫瘤藥物。PAMi的國內(nèi)外獲批適應(yīng)證見表2。

臨床問題3：哪類乳腺癌患者適用PAMii治療？

推薦意見：PAMi適用于HR /HER2 晚期乳腺癌患者。

（1）基于BYLieve 研究結(jié)果，對于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4/6（cyclin-dependent kinases 4/6，CDK4/6）抑制劑治療失敗伴PIK3CA 基因突變患者，可選擇內(nèi)分泌治療聯(lián)合阿培利司[36―37]（證據(jù)級別A，強(qiáng)推薦）。

表2 PAMi的國內(nèi)外獲批適應(yīng)證

NMPA：國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Adminis‐tration）。

（2）根據(jù) CAPItello-291 研究，對于伴或不伴 Akt 通路（PIK3CA、Akt1、PTEN）突變，可選擇氟維司群聯(lián)合卡匹色替[38]（證據(jù)級別A，強(qiáng)推薦）。

（3）基于INAVO-120 研究，對于內(nèi)分泌治療耐藥伴PIK3CA 基因突變患者，臨床可選擇伊那利塞聯(lián)合哌柏西利和氟維司群[39―40]（證據(jù)級別A，強(qiáng)推薦）。

（4）根據(jù)BOLERO-2、 PrE0102 研究及中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）相關(guān)指南，對于他莫昔芬治療失敗的患者，臨床可選擇依維莫司聯(lián)合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）；對于非甾體類AI（來曲唑、阿那曲唑）治療失敗的患者，臨床可選擇依維莫司聯(lián)合甾體類AI（依西美坦）；對于甾體類AI（依西美坦）治療失敗的患者，臨床可選擇依維莫司聯(lián)合氟維司群[17，41―42]（證據(jù)級別A，強(qiáng)推薦）。

（5）當(dāng)臨床無更好治療方法，需要超說明書使用PAMi時，應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，證據(jù)采納順序依次為：其他國家或地區(qū)的藥品說明書，國際權(quán)威組織或協(xié)會發(fā)布的診療指南或規(guī)范，國家級學(xué)會發(fā)布且經(jīng)國家衛(wèi)生健康委員會認(rèn)可的診療指南、規(guī)范等[43]（證據(jù)級別A，強(qiáng)推薦）。

BYLieve 是一項多中心、開放性的單臂Ⅱ期臨床研究，該研究共包含3個隊列，其中A、B隊列共納入253例患者，分別評估了阿培利司聯(lián)合氟維司群或來曲唑在既往接受內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6 抑制劑治療失敗的PIK3CA基因突變、 HR⁺/HER2^- 晚期乳腺癌患者中的療效。結(jié)果顯示，A 隊列患者的中位無進(jìn)展生存期（medianprogression-free survival，mPFS）、中 位 生 存 期（medianoverall survival，mOS）分別為 8.0、27.3 個月，B 隊列患者的mPFS、mOS分別為5.6、29.0個月，兩隊列患者均從阿培利司聯(lián)合內(nèi)分泌治療中獲益[36―37]。

CAPItello-291是一項全球性的Ⅲ期RCT，旨在評估卡匹色替聯(lián)合氟維司群用于AI 治療失敗的伴或不伴Akt 通路（PIK3CA、Akt1、PTEN）突變的 HR⁺/HER2^- 晚期乳腺癌患者的療效。該研究共納入708 例患者，結(jié)果顯示，與氟維司群單藥相比，聯(lián)合卡匹色替可顯著延長患者的 mPFS[7.2 個月 vs. 3.6 個月，風(fēng)險比（hazard ratio，H Π（R）=0.60 ， 95% 置 信 區(qū) 間（confidence interval，CI）為0.51～0.71 ， Plt;0.001] 。基于中國隊列（134 例）的亞組分析結(jié)果顯示，與氟維司群單藥（2.8個月）相比，聯(lián)合卡匹色替可顯著延長患者的mPFS 至6.9 個月 ?HR=0.51 ，95%CI 為 0.34～0.76 ）。中國人群與總?cè)巳壕哂邢嗤墨@益趨勢。CAPItello-291 研究的總生存期（overall sur‐vival，OS）結(jié)果尚未成熟，但已展現(xiàn)獲益趨勢[38]。

INAVO-120是一項全球性的Ⅲ期RCT，該研究共納入 325 例 PIK3CA 基因突變、 HR⁺/HER2^- 的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其在輔助內(nèi)分泌治療期間或治療完成后12個月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展，其中亞洲人群占比 38.2% 。該研究評估了伊那利塞聯(lián)合哌柏西利和氟維司群較哌柏西利聯(lián)合氟維司群在上述人群中的療效。結(jié)果顯示，伊那利塞聯(lián)合治療可顯著延長患者的mPFS（15.0個月 vs.7.3 個 月 ， HR=0.43 ， 95%CI 為 0.32～0.59 ， Plt;0.001 ）。亞組分析顯示，伊那利塞聯(lián)合治療也可顯著延長了亞洲人群組的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。INAVO-120 研究的OS 結(jié)果尚未成熟，但已展現(xiàn)獲益趨勢[39―40]。

BOLERO-2 是一項Ⅲ期RCT，該研究共納入724 例經(jīng)非甾體類AI治療失敗的絕經(jīng)后 HR⁺/HER2^- 轉(zhuǎn)移或局部晚期乳腺癌患者。結(jié)果表明，與依西美坦單藥治療相比，依維莫司聯(lián)合依西美坦可顯著延長患者的mPFS（7.8 個月 vs. 3.2 個月， HR=0.45，95%CI 為 0.38～0.54 ，Plt;0.0001）^[41] 。

PrE0102 是一項Ⅱ期RCT，該研究共納入131 例AI耐藥的絕經(jīng)后 HR⁺/HER2^- 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。結(jié)果表明，與氟維司群單藥相比，依維莫司聯(lián)合氟維司群可顯著延長患者的 mPFS（10.3 個月 vs. 5.1 個月， HR=0.61 ，95%CI 為 0.40～0.92，P=0.02）^[42] 。

臨床問題4：如何通過基因檢測來指導(dǎo)PAMii的精準(zhǔn)治療？

推薦意見：對于內(nèi)分泌治療耐藥的 HR⁺/HER2^- 晚期乳腺癌患者，推薦盡早取血漿ctDNA或腫瘤組織樣本進(jìn)行PIK3CA、Akt1、PTEN突變基因檢測，根據(jù)基因突變類型，合理選用PAMi（證據(jù)級別A，強(qiáng)推薦）。

根據(jù)SOLAR-1 及真實世界研究，PIK3CA 基因突變位點包括外顯子7、9、20突變（E542K、C420R、Q546E/R、H1047L/R/Y、E545A/D/G/K）已明確與臨床療效相關(guān)；此外，攜帶 PIK3CA 基因突變位點 R38C、Q75E、N345K、G106_108del 和 N345K/N1044K 的患者也可能從阿培利司的治療中獲益[44―45]。因此，對于存在以上位點突變的患者，可選擇阿培利司進(jìn)行治療（證據(jù)級別A，強(qiáng)推薦）。

基于 EAY131-Y 研究，Akt1 基因 E17K 位點突變患者可從卡匹色替的治療中獲益[46]。對于此類患者，建議選擇卡匹色替聯(lián)合方案（證據(jù)級別A，強(qiáng)推薦）。

2.2.2 限制用藥

臨床問題5：特殊人群應(yīng)用PAMii 的注意事項有什么？

推薦意見：對于藥品說明書未明確的特殊用藥人群，建議臨床綜合評估其治療獲益與風(fēng)險，并充分考慮患者治療意愿后謹(jǐn)慎用藥；用藥時需根據(jù)患者耐受性及不良反應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。

（1）老年期（ ?65 歲）：需要謹(jǐn)慎使用PAMi，用藥期間臨床需密切監(jiān)護(hù)其用藥安全 [32-35] （證據(jù)級別A，強(qiáng)推薦）。

研究表明，老年患者（ ?65 歲）使用阿培利司后 3～4 級高血糖發(fā)生率較 lt;65 歲患者高（ 44% vs. 32% ），且與 lt;75 歲患者相比， ?75 歲老年人群高血糖和 3～4 級高血糖的發(fā)生率均有所升高（ 74% vs. 66% ； 56% vs.36% ）。老年患者（ ?65 歲）使用伊那利塞后因不良反應(yīng)而需調(diào)整劑量或中斷治療的比例高于 lt;65 歲患者（ 79% vs. 68% ）。老年患者（ ?65 歲）使用卡匹色替后 3～5 級不良反應(yīng)發(fā)生率及永久停藥發(fā)生率高于 lt;65 歲患者（ 57% vs. 36% ； 23% vs. 8% ）。老年患者（ ?65 歲）使用依維莫司導(dǎo)致治療終止的比例高于 lt;65 歲患者（ 33% vs.17%）^[32-35]

（2）妊娠期：PAMi 具有潛在生殖毒性，建議孕婦禁用[32―35]（證據(jù)級別D，強(qiáng)推薦）。（3）哺乳期：PAMi可分泌至乳汁中影響母乳喂養(yǎng)兒童的發(fā)育，建議治療期間以及末次給藥后 1～2 周內(nèi)不進(jìn)行母乳喂養(yǎng)[32―35]（證據(jù)級別D，強(qiáng)推薦）。（4）育齡期：由于PAMi具有損害胎兒發(fā)育和患者生育能力的潛在風(fēng)險，建議育齡期女性及有育齡期女性伴侶的男性患者采取有效避孕措施[32―35]（證據(jù)級別D，強(qiáng)推薦）。哺乳期和育齡期患者用藥說明見表3。

表3 哺乳期和育齡期患者用藥說明

（5）肝功能不全：肝功能不全不影響阿培利司的體內(nèi)暴露量，使用時無需調(diào)整劑量。伊那利塞用于輕度肝功能不全患者時，無需調(diào)整劑量；但尚無在中、重度肝功能不全患者中的使用經(jīng)驗，臨床需謹(jǐn)慎使用。卡匹色替用于輕度肝功能不全患者時無需調(diào)整劑量；用于中度肝功能不全患者時，建議監(jiān)測其不良反應(yīng)，并根據(jù)不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整；尚無在無重度肝功能不全患者中的使用數(shù)據(jù)，臨床需謹(jǐn)慎使用。依維莫司用于肝功能不全患者時，應(yīng)按如下方式調(diào)整劑量—— ① 輕度肝功能不全：7.5mg ，每天1 次，口服；如果不能耐受，則減少至 5mg ，每天1次，口服。 ② 中度肝功能不全： 5mg ，每天1次，口服；如果不能耐受，則減少至 2.5mg ，每天1次，口服。 ③ 重度肝功能不全：經(jīng)評估后，若患者預(yù)期獲益大于風(fēng)險，則按 2.5mg ，每天1次，口服，但不可超過該劑量（證據(jù)級別B，強(qiáng)推薦）。

研究表明，與肝功能正常的患者（11 例）相比，中度肝功能不全患者（6 例）的阿培利司藥時曲線下面積（area under curve， AUC_last ）降低了約 27% [幾何均值比（geometric mean ratio，GMR）為 0.726， 90%CI 為 0.487～ 1.08]，達(dá)峰濃度 χ_cmax^′） ）降低了約 17% （GMR 為 0.833，90%CI 為 0.530～1.31 ）；重度肝功能不全患者（6例）的阿培利司 AUC_last 提高了 26% （GMR 為 1.26， 90%CI 為0.845～1.87 ），兩者 c_max 相 當(dāng)（GMR 為 1.00， 90%CI 為0.636～1.58）[32，47]。

基于INAVO120和GO39374研究，伊那利塞在輕度肝功能不全患者（111 例）中的暴露量與正常患者（224例）相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [AUC_0?t?Cmax 和谷濃度（ ）的GMR分別為 0.986，1.010，0.970，90%CI 分別為 0.934～ $1 . 0 4 0 ＼ 、 0 . 9 5 5 ＼sim 1 . 0 6 0 ＼ 、 0 . 9 0 2 ＼sim 1 . 0 4 0 ] _ { ＼odot }$ 。但目前尚無該藥在中、重度肝功能不全患者中的相關(guān)藥動學(xué)研究[11，33]。

基于 CAPItello-291 和 D3614C00007 等研究，與肝功能正常患者（505例）相比，卡匹色替在輕度（268例）或中度（7例）肝功能不全患者中的 AUC_ss （劑量標(biāo)準(zhǔn)化比值分別為 1.05，1.17，90%CI 分別為 1.01～1.10、0.94～1.47， ）、c_max （劑量標(biāo)準(zhǔn)化比值分別為 1.05，1.13，90%CI 分別為1.01～1.09，0.93～1.36? ）的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。但目前尚無該藥在重度肝功能不全患者中的相關(guān)藥動學(xué)研究[10 ，34]。

基于KOVARIK 等研究，與肝功能正常患者（13 例）相比，輕度（6 例）、中度（9 例）和重度（6 例）肝功能不全患者單次口服依維莫司的暴露量分別增加了1.8、3.2 和3.6倍。中度肝功能不全患者（8例）與正常患者（8例）相比，單次口服 2mg 的依維莫司的表觀清除率降低了 53% （9.1±3.1）L/h vs. （19.4±5.8）L/h] ，半衰期延長了 84% [（79±42）h vs. （43±18）h]^[35，48] 。

（6）腎功能不全：輕度腎功能不全患者使用PAMi無需調(diào)整給藥劑量。中度腎損傷會增加伊那利塞在體內(nèi)的暴露量，建議將起始劑量調(diào)整為 6mg ，每天1 次，口服；其他PAMi 無需調(diào)整劑量。重度腎功能不全患者可選擇依維莫司，且無需調(diào)整劑量；尚無其他PAMi在重度腎功能不全患者中的使用數(shù)據(jù)，臨床需謹(jǐn)慎使用（證據(jù)級別B，強(qiáng)推薦）。

基于 Royer 等[49]群體藥動學(xué)（population pharmacoki‐netics，POP PK）結(jié)果，輕度或中度腎功能不全患者（117例）無需調(diào)整阿培利司的給藥劑量；目前缺乏關(guān)于重度腎功能不全[肌酐清除率（creatinine clearance，CLcr） lt; 30mL/min] 患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，該類患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用阿培利司。

基于INAVO120和GO39374研究，與腎功能正常患者（185 例）相比，伊那利塞在輕度腎功能不全患者（124例）中的暴露量無顯著差異（AUC、 c_max 和 c_min 的GMR 分別為 1.10、1.11、1.11， 90%CI 分別為 1.05～1.16，1.06～ 1.17，1.03～1.18? ）；中度腎功能不全患者服用伊那利塞的AUC 較正常患者高 73% ；此外，針對重度腎功能不全患者（ CLcrlt;30mL/min） 的研究正在進(jìn)行中（研究方案編號為GP44944）[11 ，33]。

基于 CAPItello-291 和 D3614C00007 等研究，與腎功能正常患者（424 例）相比，卡匹色替在輕度（267 例）、中度（85 例）腎功能不全患者中的 AUC_ss （劑量標(biāo)準(zhǔn)化比值分 別 為 1.01、1.16， 90%CI 分別為 0.97～1.06 、 1.08～ 1.24）、 c_max （劑量標(biāo)準(zhǔn)化比值分別為 1.01，1.16，90%CI 分別為 0.97～1.05…1.09～1.23? ）均無顯著差異[9 ，34]。

2.3 不良反應(yīng)評估

藥品不良反應(yīng)評估通常包括識別判斷、處置措施、風(fēng)險防范等。首先，應(yīng)充分理解PI3K/Akt/mTOR信號通路的正常生理功能，從而準(zhǔn)確識別PAMi 使用過程中可能發(fā)生的不良反應(yīng)；其次，針對已經(jīng)發(fā)生的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)及時采取合理有效的解救措施，必要時進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合會診。PAMi的常見不良反應(yīng)的臨床特征及處理措施見表4，藥品安全性常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)和監(jiān)測周期[50―57]見表5。

臨床問題6：臨床治療過程中需要重點關(guān)注的PAMii特征性不良反應(yīng)是什么？

臨床研究中，PI3K抑制劑阿培利司相關(guān)的常見不良反應(yīng)包括血糖升高、血肌酐升高、腹瀉、皮疹、淋巴細(xì)胞計數(shù)下降等。其中，血糖升高最為常見，通常發(fā)生于用藥后 1～2 個月內(nèi)，可通過血糖管理措施予以控制；當(dāng)阿培利司劑量降至 200mg 時，可以很大程度減少高血糖的發(fā)生，且通常停藥后，患者的高血糖是可逆的。伊那利塞的主要不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、高血糖、口腔炎，其中高血糖和口腔炎發(fā)生率略高，但通過支持治療和劑量調(diào)整均可管理。

Akt 抑制劑卡匹色替的不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、惡心、疲勞和嘔吐。其中，腹瀉是最常見的，通常發(fā)生在治療早期，患者首次出現(xiàn)腹瀉的中位時間是8 d，通常為1～2 級，只有約一半的腹瀉患者需要止瀉治療。遂建議盡量避免空腹服用卡匹色替，同時進(jìn)行飲食調(diào)整，避免攝入辛辣刺激的食物和飲料；如上述方式不能緩解，可進(jìn)行止瀉治療。

mTOR 抑制劑依維莫司常見的不良反應(yīng)包括口腔黏膜炎、感染、皮疹、乏力、腹瀉和食欲下降。口腔黏膜炎是該藥治療過程中需特別關(guān)注的不良反應(yīng)；除此之外，還需定期監(jiān)測腎功能和糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)。建議臨床在開始依維莫司治療前監(jiān)測患者腎功能，包括血尿素氮、尿蛋白或血肌酐，并定期復(fù)查，特別是對于存在潛在進(jìn)一步腎功能損傷風(fēng)險因素的患者。

目前，PAMi 不良反應(yīng)數(shù)據(jù)多來源于上市前臨床研究，但由于臨床患者的復(fù)雜性，該類藥物應(yīng)用于臨床后，需進(jìn)一步開展關(guān)于安全性的真實世界研究。

臨床問題7：血糖異常是PI3K抑制劑較為常見的不良反應(yīng)，用藥期間如何進(jìn)行血糖管理？

推薦意見：無基礎(chǔ)疾病的人群，建議在藥物治療前后監(jiān)測血糖水平，監(jiān)測指標(biāo)、周期及頻率詳見表4；對于有糖尿病病史、糖耐量異常的高危患者，建議提前控制血糖，并根據(jù)臨床情況優(yōu)化降糖藥物，若患者血糖控制不佳，建議應(yīng)盡早請內(nèi)分泌專科醫(yī)師會診，給予相應(yīng)處理措施。對于PAMi 相關(guān)的高血糖，降糖藥物可首選二甲雙胍，另外SGLT2抑制劑、噻唑烷二酮類（thiazolidine-dione，TZDs）降糖藥、胰高血糖素樣肽 1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）類似物用于治療PAMi 相關(guān)高血糖也有效，必要時可使用胰島素控制血糖（證據(jù)級別A，強(qiáng)推薦）。

PI3K 抑制劑影響血糖的發(fā)生概率高于其他類PAMi。關(guān)于PI3K 抑制劑阿培利司的SOLAR-1 研究顯示，患者高血糖發(fā)生率為 65% ，3級或4級高血糖的發(fā)生率分別為 32.7% 和 3.9%^[58] 。另外一項來自美國的單中心回顧性研究報道了阿培利司相關(guān)高血糖癥發(fā)生及治療情況，結(jié)果顯示，阿培利司相關(guān)高血糖癥發(fā)生的中位時間為服藥后16 d，所有級別的高血糖發(fā)生率為 61.5% ，3級為 22.7% ，4級為 6.5%^[59] 。一項有關(guān)伊那利塞的Ⅲ期臨床試驗顯示，患者高血糖發(fā)生率為 58.6% ，3 級或4 級高血糖發(fā)生率分別為 5.6% 和 0；在體重指數(shù)（body massindex，BMI） gtrsim30.0kg/m² 的患者中，高血糖發(fā)生率為65.5% ，而在 BMIlt;30.0kg/m² 的患者中，高血糖發(fā)生率為 56.8%^[38] 。

Akt抑制劑卡匹色替和mTOR抑制劑依維莫司致高血糖的發(fā)生率相對較低。在CAPItello-291研究中，使用卡匹色替患者的高血糖發(fā)生率為 2% ，且 ?3 級的高血糖較為罕見[60]。一項Meta分析結(jié)果顯示，依維莫司導(dǎo)致血糖升高不良反應(yīng)的發(fā)生率與原發(fā)腫瘤類型相關(guān)，在腎細(xì)胞癌患者中發(fā)生率最高（ 27.2% ， 95%CI 為 22.2%～ 32.8% ），而在乳腺癌患者中發(fā)生率最低（ 3.3% ， 95%CI 為1.3%～8.2% ）[61]。

2.4 相互作用評估

PAMi相互作用評估的重點是分析藥物與其他藥物或食物發(fā)生不良相互作用的風(fēng)險，并給出相應(yīng)的用藥調(diào)整建議。

2.4.1 阿培利司

阿培利司在人體內(nèi)主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4 酶（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）代 謝 ，卡 馬 西 平 等CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑可使阿培利司的體內(nèi)代謝加快，血藥濃度降低，進(jìn)而減弱其藥效學(xué)活性和臨床療效；反之，克拉霉素等CYP3A4 強(qiáng)抑制劑會使阿培利司的血藥濃度升高，引發(fā)不良反應(yīng)[32 ，62]。同時，阿培利司本身會抑制CYP2C9 的活性，使華法林、格列美脲等藥物（經(jīng)CYP2C9代謝）代謝減慢，藥效活性和臨床療效減弱。此外 ，乳 腺 癌 耐 藥 蛋 白（breast cancer resistance protein，BCRP）抑制劑可通過抑制BCRP 而使阿培利司的外排減少、血藥濃度升高，從而導(dǎo)致患者中毒風(fēng)險增加。相關(guān)藥物及注意事項見表6。

表4 PAMi的常見不良反應(yīng)的臨床特征及處理措施

FPG：空腹血糖水平；SGLT2：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2；BSA：人體表面積；ULN：參考值上限。

表5 PAMi不良反應(yīng)管理

表6 阿培利司和其他藥物聯(lián)合使用的注意事項

2.4.2 卡匹色替

卡匹色替在人體內(nèi)主要經(jīng) CYP3A4 代謝，作為CYP3A4 的作用底物，卡馬西平等CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑與酮康唑等CYP3A4 強(qiáng)抑制劑會引起上述類似阿培利司的藥動學(xué)和藥效學(xué)改變，產(chǎn)生不良的藥物相互作用[34]，聯(lián)用時需注意。相關(guān)藥物及注意事項見表7。

表7 卡匹色替和其他藥物聯(lián)合使用的注意事項

2.4.3 依維莫司

依維莫司在人體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4 代謝，其作為CYP3A4的作用底物，與阿培利司相似，與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑和強(qiáng)抑制劑合用時可能存在同樣的藥動學(xué)和藥效學(xué)改變。此外，如酮康唑、紅霉素等部分藥物，會抑制藥物外排泵P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp），使依維莫司血藥濃度升高，增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險[35]，故應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)用。相關(guān)藥物及注意事項見表8。

表8 依維莫司和其他藥物聯(lián)合使用的注意事項

2.4.4 伊那利塞

伊那利塞在人體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4 代謝[33]，與卡匹色替類似，不建議將該藥與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑和強(qiáng)抑制劑同時使用，以免出現(xiàn)類似的不良相互作用。相關(guān)藥物及注意事項見表9。

表9 伊那利塞和其他藥物聯(lián)合使用的注意事項

評估建議：在進(jìn)行藥物相互作用評估時，當(dāng)存在不適當(dāng)聯(lián)合用藥時判斷為存在不良相互作用，需避免使用或密切監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)（強(qiáng)推薦）。

2.5 依從性評估

目前，已上市的PAMi為口服制劑，而口服抗腫瘤藥物治療依從性差可能會對患者的臨床結(jié)局產(chǎn)生負(fù)面影響[63]，所以臨床應(yīng)針對使用PAMi 治療的患者開展依從性評估。在對患者進(jìn)行依從性評估時，要充分考慮患者的用藥情況，可通過專業(yè)的用藥依從性量表、電話訪談、書寫服藥日記等主觀測量以及血藥濃度監(jiān)測（適用于依維莫司[64]）、藥片計數(shù)法、醫(yī)療記錄查詢、服藥監(jiān)控系統(tǒng)查詢等客觀測量進(jìn)行綜合評估[65]，分析影響患者依從性的原因（患者自身因素、治療相關(guān)因素等），制定個體化方案以提升患者依從性。具體實施措施[66―67]見表10。

表10 提升患者依從性的具體措施

推薦意見：在對患者進(jìn)行依從性評估時，要充分考慮患者的用藥情況，針對患者依從性差的原因制定個體化方案，提高患者用藥的依從性（證據(jù)級別A，強(qiáng)推薦）。

2.6 PAMi治療相關(guān)問題的藥學(xué)干預(yù)

藥學(xué)干預(yù)對于提高患者用藥依從性、提升藥物治療效果、減少嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生具有積極意義[68―69]。藥學(xué)干預(yù)涵蓋用藥合理性評估、用藥咨詢、用藥教育、用藥方案調(diào)整建議等一系列專業(yè)化藥學(xué)服務(wù)。

2.6.1 處方管理

對于晚期乳腺癌患者，藥師可以提出關(guān)于營養(yǎng)、心理、運動、疼痛等干預(yù)意見，具體如下。

（1）營養(yǎng)干預(yù)：均衡飲食，保證足夠的蛋白質(zhì)和熱量攝入，以維持體重和營養(yǎng)狀態(tài)；對于依維莫司或阿培利司可能引起的高血糖，建議低糖飲食；對于接受內(nèi)分泌治療的患者，建議補(bǔ)充鈣和維生素D，以預(yù)防骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險。

（2）心理干預(yù)：提供個體化的心理關(guān)懷和支持治療，幫助患者應(yīng)對焦慮和抑郁。（3）運動干預(yù)：適當(dāng)?shù)捏w力活動可以幫助管理體重和血糖水平，建議患者根據(jù)自身情況選擇適宜的運動方式，如散步、瑜伽或游泳。（4）疼痛管理：定期評估患者的疼痛程度，選擇合適的鎮(zhèn)痛藥物，如非甾體抗炎藥、阿片類藥物或輔助鎮(zhèn)痛藥物（抗抑郁藥、抗癲癇藥）。（5）姑息治療：根據(jù)患者疾病進(jìn)展和累及臟器情況制定個體化姑息治療方案，以提高患者治療舒適度，提高患者生活質(zhì)量。

2.6.2 藥物重整

藥師應(yīng)提供明確的藥物重整意見，包括藥物適應(yīng)證與患者選擇[70]；評估患者是否選擇合適的PAMi，根據(jù)其耐受性、不良反應(yīng)以及藥物間相互作用等調(diào)整PAMi 的劑量；評估藥物可獲得性與成本-效益。

2.6.3 用藥教育

患者用藥教育應(yīng)涉及藥物的基本信息、服用方法、不良反應(yīng)與注意事項、儲存與保管要求等方面內(nèi)容[71―72]。藥師應(yīng)整理藥學(xué)指導(dǎo)單發(fā)放給患者。

2.6.4 長期隨訪

晚期乳腺癌患者的總體中位生存時間為 2～3 年，其間患者還會有心血管疾病、骨代謝異常、焦慮抑郁等伴隨疾病出現(xiàn)，隨訪時需要觀察其血脂變化以評估心血管疾病風(fēng)險，通過骨密度檢測對患者的骨質(zhì)疏松風(fēng)險進(jìn)行評估干預(yù)，通過問卷調(diào)查評估患者心理狀態(tài)并進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)[73]。在此過程中，藥師作為醫(yī)療團(tuán)隊的成員之一，應(yīng)主動指導(dǎo)患者用藥，提供持續(xù)性藥學(xué)服務(wù)，提高患者生活質(zhì)量。隨訪內(nèi)容和時間建議包括：乳腺超聲檢查，每6 個月1 次；乳腺X 線檢查，每年1 次；胸片或胸部CT檢查，每年1次；腹部超聲檢查，每6個月1次；血常規(guī)、血液生化、乳腺癌標(biāo)志物檢查，每6個月1次。

3 結(jié)語

本共識為乳腺癌患者應(yīng)用PAMi 治療提供了規(guī)范化、全程化的管理路徑及臨床關(guān)注要點。隨著未來研究的不斷深入，編寫組將定期查詢的高質(zhì)量循證證據(jù)，每隔 2～3 年組織專家組評估和更新完善本共識，優(yōu)化PAMi相關(guān)治療方案的臨床應(yīng)用。

（利益沖突：本文所有作者聲明不存在利益沖突，與醫(yī)藥企業(yè)之間也無利益關(guān)系）

《乳腺癌靶向PI3K/Akt/mTOR 抑制劑合理用藥管理專家共識》編寫組

核心發(fā)起專家：

趙慶春（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）鄭振東（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）

執(zhí)筆專家：

任天舒（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）劉兆喆（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）陳 頔（北京醫(yī)院）陳 菡（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）康 燁（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）原 苑（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）

核心專家組成員（按姓氏拼音排序）：

蔡 莉（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

蔡 爽（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

陳 飛（吉林省腫瘤醫(yī)院）

陳盛鵬（陸軍軍醫(yī)大學(xué)士官學(xué)校）

陳雪松（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

董春燕（上海市東方醫(yī)院）

董 梅（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

侯曉瑋（中國人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院）

菅凌燕（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）

康麗花（吉林大學(xué)第一醫(yī)院）

李國輝（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）

李建一（遼寧省腫瘤醫(yī)院）

李秋華[廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（福田）]

李冉冉（解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院）

李 柱（北京大學(xué)深圳醫(yī)院）

劉 勇（徐州市中心醫(yī)院）

路 丹（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）

梅 波（解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六七醫(yī)院）

輦偉奇（重慶市中醫(yī)院）

秦文星（復(fù)旦腫瘤醫(yī)院廈門醫(yī)院）

史業(yè)輝（天津市腫瘤醫(yī)院）

滕月娥（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

項榮武（沈陽藥科大學(xué)）

于 芳（解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院）

張 潔（天津市腫瘤醫(yī)院）

張少華（中國人民解放軍總醫(yī)院）

趙海濤（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）

趙明沂（沈陽藥科大學(xué)）

趙振宇（解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院）

仲 晨（解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院）

外審組成員（按姓氏拼音排序）：

艾 斌（北京醫(yī)院）

金鵬飛（北京醫(yī)院）

袁恒杰（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）張琳琳（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）

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