派安普利單抗一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌的藥物經濟學評價

中圖分類號 R956；R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）11-164-06

DOI 10.609/j.issn.1001-0408.2025.11.1

ABSTRACT OBJECTIVE To estimate the cost-effectiveness of penpulimab combined with chemotherapy versus chemotherapy alone in first-line treatment of advanced squamous non-small-cell lung cancer（sq-NSCLC）. METHODS From the perspective of Chinese health system，cost-utility analysis was used to evaluate the cost-effectiveness of penpulimab combined with chemotherapy （paclitaxel + carboplatin）versus chemotherapy（paclitaxel + carboplatin）in first-line treatment of sq-NSCLC. A three-health states Markov model was constructed with R packages，and clinical data used in the model were derived from the AK105-302 clinical trial. Costs and utilities were collected from the open-access database and published literature. The quality-adjusted life-years （QALY）was used as the utility index，and the willingness-to-pay（WTP）threshold was set at three times China’s per capita GDP in 2024，equivalent to 287 247 yuan/QALY. The cost-effectiveness of the schemes was evaluated by comparing the incremental costutility ratios（ICER）of the two schemes with the WTP threshold. One-way sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis（PSA） were used to verify the stability of the basic analysis results. RESULTS Compared with chemotherapy，penpulimab combined with chemotherapy increased 0.73 QALY with an incremental cost of 150 681.93 yuan，and the ICER was 206 413.60 yuan/QALY. One-way sensitivity analysis showed that the utility of progression-free survival was the most sensitive factor on ICERs. At the WTP threshold of 3 times China’s per capita GDP，the economic probability of this scheme was 98.80% . At the WTP threshold of 1 times China’s per capita GDP，the probability of ICER being cost-effective was less than 0.01% . CONCLUSIONS For patients with advanced sq-NSCLC，penpulimab combined with chemotherapy is a cost-effective first-line treatment option when WTP threshold is 3 times China’s per capita GDP.

KEYWORDS penpulimab；advanced squamous non-small-cell lung cancer；pharmacoeconomics；cost-utility analysis；Markov model

國家癌癥中心2024 年發布的數據顯示，2022 年肺癌居我國惡性腫瘤發病率首位[1]。非小細胞肺癌約占所有肺癌的 80% ，組織學類型主要包括腺癌（占比 ?40% ）、鱗癌（占比約 30% ）等[2]。鱗狀非小細胞肺癌（以下簡稱“肺鱗癌”）患者的腫瘤體積明顯大于肺腺癌患者，且合并癥較多；此外，肺鱗癌患者細菌和病毒感染率也高于肺腺癌患者[3]。許多肺鱗癌患者就診時通常已處于晚期，因此與肺腺癌相比，肺鱗癌預后更差[4]。由于肺鱗癌腫瘤基因組學復雜、致癌通路尚不明確，因此針對肺鱗癌的藥物開發一直頗具挑戰性[5]。晚期肺鱗癌長期以化療作為藥物治療的基石，但化療的生存獲益有限且已到達平臺期，一線標準治療方案含鉑兩藥（鉑類 + 長春瑞濱/紫杉醇/培美曲塞等）化療的5 年生存率僅為 5%^[6] 。然而，肺鱗癌患者驅動基因如EGFR突變和ALK基因重排的發生率低，導致近年來新興的靶向藥物也未能取得顯著獲益。免疫治療和免疫聯合化療方案突破了上述方案療效有限、不良反應發生率高的局限，給晚期肺鱗癌患者的治療帶來了新的希望。

程序性死亡受體 1（programmed cell death receptor-1，PD-1）抑制劑是免疫治療中的一類藥物，其能通過調節T 細胞的活化和效應功能，限制自身損傷，防止腫瘤細胞獲得免疫逃逸，產生抗腫瘤功效[7]。派安普利單抗是一種人源化免疫球蛋白 G₁（IgG₁） ）型抗PD-1 單克隆抗體，與其他PD-1抑制劑相比，其具有更穩定的結構和更低的抗原結合解離速率[8]。一項在中國開展的臨床試驗（AK105-302研究）結果顯示，在標準化療方案（紫杉醇 + 卡鉑方案）的基礎上加用派安普利單抗可獲得更好的有效性和安全性[9]，或是晚期肺鱗癌一線治療的新選擇。派安普利單抗聯合安羅替尼在治療晚期非鱗狀非小細胞肺癌的研究中也顯示了良好的效果[10]。2023 年1 月，國家藥品監督管理局批準派安普利單抗聯合紫杉醇和卡鉑的治療方案用于局部晚期或轉移性肺鱗癌患者的一線治療[11]。中國臨床腫瘤學會2024 年的指南將這一方案升級為晚期肺鱗癌一線治療Ⅰ級推薦[12]。但由于派安普利單抗未納入醫保，價格較已納入醫保的其他PD-1抑制劑相對較高，其聯合用藥方案的經濟性尚不明確，有必要對該方案進行藥物經濟學評價，以期為臨床用藥和醫保決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群

本研究的目標人群與AK105-302研究[9]一致。患者的納入標準包括：（1）年齡 18～75 歲；（2）確診為晚期非小細胞肺癌（Ⅲb期、Ⅲc期或Ⅳ期），組織分型為鱗癌或腺鱗癌；（3）不符合手術切除和同步/序貫放化療的條件；（4）東部腫瘤協作組評分為 0～1 分；（5）既往未接受過局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的全身化療；（6）根據實體腫瘤臨床療效評價標準（RECIST）1.1 版，有1 個或多個可測量的病灶；（7）預期壽命 ?3 個月；（8）實驗室檢查結果顯示其器官功能良好。患者的排除標準包括：（1）EGFR 敏感突變或ALK 易位，或接受過表皮生長因子受體或間變性淋巴瘤激酶拮抗劑治療；（2）在首次給藥前3周內接受了全身抗腫瘤治療，包括靶向治療、生物治療、免疫治療等。

1.2 干預措施

試驗組患者給予靜脈滴注派安普利單抗（ 200mg）+ 紫杉醇（本文均指白蛋白結合型）（ 175mg/m²）+ 卡鉑（血藥濃度曲線下面積為 5mg?min/mL ），每3 周為1 個周期，每周期第1天用藥，持續4個周期；隨后每3周給予派安普利單抗 200mg 進行維持治療。對照組患者給予靜脈滴注安慰劑（派安普利單抗的一種賦形劑） + 紫杉醇 + 卡鉑，用法用量同試驗組，兩組最長治療時間均為24個月。從開始用藥至治療54周，兩組患者每6周進行1次腫瘤評估；治療54周后，每12周進行1次腫瘤評估。

在AK105-302研究中，如果研究者認為派安普利單抗單藥治療具有臨床獲益，則在疾病進展后的二線治療中可繼續使用派安普利單抗單藥治療。由于AK105-302 研究并未給出其他二線治療方案的使用情況，根據《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2023版）》，經一線治療進展后的患者二線可選擇多西他賽單藥化療，如果未接受過免疫治療可使用納武利尤單抗治療[13]。AK105-302研究報道，試驗組共有 56% 的患者接受了二線治療，其中 27% 的患者二線接受了派安普利單抗單藥治療；對照組共有 87% 的患者接受了二線治療，其中有 58% 的患者接受了派安普利單抗單藥治療。由于試驗組所有患者一線均接受了免疫治療，故本研究假設試驗組二線治療患者均不使用納武利尤單抗；在AK105-302 研究中，對照組 58% 的患者二線治療使用了派安普利單抗，由于該研究中患者二線治療接受其他藥物治療的信息未披露，本研究推測該研究的受試者接受其他PD-1抑制劑治療的概率不大，因此假設其余患者二線使用指南推薦的多西他賽單藥化療方案。

1.3 模型的構建

使用R語言（4.1.1版）構建Markov模型，模型包含3個狀態：無進展生存期（progression-free survival，PFS）、疾病進展（progressive disease，PD）和死亡，其中死亡狀態為吸收態，模型轉移結構圖見圖1。模型以3周為1個周期，當 99% 的患者轉入吸收態（即死亡），模型終止，經最優擬合函數模擬，模擬時限為10年。根據《中國藥物經濟學評價指南 2020??^[14] 的推薦，本研究采用2024 年我國人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）的 3倍（287 247 元）作為意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值。用于反映健康效用的指標為質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）。兩種方案的經濟性通 過 比 較 增 量 成 本 - 效 果 比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）與 WTP 閾 值 的 大 小 進 行判斷。

圖1 Markov模型轉移結構圖

1.4 生存曲線擬合和外推

本研究提取AK105-302 研究中的中位PFS、總生存期（overall survival，OS）及相關生存數據，使用 GetDataGraph Digitizer 2.26 軟件從原始生存曲線中取點并進行數據清洗，在R 語言（4.4.1 版）中進行患者個體數據重構，利用重構的數據進行生存函數參數分布擬合及生存曲線外推[15]。參數分布函數包括 Weibull、log-Logistic、log-Normal、 Gompertz、 Exponential、 Gen-gamma 和Gamma 分布。通過赤池信息準則（Akaike informationcriterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian informationcriterion，BIC）結合視覺評估法選擇生存曲線的最優擬合分布。結果見圖2、表1 。最終，試驗組PFS、OS 曲線的最優擬合分布分別為log-Normal、Weibull 分布；對照組 PFS、OS 曲線的最優擬合分布分別為 log-Logistic、Gamma 分布。根據最優擬合曲線提取臨床試驗觀察期之外的患者長期生存數據，同時將觀察期內的生存數據進行對比，結果顯示，AK105-302 研究中試驗組和對照組的中位OS 分別為未達到和19.8 個月，重新擬合后的中位OS 分別為30.1 個月和20.1 個月；試驗組和對照組的中位PFS分別為7.6個月和4.2個月，重新擬合后的中位 PFS 分別為 8.1 個月和 4.2 個月。擬合后的 OS 及 PFS與 AK105-302 研究報道的數據吻合度較高、重現性較好。

圖2 兩組患者的生存曲線擬合情況

表1 最優擬合分布曲線的AIC、BIC及參數值

μ ：對數尺度均值；б：對數尺度標準差；λ ??β ：尺度參數； γ，α ：形狀參數。

1.5 成本和效用參數

本研究從中國衛生體系角度出發，僅納入直接醫療成本，包括藥品成本、藥品管理成本、隨訪檢測成本、不良反應處置成本、最佳支持治療成本、終末期姑息治療成本等。不良反應根據國家癌癥研究所不良事件通用術語標準5.0 版進行分級，僅納入 ?3 級且發生率 ?5% 的嚴重不良反應。在模型中，假設患者的平均體重為65kg，平均體表面積為 1.72m² ，肌酐清除率為 70mL/min^[16] 。藥品價格為藥智網中2024 年各藥品在各省份中標價的中位數，其他成本來源于已發表的文獻[17―19]。

由于AK105-302研究未披露效用值，本研究采用文獻中的效用值，PFS 狀態效用值為0.80，PD 狀態效用值為 0.32^[20-21] ；本研究亦考慮了不良反應的負效用值。根據《中國藥物經濟學評價指南2020》的建議，本研究采用每年 5% 的貼現率對成本和效果進行貼現，同時在 0～ 8% 之間對貼現率進行敏感性分析[14]。成本及效用參數見表2。

表2 模型參數及分布

1.6 敏感性分析

本研究采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析檢驗模型的穩健性。單因素敏感性分析中，由于派安普利單抗為獨家藥品，只有1個中標價，因此其上下限值取中標價的 ±20% ；其他藥品的成本參數范圍取自其在全國各省份中標價的上下限。其他模型參數取基線值的 ±20% 。單因素敏感性分析以龍卷風圖展示。通過進行1 000 次蒙特卡洛模擬進行概率敏感性分析，其中成本數據采用Gamma 分布，效用值及事件概率采用Beta 分布，結果以成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線展示。

2 結果

2.1 基礎分析結果

兩種方案的基礎分析結果見表3。相比于標準化療方案，派安普利單抗聯合化療方案可為患者多帶來0.73QALY，但成本增加 150 681.93 元，經計算，ICER 為206 413.60 元/QALY，低 于 本 研 究 設 置 的 WTP 閾 值（287 247 元/QALY），表明派安普利單抗聯合化療方案一線治療晚期肺鱗癌比標準化療方案更具經濟性。

表3 基礎分析結果

2.2 敏感性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結果見圖3（限于篇幅，圖中僅展示對結果影響較大的前10 個參數）。由圖3 可見，對ICER影響最大的因素是派安普利單抗價格，其次是PFS狀態效用值、二線治療使用派安普利單抗的患者比例及貼現率。在兩種治療方案中，不良反應發生率及處置相關的成本、支持性治療成本對ICER 的影響較小。總體上各參數在設定范圍內的浮動均不會導致ICER超過本研究設定的WTP閾值。

圖3 單因素敏感性分析龍卷風圖

2.2.2 概率敏感性分析

對模型結果進行1 000次蒙特卡洛模擬，繪制成本-效果散點圖，結果見圖4。由圖4可見，所有散點均處于第一象限，當WTP 閾值為3 倍我國人均GDP 即287 247元/QALY時，派安普利單抗聯合化療方案一線治療晚期肺鱗癌具有經濟性的概率為 98.80% ；當WTP 閾值為1倍我國人均GDP（即95 749元）時，派安普利單抗聯合化療方案具有經濟性的概率 lt;0.01% 。

成本-效果可接受曲線見圖5。當WTP 閾值約為210 000 元/QALY 時，派安普利單抗聯合化療方案與標準化療方案具有經濟性的概率相同；當WTP閾值為3倍我國人均GDP時，派安普利單抗聯合化療方案具有經濟性的概率更高；當WTP 閾值約為340 000 元/QALY 時，該方案具有經濟性的概率將達到 100% 。

圖4 成本-效用散點圖

圖5 成本-效用可接受曲線

3 討論

近年來，由于分子靶向藥、免疫檢查點抑制劑等藥物的出現，晚期肺癌患者整體5 年生存率由 5% 逐漸提高至 20% 左右[22―23]。在肺鱗癌的藥物治療領域，免疫療法極大地改變了癌癥患者的治療結局，而PD-1 抑制劑在其中發揮了重要作用[24]。自2021 年起，特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等多種國產原研PD-1 抑制劑陸續被納入醫保報銷目錄，藥品價格大幅下降，成為了患者的優先選擇品種。

派安普利單抗上市時間較晚，目前尚未見評估其經濟性的研究。本研究基于AK105-302研究，從我國醫療體系角度出發，評價了派安普利單抗 + 紫杉醇 + 卡鉑方案對比紫杉醇 + 卡鉑方案一線治療晚期肺鱗癌的經濟性，結果 ICER 為 206 413.60 元/QALY，低于本研究設定的WTP 閾值。單因素敏感性分析顯示，派安普利單抗價格、PFS 狀態效用值及對照組二線使用派安普利單抗治療的患者比例是影響ICER 最大的3 個因素。當PFS狀態效用值在 0.64～0.96 間浮動時，ICER 的范圍為164603.59～258161.72 元/QALY，均未超過本研究設定的WTP閾值。在對照組患者一線治療進展后的二線治療中，選擇派安普利單抗治療的患者比例越低，ICER值越高；當對照組中 46% 的患者選擇派安普利單抗治療時ICER 為 247 014.87 元，但仍未超過 WTP 閾值。單因素敏感性分析驗證了模型的穩健性。由于中國公眾或患者報告的WTP閾值為我國人均GDP的 0.77～2.06 倍[25]，而中國人群晚期疾病（如晚期惡性腫瘤）的WTP閾值為140 800 元/QALY，相當于 2022 年我國人均 GDP 的 1.94倍[26]，因此，本研究又假設晚期肺鱗癌患者的WTP 閾值為1 倍我國人均GDP。概率敏感性分析結果顯示，當WTP閾值為1倍我國人均GDP時，派安普利單抗 + 紫杉醇 + 卡鉑方案對比紫杉醇 + 卡鉑方案將不具有經濟性。

本研究尚有一些局限性：一是由于缺乏原始數據，盡管模型利用生存曲線進行了擬合外推，并基于AIC和BIC 標準選擇了最佳擬合函數，獲取的中位PFS 和中位OS仍與實際存在一定的偏差。二是由于AK105-302研究患者生存狀態的效用值尚未見公開報道，本研究使用了以往文獻中的效用值。敏感性分析顯示，PFS狀態效用值是影響模型結果的主要因素，因此該參數的取值可能對模型結果產生一定影響。三是由于AK105-302 研究缺乏一線治療進展后的用藥情況和數據，本研究假設患者接受了特定的二線治療，未選用價格較高的納武利尤單抗以及納入醫保的替雷利珠單抗，可能會對ICER產生一定的影響，與臨床實踐存在一定的差異。四是本研究主要依賴于AK105-302研究披露的數據，而在真實世界中，臨床結果可能受到多種因素的影響，包括患者的器官功能、藥物依從性和醫療環境等，故派安普利單抗治療晚期肺鱗癌患者的有效性和經濟性仍需要長期隨訪和臨床實踐驗證。盡管存在這些局限性，但總體而言，本研究通過敏感性分析驗證了模型的穩健性，得出的結果具有一定的科學性，其結果可為相關決策提供一定的參考。

綜上所述，在中國醫療衛生體系角度下，以3倍我國人均GDP 為WTP 閾值，派安普利單抗聯合標準化療方案一線治療晚期肺鱗癌比標準化療方案更具經濟性。

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（編輯：孫 冰）