香砂益胃湯對慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜損傷的改善作用及機制

中圖分類號 R965 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）11-1311-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.11.04

ABSTRACT OBJECTIVE To investigate the improvement effects and mechanism of Xiangsha yiwei tang on gastric mucosal injury in rats with chronic atrophic gastritis（CAG）. METHODS Rats were randomly assigned into normal control group，model group，Xiangsha yiwei tang low- ，medium- and high-dose groups （6，12， 18g/kg ，calculated by crude drug），and high-dose group of Xiangsha yiwei tang+740 Y-P [Xiangsha yiwei tang 18g/kg⁺ transforming growth factor phosphatidyl inositol 3 kinase/ protein kinase B（TGF- β 1/PI3K/Akt）pathway activator group 740Y-P 10mg/kg] ，with 18 rats in each group. Rats in each group were administered the corresponding drugs via oral gavage or injection，once daily，for 4 consecutive weeks. Gastric mucosal blood flow，the levels of serum gastrointestinal hormones [including motilin（MTL），gastrin（GAS），and pepsinogen（PP）]，as well as inflammatory cytokines [including tumor necrosis factor- α （TNF- ∝ ），interleukin- 1β （IL-1β），IL-6] in rats were measured. Pathological damage to gastric mucosal tissue was observed in rats；the apoptotic rate of gastric mucosal cells was detected. The expressions of TGF- β₁/PI3K/Akt signaling pathway-related proteins and apoptosis-related proteins [including B-cell lymphoma-2 （Bcl-2） and Bcl-2-associated X protein （Bax）] in the gastric mucosal tissues of rats were assessed. RESULTS Compared with normal control group，model group had abnormal gastric mucosal tissue structure，with shedding of gastric mucosal epithelial cells， and prominent infiltration of inflammatory cells. Gastric mucosal blood flow，the serum levels of MTL，GAS，PP，and Bcl-2 protein expression were lowered significantly，while serum levels of TNF- α ，IL- ?1β and IL-6，apoptosis rate，protein expressions of Bax and TGF- β_i ，the phosphorylations of PI3K and Akt were increased significantly （ ?Plt;0.05? ）. Compared with model group，Xiangsha yiwei decoction groups exhibited attenuated histopathological injuries in gastric mucosal tissues，reduced inflammatory cell infiltration，and significant improvements in the aforementioned quantitative parameters（ ?lt;0.05 ）. Compared with high-dose group of Xiangsha yiwei tang，high-dose group of Xiangsha yiwei decoction combined with 740Y-P exhibited significantly aggravated histopathological injuries in gastric mucosal tissues，and the aforementioned quantitative parameters were markedly reversed（ ?lt;0.05 ）. CONCLUSIONS Xiangsha yiwei tang can alleviate gastric mucosal damage in CAG rats，and its mechanism of action is related to the inhibition of TGF- β 1/PI3K/Akt signaling pathway.

KEYWORDS Xiangsha yiwei tang；chronic atrophic gastritis；gastric mucosal injury；TGF- β 1/PI3K/Akt signaling pathway； mechanism

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）屬于臨床常見的消化系統(tǒng)炎癥性疾病，主要受遺傳、環(huán)境、飲食習(xí)慣、幽門螺桿菌感染等因素的影響，導(dǎo)致胃部出現(xiàn)炎癥、胃黏膜變薄、胃腺體萎縮等病理特征，促使患者表現(xiàn)出上腹部疼痛、惡心反胃、食欲減退等癥狀，且由于CAG 極易反復(fù)、遷延難愈，其被認(rèn)為是胃癌癌前病變的征兆[1]。隨著人口老齡化加劇、生活方式改變的影響，CAG 的患病率不斷上升，目前臨床主要采用抗生素、維生素、抗幽門螺桿菌藥等進(jìn)行治療，但上述藥物存在副作用，且不能從根本上逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮[2―3]。

中醫(yī)藥在治療CAG 的同時可以調(diào)理患者身體，且具有毒性小、不良反應(yīng)少的優(yōu)點，成為當(dāng)前學(xué)界的研究熱點之一[4]。香砂益胃湯是由我院國家級名老中醫(yī)結(jié)合多年臨床經(jīng)驗，在張仲景的麥門冬湯、吳鞠通的益胃湯、葉天士的葉氏養(yǎng)胃湯等基礎(chǔ)之上總結(jié)而成，治療陰虛型胃痛療效明顯。研究指出，轉(zhuǎn)化生長因子 β_i （transforminggrowth factor β_l 3₁，TGF-β₁， ）/磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphati‐dyl inositol 3 kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶 B（protein kinaseB，Akt）信號通路在炎癥性相關(guān)疾病的發(fā)展進(jìn)程中具有重要作用，抑制該信號通路可抑制炎癥反應(yīng)，可改善N-甲基 -N^′ ′- 硝基-N- 亞硝基胍（ N. -methyl- .N^′ ′-nitroso- .N. -nitrosoguanidine，MNNG）誘導(dǎo)的 CAG 大鼠的胃黏膜損傷[5]。香砂益胃湯是否可通過調(diào)控TGF- β 1/PI3K/Akt 信號通路發(fā)揮改善CAG的作用，尚不明確。基于此，本研究擬建立CAG 大鼠模型，從TGF- β 1/PI3K/Akt 信號通路角度出發(fā)，探究香砂益胃湯對CAG 大鼠胃黏膜損傷的改善作用，以期為CAG的中醫(yī)藥治療奠定基礎(chǔ)。

1 材料

1.1 主要儀器

RM2135 型病理切片機購自德國 Leica 公司；BX51型顯微鏡購自日本 Olympus 公司；SuPerMax3000FL 型多功能酶標(biāo)儀購自上海閃譜生物科技有限公司；Chemi‐DocXRS+型凝膠成像系統(tǒng)購自美國Thermo Fisher Scien‐tific 公司。

1.2 藥品與試劑

香砂益胃湯處方由北沙參 15g 、麥冬 15g 、白芍15g 、山藥 15g 、玄參 12g 、玉竹 10g 、廣木香 g_g 、生地 9g 、天花粉 9g 、石斛 9g 、砂仁 6g 、炙甘草 6g 組成，各藥材飲片（批 號 分 別 為 202412002、202411027、202411025、202411012、202412002、2424100101、202411005、2024-11025、202409023、202412002、202411011、202411015）均購自湖北天濟藥業(yè)有限公司，經(jīng)我院藥劑科劉建東副主任藥師鑒定均為真品。

TGF- β 1/PI3K/Akt 信號通路激活劑 740Y-P 對照品（批號Y648850，純度 99% ）購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；MNNG（批號WKQ-0013078，純度 ?96% ）購自四川省維克奇生物科技有限公司；雷尼替丁對照品（批號Y18580，純度 ?98% ）購自北京百奧萊博科技有限公司；蘇木精-伊紅（HE）染色試劑盒（批號60524ES60）購自翌圣生物科技（上海）股份有限公司；胃動素（moti‐lin，MTL）、胃泌素（gastrin，GAS）、胃蛋白酶（pepsin，PP）酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（批號分別為KM092776、KM095306、KMERa010257）均購自溫州科淼生物科技有限公司；腫瘤壞死因子 ∝ （tumor necrosisfactor- α ，TNF- α ）、白 細(xì) 胞 介 素 1β（interleukin- 1β ，IL-1β ）、IL-6 ELISA試劑盒（批號分別為ER006、ER008-16、ER003-96）均購自上海吉泰依科賽生物科技有限公司；兔源 B 細(xì)胞淋巴瘤 2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、Bcl-2相關(guān) X 蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）抗體（批號分別為2876、2772）均購自美國CST公司；兔源TGF- 、Akt 抗體（批號分別為YM-Y0086R、YK0404）均購自上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司；兔源磷酸化PI3K（phosphory‐lated PI3K，p-PI3K）抗體（批號 17366）購自美國 Cell Sig‐naling Technology 公 司 ；兔 源 PI3K、磷 酸 化 Akt（phos‐phorylated Akt，p-Akt）抗 體（批 號 分 別 為 ab302958、ab8805）購自英國Abcam 公司；辣根過氧化物酶（HRP）標(biāo)記的羊抗兔二抗（批號LF102）購自上海雅酶生物醫(yī)藥科技有限公司；兔源 β -肌動蛋白（ _β -actin）抗體（批號K10085）購自北京百奧萊博科技有限公司。

1.3 實驗動物

本研究所用動物為SPF級SD雄性大鼠， 7～8 周齡，體重（ 200±20AA ） g ，均購自湖北貝恩特生物科技有限公司，動物生產(chǎn)許可證號為SCXK（鄂）2021-0027。所有動物均飼養(yǎng)于溫度（ 25±2 ） °C 、相對濕度 55%～65% 、 12h 光照 /12h 黑暗交替的動物房內(nèi)，正常攝食飲水。本研究已通過湖北貝恩特生物科技有限公司動物中心動物倫理委員會審批（批號為BNT-202403028）。

2 方法

2.1 藥液制備

按香砂益胃湯處方稱取相應(yīng)飲片，加入8 倍量水浸泡 30～60min ，然后用大火煮開，以中低火保持沸騰20～30min ；再加適量水浸過藥面，用大火煮開，以中低火保持沸騰 15～25min ；過濾藥液，然后濃縮成質(zhì)量濃度為 3.6g/mL 的藥液（以生藥量計），待用。

2.2 分組、造模與給藥

所有大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1 周后，隨機分為正常對照組（ n=18 ）和造模組（ n=93 ）。造模組大鼠自由飲用0.04g/mL MNNG 溶液，每天灌胃 0.03g/kg 雷尼替丁1 次，并結(jié)合饑飽失常飲食（飽2 d、饑1 d，循環(huán)），連續(xù)20 周，以復(fù)制CAG模型[6]。任選3只造模大鼠取胃黏膜組織進(jìn)行病理觀察，若胃黏膜腺體萎縮、數(shù)量減少且出現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤，則表示造模成功[7]。將造模成功的大鼠隨機分為模型組，香砂益胃湯低、中、高劑量組 （6、12、18g/kg ，劑量根據(jù)本課題組前期實驗結(jié)果設(shè)置，以生藥量計），香砂益胃湯高劑量 +740Y-P 組（高劑量香砂益胃湯 18g/kg⁺ 740Y-P 10mg/kg^[8]） ），每組18 只。香砂益胃湯低、中、高劑量組大鼠分別灌胃相應(yīng)藥液并尾靜脈注射 10mL/kg 的生理鹽水；香砂益胃湯高劑量 +740Y-P 組大鼠灌胃18g/kg 的香砂益胃湯并尾靜脈注射 10mg/kg 的 740Y-P ；正常對照組與模型組大鼠灌胃等體積水并尾靜脈注射等體積生理鹽水；每天1次，連續(xù)4周。

2.3 胃黏膜血流量檢測

給藥結(jié)束后，各組任選6 只大鼠，禁食不禁水 24h ，麻醉大鼠；沿右腹股溝行切口分離股靜脈與股動脈，然后經(jīng)十二指腸將軟管插入胃內(nèi)，收集 0.5mL 胃液，再沿右股靜脈注射 2mL 中性紅溶液，注射完用微量注射泵恒速輸注 4mL 中性紅溶液，使中性紅濃度維持在4mg/（kg?h） ；持續(xù)收集胃液 2h（15min/%） ），結(jié)束后再取血 4mL ，測定胃液和血液樣本中的中性紅濃度，再計算胃黏膜血流量（胃液中性紅濃度/血液中性紅濃度 × 單位時間內(nèi)胃液分泌量）[9]。

2.4 血清中胃激素及炎癥因子水平檢測

給藥結(jié)束后，各組任選另6只大鼠，以戊巴比妥鈉麻醉，取腹主動脈血；血樣以 3000r/min 離心 5min ，取血清；按ELISA 試劑盒說明書方法操作，采用酶標(biāo)儀檢測大鼠血清中胃激素（MTL、GAS、PP）及炎癥因子（TNF-α 、IL-1β、IL-6）水平。

2.5 胃黏膜組織病理形態(tài)觀察

“2.4”項下實驗結(jié)束后，頸椎脫臼處死大鼠，剖取胃黏膜組織，以甲醛固定后，浸蠟包埋制備胃黏膜組織石蠟切片，常規(guī)處理后取部分切片進(jìn)行HE染色，采用顯微鏡觀察胃黏膜組織病理損傷。

2.6 胃黏膜細(xì)胞凋亡檢測

取“2.5”項下各組大鼠剩余胃黏膜組織石蠟切片，脫蠟至水后參照試劑盒說明書方法進(jìn)行TUNEL 染色及DAPI 染色，采用顯微鏡觀察胃黏膜組織細(xì)胞的凋亡情況（其中凋亡細(xì)胞呈綠色，細(xì)胞核呈藍(lán)色），并計算細(xì)胞凋亡率（凋亡率 °leddash 凋亡細(xì)胞數(shù)/總細(xì)胞數(shù) ×100% ）。

2.7 胃黏膜組織中TGF- β 1/PI3K/Akt 信號通路相關(guān)蛋白和凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)檢測

取各組剩余6 只大鼠，頸椎脫臼處死后取胃黏膜組織，然后用蛋白裂解液充分裂解，提取總蛋白并定量。蛋白經(jīng)變性處理后進(jìn)行十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳，轉(zhuǎn)膜后以血清封閉，加入TGF- ?β_¹?p. -PI3K、PI3K、p-Akt、Akt、Bax、Bcl-2、 β -actin 一抗（稀釋度分別為1：500，1：1000，1：1000，1：2000，1：500，1：1000，1：1000， 、1∶2 000）孵育過夜；加入相應(yīng)二抗（稀釋度1∶10 000）室溫反應(yīng)，然后經(jīng)ECL 顯色處理后，采用凝膠成像系統(tǒng)成像，采用Image軟件分析蛋白灰度值，以目的蛋白與內(nèi)參蛋白（ σ_β -actin）的灰度值比值表示目的蛋白的表達(dá)水平，以p-PI3K 與PI3K、p-Akt 與Akt 蛋白的表達(dá)水平比值表示PI3K、Akt蛋白的磷酸化水平。

2.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以 表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK- ?q 檢驗。檢驗水準(zhǔn) α=0.05 。

3 結(jié)果

3.1 香砂益胃湯對CAG大鼠胃黏膜血流量的影響

與正常對照組比較，模型組大鼠胃黏膜血流量顯著降低（ Plt;0.05） ）；與模型組比較，香砂益胃湯各劑量大鼠胃黏膜血流量均顯著升高，且呈劑量依賴性（ ?Plt;0.05? ）；與香砂益胃湯高劑量組比較，香砂益胃湯高劑量 +740Y- P 組大鼠胃黏膜血流量顯著降低 （Plt;0.05） ）。結(jié)果見表1。

表1 各組大鼠胃黏膜血流量和血清中MTL、GAS、PP水平比較 ）

a：與正常對照組比較， Plt;0.05 ；b：與模型組比較， Plt;0.05 ；c：與香砂益胃湯低劑量組比較， Plt;0.05 ；d：與香砂益胃湯中劑量組比較， Plt; 0.05；e：與香砂益胃湯高劑量組比較， Plt;0.05 。

3.2 香砂益胃湯對CAG大鼠血清中胃激素水平的影響

與正常對照組比較，模型組大鼠血清中MTL、GAS、PP水平均顯著降低 ?lt;0.05 ）；與模型組比較，香砂益胃湯各劑量組大鼠血清中MTL、GAS、PP 水平均顯著升高，且呈劑量依賴性（ （Plt;0.05） ）；與香砂益胃湯高劑量組比較，香砂益胃湯高劑量 +740Y-P 組大鼠血清中MTL、GAS、PP水平均顯著降低 （Plt;0.05） ）。結(jié)果見表1。

3.3 香砂益胃湯對CAG大鼠炎癥因子水平的影響

與正常對照組比較，模型組大鼠血清中TNF- α 、IL-1β 、IL-6 水平均顯著升高（ （Plt;0.05） ）；與模型組比較，香砂益胃湯各劑量組大鼠血清中TNF- α_?α∝ 、IL-1β、IL-6水平均顯著降低，且呈劑量依賴性（ ）；與香砂益胃湯高劑量組比較，香砂益胃湯高劑量 +740Y-P 組大鼠血清中TNF-α，IL-1β，IL-6 水平均顯著升高 （Plt;0.05） ）。結(jié)果見表2。

表2 各組大鼠血清中TNF- α_αIL-1β 、IL-6 水平比較 ）

a：與正常對照組比較， Plt;0.05：b b：與模型組比較， Plt;0.05 ；c：與香砂益胃湯低劑量組比較， Plt;0.05 ；d：與香砂益胃湯中劑量組比較， Plt; 0.05；e：與香砂益胃湯高劑量組比較， Plt;0.05 。

3.4 香砂益胃湯對CAG 大鼠胃黏膜組織病理損傷的影響

正常對照組大鼠胃黏膜組織結(jié)構(gòu)正常，上皮細(xì)胞排列整齊，固有層腺體豐富，無明顯病理學(xué)改變；模型組大鼠胃黏膜組織結(jié)構(gòu)異常，胃黏膜上皮細(xì)胞脫落、厚度降低，細(xì)胞排列疏松紊亂，固有層腺體萎縮、數(shù)量減少，炎癥細(xì)胞浸潤明顯，主細(xì)胞發(fā)生空泡樣變化；與模型組比較，香砂益胃湯各劑量組大鼠胃黏膜組織病理損傷減輕，胃黏膜上皮增厚，腺體形態(tài)正常，炎癥細(xì)胞浸潤減少；與香砂益胃湯高劑量組比較，香砂益胃湯高劑量 +740Y-P 組大鼠胃黏膜組織的病理損傷明顯加重。結(jié)果見圖1。

3.5 香砂益胃湯對CAG大鼠胃黏膜細(xì)胞凋亡和凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

與正常對照組比較，模型組胃黏膜細(xì)胞凋亡率和胃黏膜組織中Bax表達(dá)水平均顯著升高，Bcl-2表達(dá)水平顯著降低（ （Plt;0.05） ）；與模型組比較，香砂益胃湯各劑量組胃黏膜細(xì)胞凋亡率和胃黏膜組織中Bax 表達(dá)水平均顯著降低，Bcl-2 表達(dá)水平均顯著升高，且呈劑量依賴性（ （Plt;0.05） ）；與香砂益胃湯高劑量組比較，香砂益胃湯高劑量 +740Y-P 組胃黏膜細(xì)胞凋亡率和胃黏膜組織中Bax表達(dá)水平均顯著升高，Bcl-2 表達(dá)水平顯著降低（ Plt; 0.05）。結(jié)果見圖2、圖3、表3。

紅色箭頭：細(xì)胞脫落；綠色箭頭：壞死細(xì)胞；黑色箭頭：炎癥細(xì)胞。

圖1 各組大鼠胃黏膜組織病理損傷顯微圖（HE染色）

A：正常對照組；B：模型組；C：香砂益胃湯低劑量組；D：香砂益胃湯中劑量組；E：香砂益胃湯高劑量組；F：香砂益胃湯高劑量+740 Y-P組。

圖2 各組大鼠胃黏膜細(xì)胞凋亡顯微圖

圖3 各組大鼠胃黏膜組織中Bax、Bcl-2表達(dá)的電泳圖

A：正常對照組；B：模型組；C：香砂益胃湯低劑量組；D：香砂益胃湯中劑量組；E：香砂益胃湯高劑量組；F：香砂益胃湯高劑量 +740Y-P 組。

表3 各組大鼠胃黏膜細(xì)胞凋亡率及凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)比較 ）

a：與正常對照組比較， Plt;0.05：6 ：與模型組比較， Plt;0.05 ；c：與香砂益胃湯低劑量組比較， Plt;0.05;d ：與香砂益胃湯中劑量組比較， Plt; 0.05；e：與香砂益胃湯高劑量組比較， Plt;0.05 。

3.6 香砂益胃湯對CAG 大鼠胃黏膜組織中TGF- PI3K/Akt信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

與正常對照組比較，模型組大鼠胃黏膜組織中TGF- 蛋白表達(dá)水平和PI3K、Akt蛋白磷酸化水平均顯著升高（ ）；與模型組比較，香砂益胃湯各劑量組胃黏膜組織中TGF- 蛋白表達(dá)水平和PI3K、Akt蛋白磷酸化水平均顯著降低，且呈劑量依賴性（ ）；與香砂益胃湯高劑量組比較，香砂益胃湯高劑量 +740Y-P 組胃黏膜組織中TGF- 蛋白表達(dá)水平和PI3K、Akt蛋白磷酸化水平均顯著升高 （Plt;0.05） ）。結(jié)果見圖4、表4。

圖4 各組大鼠胃黏膜組織中TGF- β_β^β（β₁β） 、p-PI3K、PI3K、p-Akt、Akt蛋白表達(dá)的電泳圖

A：正常對照組；B：模型組；C：香砂益胃湯低劑量組；D：香砂益胃湯中劑量組；E：香砂益胃湯高劑量組；F：香砂益胃湯高劑量 +740Y. -P組。

表4 各組大鼠胃黏膜組織中TGF- β_{/PI3K/Akt 信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)比較 ）

a：與正常對照組比較， Plt;0.05：6 ：與模型組比較， Plt;0.05 ；c：與香砂益胃湯低劑量組比較， Plt;0.05;d ：與香砂益胃湯中劑量組比較， Plt; 0.05；e：與香砂益胃湯高劑量組比較， Plt;0.05 。

4 討論

CAG 在中醫(yī)范疇屬于“胃脘痛”“痞滿”“吞酸”等范疇，病位在胃，主要是脾胃素虛、飲食不節(jié)、情志不暢等導(dǎo)致胃病遷延難愈，胃陰耗損嚴(yán)重致使胃陰不足，進(jìn)而引起胃絡(luò)失養(yǎng)、運化不力，導(dǎo)致氣滯、血瘀、熱毒等郁阻，最終發(fā)展成胃脘痛[10]。胃為陽土，喜潤惡燥，治療應(yīng)以健胃益脾、滋陰益胃、清熱散結(jié)為主。香砂益胃湯是由北沙參、麥冬、白芍、山藥、玄參、玉竹、廣木香、生地、天花粉、石斛、砂仁、炙甘草12種中藥煎制而成，其中北沙參益胃生津，麥冬養(yǎng)陰生津、增強免疫，山藥補益脾胃，玉竹養(yǎng)陰清熱，廣木香、砂仁止痛順氣，天花粉散結(jié)消癰、清熱潤肺，甘草順氣健脾、瀉火解毒、緩急止痛；諸藥合用，共奏和胃健脾、補氣行氣之效[11]。本研究結(jié)果顯示，香砂益胃湯可升高CAG大鼠胃黏膜血流量，減輕胃黏膜組織病理損傷，說明香砂益胃湯可改善CAG 大鼠胃黏膜損傷。

炎癥反應(yīng)是CAG 發(fā)生的主要誘因，在其發(fā)展成胃癌的進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用[11]。研究指出，當(dāng)機體受到應(yīng)激刺激后，TNF- α_?α∝ 、IL-1β、IL-6等炎癥因子大量聚集引發(fā)炎癥反應(yīng)，致使氧自由基大量產(chǎn)生，進(jìn)入胃黏膜的主要分泌細(xì)胞（胃壁細(xì)胞或主細(xì)胞）中，進(jìn)而引發(fā)過氧化反應(yīng)，損壞線粒體結(jié)構(gòu)和功能，破壞胃黏膜上皮細(xì)胞正常生理結(jié)構(gòu)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，損傷胃黏膜，促進(jìn)胃黏膜發(fā)生萎縮甚至腸上皮化生、異形增生等，最終加劇CAG癌化進(jìn)程[12]。其中，TNF- α 主要由單核巨噬細(xì)胞分泌，可誘導(dǎo)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等在炎癥部位大量聚集，進(jìn)一步釋放 TNF- α?α∝ 、IL-6 等炎癥因子，加重炎癥反應(yīng)[13]。IL-1β可參與調(diào)節(jié)胃黏膜細(xì)胞功能，抑制胃酸分泌，其過表達(dá)可促使壁細(xì)胞萎縮，進(jìn)而促進(jìn)胃黏膜萎縮壞死[14]。另外，胃黏膜細(xì)胞凋亡也是引發(fā)CAG的主要病理機制，其中Bax 與Bcl-2 是參與細(xì)胞線粒體凋亡的重要蛋白，兩者相互拮抗，共同調(diào)控胃黏膜上皮細(xì)胞凋亡[15]。研究顯示，降低血清中TNF- α_?∝ 、IL-6、IL-1β水平，抑制Bax表達(dá)，促進(jìn)Bcl-2表達(dá)，可抑制炎癥反應(yīng)，減少胃黏膜上皮細(xì)胞凋亡，維持胃黏膜屏障的完整性，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)胃黏膜腸上皮化生，阻斷CAG 的進(jìn)展[16]。本研究結(jié)果顯示，香砂益胃湯可降低CAG大鼠血清中TNF- α_?α∝ 、IL-6、IL-1β水平及胃黏膜組織中Bax 表達(dá)水平，提高胃黏膜組織中Bcl-2表達(dá)水平，說明香砂益胃湯可通過抑制炎癥反應(yīng)及胃黏膜上皮細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)CAG大鼠胃黏膜的作用。

胃激素水平與CAG 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其中GAS、MTL 可促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞的增殖，增加胃酸和胃蛋白酶原分泌，而提高胃液酸度可抑制胃癌前病變；胃蛋白酶活性可反映胃黏膜完整性及腺體功能，故GAS、MTL 水平常用于反映胃黏膜功能受損情況；另外PP 可促進(jìn)食物消化[17]。本研究結(jié)果顯示，香砂益胃湯可升高CAG 大鼠血清中GAS、MTL、PP 水平，說明香砂益胃湯可通過調(diào)控胃激素水平改善CAG大鼠胃功能。

TGF- ?{β 1/PI3K/Akt信號通路是參與CAG發(fā)病進(jìn)程的重要通路，當(dāng)CAG 發(fā)生時，TGF- β_l 被激活，從而激活PI3K 使其磷酸化，然后激活并磷酸化Akt，進(jìn)而調(diào)節(jié)下游分子表達(dá)，參與調(diào)控增殖、分化、凋亡等多種生物學(xué)過程[18]。研究顯示，抑制TGF- ?β₁/PI3K/Akt 信號通路可降低炎癥因子TNF- α 、IL-6 和 IL-1β 的表達(dá)，改善 CAG 大鼠胃組織損傷[19]。另外，抑制TGF- β₁ 信號通路可減輕MNNG 誘導(dǎo)的 CAG^[20] 。抑制PI3K/Akt 信號通路可降低CAG 大鼠血清中IL-6、TNF- α 、IL-1β 水平，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善大鼠胃黏膜損傷[21]。本研究結(jié)果顯示，香砂益胃湯可下調(diào)TGF- ?{B₁ 蛋白表達(dá)水平和PI3K、Akt蛋白磷酸化水平，推測其可能通過抑制TGF- _?β 1/PI3K/Akt 信號通路減輕CAG大鼠胃黏膜損傷。為此本研究對香砂益胃湯高劑量處理的大鼠加用740 Y-P處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述指標(biāo)均顯著逆轉(zhuǎn)，表明香砂益胃湯可通過抑制TGF-β1/PI3K/Akt信號通路減輕CAG大鼠胃黏膜損傷。

綜上所述，香砂益胃湯可減輕CAG 大鼠胃黏膜損傷，其作用機制與抑制TGF- ?β 1/PI3K/Akt信號通路相關(guān)。

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（編輯：唐曉蓮）