兩種方法制備的水飛薊賓納米晶的在體腸吸收及組織分布研究

中圖分類號 R917；R944 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）11-1335-05

ABSTRACT OBJECTIVE To investigate the absorption characteristics and tissue distribution of silybin （Sy） nanocrystals prepared by two methods in different intestinal segments of rats. METHODS Sy nanocrystals（i. e. Sy-NS-G and Sy-NS-F）with comparable particle sizes were prepared using high-pressure homogenization and anti-solvent precipitation methods，respectively. Rats were randomly divided into three groups：Sy raw drug group，Sy-NS-G group，and Sy-NS-F group. Each group was further divided into three subgroups with low，medium，and high（60，120， 180μg/mL ）mass concentrations（calculated based on Sy）， with 3 rats in each subgroup. The absorption rate constant （K_a） and apparent absorption coefficient（ （P_app） ）of Sy raw drug，Sy-NS-G and Sy-NS-F in different intestinal segments were investigated by using the in vivo one-way intestinal perfusion experiment. Additionally，the rats were divided into three groups： Sy raw drug group，Sy-NS-G group，and Sy-NS-F group，with 20 rats in each group. Rats in each group were administered a single intragastric dose of 50mg/kg （calculated based on Sy）. They were sacrificed at 0.3，1，4，10，and 24 hours post-administration respectively，to investigate the tissue distribution of Sy raw drug，SyNS-G，and Sy-NS-F in the heart，liver，spleen，lungs，kidneys，brain and intestines. RESULTS In duodenum and jejunum，the K_a and P_app of the nanocrystals prepared by the two methods remained unchanged with the increase of Sy concentration，and there was no significant difference（ Pgt;0.05 ）；the absorption of Sy-NS-F in the duodenum was greater than that of Sy-NS-G；the absorption sites of Sy-NS-G and Sy raw drug were mainly in the ileum，while those of Sy-NS-F were mainly in the duodenum and ileum. The concentrations of Sy-NS-G and Sy-NS-F in different tissues of rats were different；Sy-NS-G peaked in most tissues at ，and the distribution concentration was as follows：intestine gt; spleen gt; hear gt; lungs gt; liver ≈ brain gt; kidneys. Sy-NS-F reached its peak at 1 h，and the distribution concentration was in the order of intestine gt; spleen gt; kidney gt; lung gt; hear ≈ liver＞brain. CONCLUSIONS The absorption mode of Sy nanocrystals in the duodenum and ileum is mainly passive diffusion. In the duodenum，the absorption of Sy-NS-F is greater than that of Sy-NS-G；there are significant differences in the tissue distribution of Sy-NS-G and Sy-NS-F in rats.

KEYWORDS silybin；nanocrystals；unidirectional intestinal perfusion in vivo； tissue distribution； high-pressure homogenization；anti-solvent precipitation method

水飛薊賓（silybin，Sy）是從菊科植物水飛薊中提取的黃酮木質素類化合物[1]，具有保肝、抗癌、抗氧化、抗炎、提高免疫力等生物活性，在臨床上常用來治療急慢性肝炎、肝癌等[2―3]，但其溶解性較低[4]，口服生物利用度不高[5]，因此其在臨床上的應用受限。

納米混懸技術（如納米混懸液、納米晶）是一種常用于提高生物利用度的技術，粒徑是影響樣品溶解度和生物利用度的主要因素[6]。納米晶的制備方法主要分為“自上而下”和“自下而上”兩種方法：“自上而下”法是利用物理破碎的方式將大顆粒粉碎成小粒徑的樣品，如高壓均質法、研磨法等；“自下而上”法則是利用化學析出的方法將大顆粒的藥物溶解在有機溶劑中，然后通過受控沉淀或結晶，生產所需尺寸的納米晶，如反溶劑沉淀法。本課題組前期分別采用高壓均質法和反溶劑沉淀法制備得到粒徑相同的Sy 納米晶，結果發現高壓均質法制備的Sy 納米晶（即Sy-NS-G）的溶出度和口服生物利用度均低于反溶劑沉淀法制備的Sy 納米晶（即Sy-NS-F）[7]。藥物口服后吸收部位主要在小腸，且藥物的吸收除了與本身性質有關外，還與腸道環境等有關，同時藥物的藥效還與其體內分布有關[8]。本研究在前期研究的基礎上，擬進一步采用單向腸灌流模型和組織分布實驗探討上述兩種納米晶的在體腸吸收及組織分布差異，以期為Sy的制劑優化及臨床應用提供選擇依據。

1 材料

1.1 主要儀器

ABSCIEX 型質譜儀購自美國 AB Sciex 公司；Ac‐quity 型超高效液相色譜儀購自美國Waters 公司；1260型液相色譜儀購自美國Agilent 公司；ZEN3690 型激光粒度儀購自英國Malvern公司；AG-254型電子分析天平購自瑞士Mettler Toledo公司；AH-2010型高壓均質機購自加拿大ATS工業系統有限公司；VELOCITY14型高速冷凍離心機購自英國Dynamica公司。

1.2 主要藥品和試劑

Sy 對照品、大豆苷元（內標）對照品、Sy 原料藥（批號分別為 23091802、22120202、23091802，純度分別為99.15%.98.23%.98.68% ）均購自成都普菲德生物技術有限公司；聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus）購自德國BASF公司；十二烷基硫酸鈉（SDS）購自天津市光復精細化工研究所；羧甲基纖維素鈉購自湖州展望藥業股份有限公司；甲醇、乙酸為液質聯用級，其他試劑為分析純，水為超純水。

1.3 動物

本研究所用動物為清潔級SD 大鼠，雄性，體重（240±20）g ，購自北京華阜康有限責任公司，動物生產許可證編號為SCXK（京）2019-0008。大鼠飼養于溫度（ （22±2） ） °C 、濕度 （55±5）% 的環境中，自由飲食、飲水。本研究符合科學技術部頒發的《關于善待試驗動物的指導性意見》，并經醫學院倫理委員會批準（批準號為CDMUAC-20240321-010）。

2 方法與結果

2.1 Sy納米晶的制備

2.1.1 Sy-NS-G的制備

采用高壓均質法制備。稱取 5mg Soluplus 和 25mg SDS 加入燒杯中，以 60mL 去離子水攪拌至溶解作為穩定劑，加入 300mgSy 原料藥，繼續攪拌混勻，在高速分散均質機上以 6000r/min 預分散 20min 得初混懸液；將初混懸液置于高壓均質機 110MPa 下均質 12min ，加入 5% 甘露醇后，凍干，即得 Sy-NS-G^[7] 。本研究所制Sy-NS-G 的理化性質良好，平均粒徑為（ 421.0± 10.64） nm ，Zeta 電位為－（ 29.70±0.60 ） mV，多分散系數為 0.284±0.059 。

2.1.2 Sy-NS-F的制備

采用反溶劑沉淀法制備。稱取Sy 原料藥 10mg 于2mL EP 管中，加入 1mL 無水乙醇，超聲（功率 300W ，頻率 40kHz ，下同）溶解，作為有機相；稱取 0.83mg Soluplus 和 0.16mgSDS 溶于純水中作為水相，在細胞超聲粉碎機作用下將有機相滴入水相，繼續超聲 30min ，減壓至無醇味，加入 5% 甘露醇后，凍干，即得Sy-NS-F^[7] 。本研究所制Sy-NS-F的理化性質良好，平均粒徑為（ （423.80±10.82）1 nm，Zeta電位為－ 30.40±0.265）mV ，多分散系數為 0.209±0.027 。

2.2 單向腸灌流實驗測定Sy的腸吸收

2.2.1 色譜條件

以 Athena C₁₈-WP（150mm×4.6mm，5μm） 為色譜柱，以甲醇- .0.3% 冰醋酸溶液 （45：55，V/V） 為流動相進行等度洗脫，檢測波長為 287nm ，流速為 1.0mL/min ，進樣量為 10μL ，柱溫為 30°C 。

2.2.2 溶液的制備

（1）對照品溶液：精密稱取Sy 對照品 3.00mg ，置于10mL 容量瓶中，加適量甲醇超聲溶解，放冷后定容，搖勻即得。（2）陰性溶液：稱取處方量的Soluplus和SDS 及凍干保護劑（ 5% 甘露醇）于容量瓶中，加Krebs-Ringer試液（即K-R 液）超聲溶解，即得。（3）空白腸灌流液：取K-R液適量，按下文“2.2.5”項下方法灌流，收集得空白腸灌流液。（4）含藥腸灌流液：分別稱取適量Sy-NS-F 和Sy-NS-G，分別用含有 0.1% 羧甲基纖維素鈉的K-R 液分散得到質量濃度均分別為 60，120，180μg/mL （以Sy計）的納米晶腸灌流液；精密稱取適量Sy原料藥，加入適量乙醇溶解后，用K-R液稀釋成質量濃度分別為60、120、180μg/mL 的Sy原料藥腸灌流液。

2.2.3 樣品預處理方法

吸取 1mL 腸灌流液樣品于EP管中，加入 3mL 甲醇超聲 3min 溶解，經 0.45μm 濾膜過濾后，待進樣測定。

2.2.4 方法學考察

參考2020 年版《中國藥典》分析方法驗證指導原則進行方法學考察[9]。取對照品溶液、陰性溶液、空白腸灌流液、2 種含藥腸灌流液[以質量濃度均為 21.30μg/mL （以 Sy 計）的 Sy-NS-F 和 Sy-NS-G 按“2.2.3”項下方法制備腸灌流液]適量，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，結果（圖1）顯示，陰性溶液和空白腸灌流液對測定無干擾，表明該方法專屬性良好。Sy 的回歸方程為 y= 545.43x-463.39 （ R²=0.9994 ），線 性 范 圍 為 1.10～ 224.00μg/mL 。精密度試驗、重復性試驗、穩定性試驗（ 12h） ）的 RSD 均小于 2.00% （ n=6 ）；低、中、高濃度（6.47，12.22，76.34μg/mL ，以Sy 計）下，Sy 原料藥的平均回收率分別為 96.88%，98.32%，102.94%（RSI 分別為0.27% 、 0.03% 、 0.50% ， n=6 ），Sy-NS-G 的平均回收率分別為 99.67% 、 104.40% 、 103.88% （RSD 分別為 0.25% 、0.41% 、 0.40% ， n=6 ），Sy-NS-F 的平均回收率分別為98.56% 、 98.42% 、 95.02% （RSD 分別為 0.49%.0.56% 、0.37%，n=6 ）。以上均符合指導原則相關要求。

圖1 各樣品的HPLC色譜圖

注：由于Sy為同分異構體藥物，故有2個色譜峰，分別為Sy-a和Sy- ?b

2.2.5 在體單向腸灌流實驗

將27 只大鼠隨機分為Sy 原料藥組、Sy-NS-G 組和Sy-NS-F組，每組均設置低、中、高 （60，120，180μg/mL） 3個質量濃度（以Sy 計），每組3 只。實驗前禁食不禁水12h ，麻醉后，將大鼠四肢固定在手術板上并維持體溫；剪開腹部，分離出小腸，根據實驗需要對十二指腸/空腸回腸的兩端進行切口插管，并結扎；排空腸腔內容物，以1mL/min 的速度通入 37^°C 的K-R液，平衡 15min ；再將37^°C 的含藥腸灌流液（按“2.2.2”項下方法配制的低、中、高濃度的Sy 原料藥、Sy-NS-G、Sy-NS-F 含藥腸灌流液）以 0.2mL/min 的速度灌流平衡 30～40min （從低濃度到高濃度依次灌注）；將灌流液進口處和出口處均換上已知質量的小瓶，每隔 15min 收集流出液，收集至 75min 結束。處死大鼠，量取每只大鼠所用腸段的長度和半徑，計算灌流腸段表面積，并采用重量法校正流出液的體積[10]，然后按公式計算藥物吸收速率常數 （K_a） 和表觀吸收系數 （P_app） ：

式中， 分別為進口處和出口處灌流液的質量濃度， V_in?V_out 為進口處和出口處灌流液的體積， Q 為灌流體積流量， r 和 L 分別為腸段的半徑和長度。

采用SPSS 20.0 軟件對數據進行正態檢驗，符合正態分布的數據以 表示。若方差齊，采用單因素方差分析，進一步組間兩兩比較采用LSD-t 法；若方差不齊，則采用Tamhane 法比較。檢驗水準 α=0.05 。

由表1 可知，Sy-NS-G 在各腸段中的 K_a?P_app 隨著Sy質量濃度的增加無明顯變化 （Pgt;0.05） ），提示 Sy-NS-G在各腸段的吸收無濃度依賴性，吸收方式為被動擴散。Sy-NS-F、Sy 原料藥在十二指腸、空腸中的 K_a，?P_app 隨著Sy 質量濃度的增加也無明顯變化（ ?Pgt;0.05） ），提示Sy-NS-F、Sy原料藥在十二指腸、空腸中的吸收方式為被動擴散。進一步分析發現，不同質量濃度的Sy-NS-F在十二指腸中的 K_a 均顯著高于Sy 原料藥和Sy-NS-G（ Plt; 0.05），高濃度的Sy-NS-G 在回腸中的 均低于Sy-NS-F 和Sy 原料藥，由此可知，Sy-NS-F 在十二指腸的吸收高于Sy-NS-G。在不同腸段中發現，Sy-NS-G和Sy原料藥的吸收部位主要在回腸，Sy-NS-F 的吸收部位主要在十二指腸和回腸。

表1 不同質量濃度下Sy 納米晶與原料藥在不同腸段的

a：與Sy原料藥組相應指標相比， Plt;0.05：0 ：與Sy-NS-G組相應指標相比， Plt;0.05 ；c：與各樣品十二指腸腸段相比， Plt;0.05 ；d：與各樣品低濃度組相比， Plt;0.05 。

2.3 兩種納米晶中Sy的組織分布考察

2.3.1 UPLC-MS條件及定量離子對相關參數

采用超高效液相色譜串聯質譜（UPLC-MS）法進行檢測。（1）色譜條件：以ACQUITY UPLC BEH C₁₈ 柱（2.1mm×50mm，1.7μm） 為色譜柱，以乙酸-甲醇-水（0.1∶70∶30，V/V/V） 為流動相進行等度洗脫，流速為 0.2mL/min ，柱溫為 35^°C ，進樣量為 1μL（2） 質譜條件：采用電噴霧離子化源，掃描方式為負離子模式，噴霧電壓為－4 500V，離子源溫度為 500^°C ，氣簾氣為 40psi ，霧化氣1（G1）為 50psi ，離子源氣體2（G2）為 50psi ；采用多反應監測模式（MRM）測定藥物濃度，各樣品定量離子對及相關參數見表2。

表2 樣品的MRM參數

2.3.2 Sy對照品溶液和內標溶液的準備

精密稱取Sy 對照品 2.71mg 于 50mL 容量瓶中，加甲醇超聲溶解后定容，即得質量濃度為 0.0542mg/mL 的Sy 對照品溶液。精密稱取大豆苷元對照品 2.16mg 于 50mL 容量瓶中，加甲醇超聲溶解后定容，臨用前稀釋400倍即得內標溶液。

2.3.3 樣品的前處理

精密稱取各組樣品 0.5g ，剪碎后加入生理鹽水，在冰浴條件下制備組織勻漿。（1）空白組織勻漿的處理：精密吸取空白組織勻漿樣品 50μL 于 2mL 離心管中，加10μL 甲醇、 100μL 流動相、 100μL 乙腈，渦旋混勻4min ，以 12 000r/min 離心 20min ，取上清液進樣分析。（2）含藥組織勻漿的處理：精密吸取含藥組織勻漿樣品50μL 于 2mL 離心管中，加 100μL 內標溶液、 100μL 乙腈，渦旋混勻 4min ，以 12000r/min 離心 20min ，取上清液進樣分析。（3）質控（QC）樣品處理：精密吸取空白組織勻漿 50μL 于 2mL 離心管中，加 10μL Sy對照品溶液（或 100μL 內標溶液）、 、100μL 乙腈，渦旋混勻 4min ，以12000r/min 離心 20min ，取上清液進樣分析。

2.3.4 方法學考察

參考2020 年版《中國藥典》生物樣品定量分析方法驗證指導原則進行方法學考察[11]。取大鼠空白組織勻漿、QC 樣品和大鼠給藥1 h 后的組織勻漿，按“2.3.3”項下方法處理，然后按“2.3.1”項下方法進樣分析，結果（圖2，因版面有限，此處僅展示肝組織的結果）顯示，空白組織勻漿中的內源性物質不干擾Sy 或內標的測定，表明該方法具有良好的專屬性。Sy 在心、肝、脾、肺、腎、腦、小腸組織中回歸方程分別為 y=0.009 3x+0.015 9（R²= 0.999 0）_V=0.017 7x+0.023 8（R²=0.999 1）_V=0.008 1x+ 0.0250（R²=0.9972）_?J=0.0089x+0.0116（R²=0.9997）_?J y=0.017 5x+0.022 7 （ R²=0.999 9 ）、 、y=0.020 1x+0.010 7 （ ?R²=0.998 4 ） S=9.492 4×10^-4x+0.002 2（R²=0.999 7） ，Sy 在肝、腦、腎組織的線性范圍均為 1～100ng/mL ，在肺、心、脾組織的線性范圍為 1～250ng/mL ，在小腸組織的線性范圍為 1～2500ng/mL ；精密度試驗、準確度、基質因子及穩定性試驗的RSD均小于 15%（n=6） ），以上均符合指導原則相關要求。

2.3.5 組織分布實驗

將60只SD大鼠隨機分為Sy原料藥組、Sy-NS-G組和Sy-NS-F組，每組20只。各組大鼠實驗前禁食 12h 不禁水，單次灌胃劑量均為 50mg/kg （以Sy 計），分別于給藥后 0.3，1，4，10，24h 處死（每個時間點各組分別處死4只大鼠），迅速取出心、肝、脾、肺、腎、腦、小腸等組織，用生理鹽水將組織表面血跡和內容物洗凈，并用濾紙吸去水分，然后按“2.3.3”項下方法處理各樣品后，按“2.3.1”項下條件進樣測定。各組大鼠組織樣品中Sy的含量測定結果見表 3～ 表5。

圖2 大鼠肝組織中Sy和內標的MRM色譜圖

注：在本研究UPLC-MS條件下，Sy-a和Sy-b重合，故此處只有1個色譜峰。

表3 Sy 原料組大鼠各組織樣品中Sy 的含量測定結果

表4 Sy-NS-G 組大鼠各組織樣品中Sy 的含量測定結果 ）

由表 3～ 表 5 可知，Sy 原料藥、Sy-NS-G 和 Sy-NS-F在大鼠體內的組織分布濃度不同：在 0.3～1h 時段，Sy-NS-G 在大鼠心、肺中的分布濃度高于Sy 原料藥和Sy-NS-F；但在腎中， 0.3～24h 時段Sy-NS-F 的分布濃度均高于 Sy-NS-G 和 Sy 原料藥，Sy-NS-G 和原料藥差異較小。在腦中，1 h 時，Sy-NS-G 的濃度大于 Sy-NS-F 和 Sy原料藥； 10h 時，Sy-NS-F 的濃度大于 Sy-NS-G 和 Sy 原料藥。在脾中， 0.3～1h 時段，Sy-NS-G 和 Sy-NS-F 的分布濃度均高于Sy原料藥；在1 h時，Sy-NS-G的分布濃度最高。在肝中， 4～24h 時段，Sy-NS-F 的分布濃度高于Sy-NS-G和Sy原料藥。在小腸中， 0.3～1h 時段，Sy-NS-F的分布濃度高于Sy原料藥和Sy-NS-G。

表5 Sy-NS-F組大鼠各組織樣品中Sy的含量測定結果

整體而言，Sy原料藥在大部分組織中1 h內達峰，分布濃度由高到低依次為小腸 gt; 肝 ≈ 腎 gt; 心 gt; 肺 ≈ 脾 gt; 腦；Sy-NS-G在大部分組織中1 h內達峰，分布濃度由高到低依次為小腸 gt; 脾 gt; 心 gt; 肺 gt; 肝 ≈ 腦 gt; 腎；Sy-NS-F在大部分組織中1 h 內達峰，分布濃度由高到低依次為小腸 gt; 脾 gt; 腎 gt; 肺 gt; 心 ≈ 肝 gt; 腦。

3 討論

本課題組在前期研究中分別采用高壓均質法、反溶劑沉淀法制備了粒徑相當的Sy-NS-G、Sy-NS-F，其中Sy-NS-F 的晶型轉變為無定形，Sy-NS-G 仍為晶體，且Sy-NS-F 較Sy-NS-G 和Sy 原料藥的體內生物利用度更高，而Sy-NS-G 的體外溶出雖然較Sy 原料藥有所增加，但體內生物利用度變化不大[7]。因此，本研究擬在前期研究基礎上，進一步采用單向腸灌流模型和組織分布實驗探討上述兩種納米晶的在體腸吸收及組織分布差異。

本研究結果發現，在不同腸段中，Sy-NS-G 和Sy 原料藥的吸收主要在回腸，Sy-NS-F 的吸收主要在十二指腸和回腸。進一步分析發現，與Sy-NS-G和Sy原料藥相比，Sy-NS-F在十二指腸中的吸收顯著升高，吸收方式主要為被動擴散。由此推測，十二指腸可能是影響Sy 納米晶體內吸收的主要場所，具體原因可能是由于該腸段的絨毛較多，可將無定形狀態的納米晶截留，延長其滯留時間，增加吸收量[12]。

生物樣品中蛋白質等內源性物質會對其定量分析造成一定程度的干擾，需要通過高效、靈敏的檢測手段來保證樣品檢測結果的準確性和可靠性[13]，因此本研究采用UPLC-MS 法研究各樣品在大鼠體內的組織分布。結果發現，與原料藥相比，Sy-NS-F在肝、腦、腸中濃度升高較為明顯，推測可能是由于Sy具有激活腸-腦-肝軸通路的作用[14]。整體而言，各樣品在小腸中的含量最高，這可能與灌胃給藥后，藥物經過小腸吸收進入體內有關；與Sy 原料藥相比，Sy-NS-G 和Sy-NS-F 在大部分組織中的含量有所提高，但Sy-NS-F 的消除速度慢于Sy-NS-G，表明Sy-NS-F 提高了Sy 在相應組織的相對滯留時間，從而發揮緩釋作用[13]。

綜上所述，Sy 納米晶在十二指腸、空腸中的吸收方式為被動擴散，且在十二指腸中，Sy-NS-F 的吸收大于Sy-NS-G；Sy-NS-G 和 Sy-NS-F 在大鼠體內的組織分布有明顯區別。這提示，不同的制備方法對Sy 在體內吸收、分布有重要影響，后續本課題組將進一步探究其具體影響機制。

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