睡眠剝奪與阿爾茨海默病的相關(guān)研究進(jìn)展

[專家介紹]，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，中醫(yī)診斷學(xué)教研室主任，廣西一流本科課程“中醫(yī)診斷學(xué)”負(fù)責(zé)人，廣西普通本科高校基層教學(xué)組織中醫(yī)診斷學(xué)課程組負(fù)責(zé)人。擅長運用中醫(yī)藥及壯瑤醫(yī)藥診治內(nèi)科和婦科疾病，如頭痛、眩暈、中風(fēng)、失眠、抑郁、焦慮、癲癇、冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥、胃皖痛、咳嗽、月經(jīng)不調(diào)、乳腺增生、肥胖癥、產(chǎn)后病、更年期綜合征等疾病。主持國家自然科學(xué)基金2項，主持或參與廣西自然科學(xué)基金、廣西教育廳科研課題等省廳級項目10余項，發(fā)表研究論文50余篇，主編或參編教材專著10余部。任國家自然科學(xué)基金通訊評審專家以及江西省、河北省、海南省、內(nèi)蒙古自治區(qū)、北京市等省（自治區(qū)、直轄市）的自然科學(xué)基金通訊評審專家，是《中華中醫(yī)藥雜志》《中醫(yī)雜志》審稿專家。

中圖分類號：R749. 1⁺6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.08.001

Research progress on correlation between sleep deprivation and Alzheimer's disease

MENG Meizhu2，MO Kaizhen°，TAN Pingα，ZHU Meizhen μ^b▲ （20 （a.RuikangClinical MedicalCollege，b. CollegeofBasicMedicine， Guangxi University ofChineseMedicine，Nanning53oooo，Guangxi，China）

【Abstract】Alzhemersdisease（AD）isaneurodegenerativedisorderthatocursfrequentlyintheelderlypopulation，withdementiaasoneofitsafesaioIssetisticallysiios，araedbyprgeseteoatioigicid behavior.Extracellular deposition of amyloid β -protein （ Aβ ）and intracellular hyperphosphorylation of Tau protein constitute the principalpathologicalhallarksofAD.Sepdepivation（SD）isasignificantriskfctorforAD，ndthetwoarecloselyintecocted. TheunderlyingmechanismsmayinvolveincreasedAβdepositionandTauhyperphosphorylationresultingfrominsuffcientorhthdisruptedslep，edoinedyfunctioneuraltissedamage，andaberantexpressonofteaplipoproteinEgne.Tissudyuder scoresthecriticaloleofsleepregulationinADpreventionandtherapeticinterventionsthoughinvestigatingtheelationshipetwen SD and AD.

【Keywords】 Alzheimer's disease（AD）；sleep deprivation（SD）；amyloid β -protein（Aβ）；Tauprotein

睡眠剝奪（sleepdeprivation，SD）是指個體未能獲得足夠的睡眠時間或睡眠質(zhì)量下降，從而導(dǎo)致身體和大腦不能得到充分的休息[]。SD可能導(dǎo)致多種短期或長期的健康問題，如記憶力減退[2]、情緒波動、免疫力下降、代謝問題、神經(jīng)病變和認(rèn)知能力下降等[3]。阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）被認(rèn)為是老年群體中最普遍的神經(jīng)退行性疾病之一，2019年全球AD及其他癡呆的疾病負(fù)擔(dān)為25276989人年，其中 23.6% 的負(fù)擔(dān)來源于中國[4]。AD早期癥狀主要表現(xiàn)為記憶力下降、表達(dá)障礙、日常生活能力降低[5]。SD與AD相互促進(jìn)，SD可能會加速 β 淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白的生成，并激活神經(jīng)炎癥細(xì)胞，影響Aβ和Tau蛋白的清除，導(dǎo)致Aβ沉積并形成老年斑，同時Tau蛋白細(xì)胞內(nèi)的過度磷酸化會引起神經(jīng)原纖維的纏結(jié)，從而引起一系列癡呆表現(xiàn)[6]。在老齡化社會來臨之際，AD越來越受人們關(guān)注。AD作為一種神經(jīng)退行性疾病與日常睡眠規(guī)律息息相關(guān)，但不幸的是，大部分年輕人都存在主動或被動的睡眠時間不足、睡眠節(jié)律紊亂等睡眠問題。本文擬通過SD與AD的相關(guān)研究分析兩者之間的有關(guān)因素。

1病理學(xué)表現(xiàn)

1.1 β 淀粉樣蛋白在人體正常的生理狀態(tài)下，Aβ 是一種正常的、可溶的神經(jīng)元代謝產(chǎn)物，對突觸可塑性、記憶與神經(jīng)遞質(zhì)釋放發(fā)揮著重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。正常情況下，Aβ呈晝夜波動性，而Aβ的產(chǎn)生和清除之間的不平衡是AD早期的影響因素[7]。睡眠障礙時，Aβ清除功能會顯著降低[8]。同時，睡眠障礙會使皮質(zhì)活動加劇，引起Aβ大量釋放，導(dǎo)致睡眠模式紊亂， Aβ 的沉積情況進(jìn)一步惡化，這表明睡眠障礙與 Aβ 的清除和沉積之間存在相互促進(jìn)的關(guān)系[9]。在健康人群中，存在Aβ 沉積的人的睡眠質(zhì)量相較于無Aβ沉積的人差，并且他們的睡眠覺醒頻率也有所上升[10]。可見，Aβ 沉積與 SD密切相關(guān)，SD會加速Aβ沉積并影響其清除。

1.2Tau蛋白Tau蛋白是含量最高的微管相關(guān)蛋白，可降低微管蛋白分子的解離。Tau聚集及過度磷酸化常被認(rèn)為是 AD 患者的特征之一[1-12]，其含量的增加與病情惡化密切相關(guān)[7]。急性SD與慢性SD均會導(dǎo)致Tau蛋白的變化，前者會提高小鼠腦間質(zhì)液和人腦脊液中的Tau蛋白水平[13]，后者會加速Tau 蛋白聚集體在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中擴(kuò)散[14]。同時，Tau蛋白聚集體會促進(jìn)BV2表達(dá)Gal-9蛋白，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活和促炎性細(xì)胞因子釋放[15]。一項睡眠總干預(yù)時間長達(dá)6周的實驗表明，慢性SD使小鼠的短期工作記憶、空間參考記憶能力下降，但未引起小鼠海馬體區(qū)Tau蛋白磷酸化和Aβ蛋白的明顯表達(dá)[16]，可能與其剝奪方式或剝奪時長不足有關(guān)，其機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

2 載脂蛋白E基因

載脂蛋白E（ApoE）由299個氨基酸殘基構(gòu)成，具備結(jié)合膽固醇和磷脂的能力。ApoE的三種亞型——ApoE2、ApoE3和 ApoE4，因其氨基酸序列的差異而展現(xiàn)出不同的生物學(xué)功能，對大腦的代謝調(diào)節(jié)和信號傳導(dǎo)機(jī)制具有深遠(yuǎn)影響[17]。一項有關(guān)ApoE基因多態(tài)性和早發(fā)型阿爾茨海默病（EOAD）關(guān)系的Meta分析表明，攜帶等位基因E4為EOAD的風(fēng)險因素，其中以E4E4最為明顯，而ApoE基因型E2E2、E2E3、E3E3為EOAD的保護(hù)因素，且E2E3的保護(hù)作用大于E3E3[18]。在與睡眠有關(guān)的研究中，攜帶載脂蛋白E4等位基因可增加AD發(fā)生睡眠障礙的概率[19-21]，但具體機(jī)制尚未明確。

3 睡眠周期

睡眠周期，也稱為睡眠晝夜節(jié)律。睡眠障礙如失眠、日間思慮過度、睡眠呼吸障礙等，可能會對正常的睡眠周期產(chǎn)生影響，尤其是可能導(dǎo)致非快速動眼睡眠（NREM）與快速動眼睡眠（REM）之間的失衡，這可能會影響情緒和認(rèn)知功能，加重記憶損傷[22]。在AD的背景下，睡眠節(jié)律紊亂與該病的發(fā)生、發(fā)展有著密切聯(lián)系，主要體現(xiàn)在AD患者的REM睡眠減少[23]。在NREM的 N3 階段即慢波睡眠，大腦的類淋巴系統(tǒng)更活躍，有助于清除 Aβ^[24] 。因此，在睡眠節(jié)律紊亂時，可能會影響這一清除過程，導(dǎo)致Aβ的沉積增加。

4內(nèi)分泌系統(tǒng)

4.1褪黑素褪黑素在調(diào)控日夜循環(huán)、減輕炎癥、抗氧化和調(diào)整免疫系統(tǒng)等方面發(fā)揮著重要作用。其擁有出色的抗氧化屬性，它的代謝產(chǎn)物N1-乙酰基-5-甲氧基犬臍胺（AMK）與N1-乙酰基-N2-甲酰基-5-甲氧基犬臍胺（AFMK）有助于降低Aβ蛋白引發(fā)的神經(jīng)毒性，保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷[25]。陳重陽[26]研究發(fā)現(xiàn)褪黑素不僅能夠影響淀粉樣前體蛋白（APP）的加工，減少Aβ的產(chǎn)生，并可能促進(jìn)Aβ的清除，從而減少AD中Aβ的沉積，還能通過促進(jìn)線粒體自噬，改善線粒體功能，減少能量代謝紊亂，促進(jìn)AD改善。

4.2食欲素食欲素（orexin）是由下丘腦分泌的興奮性神經(jīng)肽，分為食欲素-A和食欲素-B，廣泛分布于大腦各區(qū)域及外周系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)食物攝入、睡眠、成癮、抑郁和焦慮等多種生理功能。當(dāng)食欲素水平下降時，會導(dǎo)致困倦和失眠，引起睡眠障礙，從而誘導(dǎo)AD的發(fā)生[27]。在一項動物研究中發(fā)現(xiàn)，食欲素-A通過對線粒體產(chǎn)生損害作用加劇AD病情進(jìn)展[28]。隨著食欲素的研究深人，食欲素受體拮抗劑通過治療失眠為AD的治療提供了新的視角。

4.3甲狀腺素甲狀腺素（T4）是甲狀腺分泌的主要激素之一，在調(diào)節(jié)人體代謝和影響多種生理過程中發(fā)揮重要作用。近年來發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能障礙可能與AD的發(fā)生有關(guān)，甲狀腺激素通過調(diào)節(jié)突觸可塑性和神經(jīng)元生長與修復(fù)，參與一定的大腦發(fā)育和功能維持。在一項關(guān)于SD與T4的試驗中，SD會降低T4水平，T4調(diào)節(jié)的LRP1和LDL-R會對Aβ清除產(chǎn)生影響[29]，Aβ 的沉積又與AD 密切相關(guān)，三者之間相互影響，形成惡性循環(huán)。

5神經(jīng)系統(tǒng)

5.1藍(lán)斑神經(jīng)環(huán)路藍(lán)斑（LC）是腦干中的一個關(guān)鍵神經(jīng)結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)產(chǎn)生去甲腎上腺素（NE），這種神經(jīng)遞質(zhì)在應(yīng)對壓力、促進(jìn)覺醒[30]和控制情緒等[31]方面發(fā)揮著重要作用。一項利用逆行示蹤和透射電鏡成像等技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)[32]，與正常小鼠相比，5xFAD小鼠中藍(lán)斑-內(nèi)嗅皮質(zhì)、藍(lán)斑-杏仁核及藍(lán)斑-海馬神經(jīng)環(huán)路均出現(xiàn)不同程度的損傷。LC的退化與AD的進(jìn)展有關(guān)，一方面LC影響NE釋放，另一方面影響與大腦其他區(qū)域的連接，使得病理蛋白的清除機(jī)制失效，導(dǎo)致認(rèn)知障礙和神經(jīng)炎癥的加重，促進(jìn)AD 進(jìn)程[32-34]。同時，SD 可使LC 的功能受損，影響相應(yīng)的病理生理過程。持續(xù)的睡眠不足會顯著減少大腦藍(lán)斑核區(qū)域的特定分子表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的線粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，引發(fā)神經(jīng)元損傷，從而影響NE的合成與釋放，在干擾睡眠節(jié)律的同時還可能促進(jìn)認(rèn)知功能的衰退[35]。此外，SD 時間的長短也可以使藍(lán)斑神經(jīng)元抗氧化反應(yīng)和自噬活動出現(xiàn)異常，從而導(dǎo)致相應(yīng)的神經(jīng)病理反應(yīng)[36]。因此，SD可能通過抑制LC的功能影響睡眠-覺醒周期和病理蛋白的清除等，導(dǎo)致AD進(jìn)程的加速。

5.2中性粒細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，短暫SD導(dǎo)致差異多組學(xué)分子主要富集于免疫過程，其中以中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的免疫過程最為突出，在SD后短暫恢復(fù)可使心率快速恢復(fù)，只有中性粒細(xì)胞數(shù)在睡眠恢復(fù)后得以降低，但對免疫功能（免疫細(xì)胞）、代謝過程（血糖血脂等）無逆轉(zhuǎn)作用，表明SD對免疫及代謝的持續(xù)性影響較大，在短時間內(nèi)難以恢復(fù)[26]，但未表明SD對免疫代謝影響的持續(xù)時長及何時恢復(fù)正常水平。

5.3小膠質(zhì)細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞在正常情況下可以清除細(xì)胞有害物質(zhì)，釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，維持神經(jīng)元健康，但在過度活化的情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞也會釋放促炎因子，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞損傷[37]。慢性SD對3xTg-AD小鼠的記憶力有顯著的負(fù)面影響，包括識別記憶、工作記憶和條件性恐懼記憶的下降[14]。這種記憶力的損害與小鼠海馬區(qū)域中Aβ斑塊的增加以及小膠質(zhì)細(xì)胞的異常活躍狀態(tài)緊密相關(guān)。此外，在研究小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化所產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)上，慢性SD通過TLR4/NLRP3/IL-1β信號通路介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞M1型激活，加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎癥水平，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[38]。SD會促使小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，并引起其形態(tài)特征如細(xì)胞體大小、分支長度和數(shù)量的異常變化，同時，這種狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞對突觸后密度蛋白95（PSD95）的清除能力顯著降低，進(jìn)而影響它們在突觸修剪過程中的作用。總之，SD可能通過改變小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和功能，削弱了其在神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸調(diào)節(jié)能力[39]

5.4星形膠質(zhì)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦中扮演著關(guān)鍵角色，不僅參與異常蛋白質(zhì)的清除過程，也參與神經(jīng)炎癥的激活。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過其終足部位的水通道蛋白4（AQP4）的有序排列，對大腦內(nèi)代謝廢物和異常蛋白的清除起到至關(guān)重要的作用，然而，SD會干擾AQP4的正常表達(dá)和分布，導(dǎo)致其在星形膠質(zhì)細(xì)胞表面失去原有的極性，均勻排列，這種變化可能會削弱類淋巴系統(tǒng)在清除大腦廢物方面的功能[40-41]，影響 Aβ 的清除，加速其沉積，并刺激炎癥產(chǎn)生，進(jìn)一步造成神經(jīng)元細(xì)胞損傷和認(rèn)知功能下降，加速相關(guān)神經(jīng)退行性病變的發(fā)展。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞處于激活狀態(tài)時，它們能夠分泌多種細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素、 ?lα（IL-lα） 、腫瘤壞死因子（TNF- σ?α?α?α ）以及補(bǔ)體系統(tǒng)的一部分，即補(bǔ)體成分 1q（Clq） ，這些介質(zhì)的釋放會促使星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)變，形成具有神經(jīng)毒性的A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而可能加劇AD的病理進(jìn)程[42]。此外，對AD患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其TCA循環(huán)和ETC成分的核編碼線粒體基因的表達(dá)下調(diào)，從而造成線粒體能量生成障礙，導(dǎo)致細(xì)胞功能不足，影響神經(jīng)元功能，加速神經(jīng)元細(xì)胞的退化和死亡[43]

5.5腦脊液顆粒蛋白前體腦脊液顆粒蛋白前體（PGRN）可預(yù)防神經(jīng)退行性疾病，起到保護(hù)作用，其參與神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)炎癥等相應(yīng)功能的調(diào)節(jié)，并且額顳葉癡呆（FTD）、AD等神經(jīng)疾病均與其相關(guān)。在AD中PGRN發(fā)揮著重要的保護(hù)作用，它通過促進(jìn)Aβ的內(nèi)吞作用，減少Tau蛋白的異常磷酸化，抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，降低細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而有助于減緩疾病進(jìn)程[44]。王蒙[45]發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量的下降可能對PGRN的功能產(chǎn)生負(fù)面影響，從而影響其在神經(jīng)保護(hù)方面的效果。PGRN起到了延緩AD病程的作用，但未發(fā)現(xiàn)PGRN與SD之間的具體聯(lián)系，其延緩機(jī)制和作為AD的治療靶點有待進(jìn)一步研究。

5.6 γ -氨基丁酸能神經(jīng)元 γ -氨基丁酸（GABA）是人體重要的抑制性神經(jīng)元，廣泛分布于大腦皮層，在維持睡眠和調(diào)節(jié)覺醒狀態(tài)方面起著重要的作用[46]AD患者常存在不同程度的睡眠障礙，如失眠、多夢、夜間覺醒等， Aβ 等病理性蛋白的累積可能會導(dǎo)致GABA能神經(jīng)元的功能受損，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量的下降和神經(jīng)退行性病變加重[47]。而在動物研究中發(fā)現(xiàn)，GABA能神經(jīng)元的數(shù)量和活性隨著AD的進(jìn)展而下降，通過補(bǔ)充外源性GABA或利用光刺激前皮層的GABA能中間神經(jīng)元，可以有效增加小鼠慢波睡眠的比例，延長睡眠時間，增加小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的清除來改善AD小鼠模型出現(xiàn)的神經(jīng)病理學(xué)和行為缺陷，改善整體睡眠質(zhì)量[48-49]。所以，在一定程度上通過刺激GABA能神經(jīng)元活性可以改善AD患者的睡眠結(jié)構(gòu)，延長睡眠時間，減緩疾病進(jìn)程。

5.7睡眠剝奪所致海馬體相關(guān)損害在SD可導(dǎo)致小鼠的認(rèn)知能力下降的同時，會影響小鼠的海馬CA1區(qū)域和前額葉皮質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)，如上述腦區(qū)的神經(jīng)發(fā)生破壞、功能紊亂，線粒體數(shù)量明顯減少，突觸囊泡形態(tài)不規(guī)則、稀疏以及可能增加上述腦區(qū)的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）的表達(dá)，致小鼠出現(xiàn)異常的神經(jīng)病理學(xué)行為[50]。而一氧化氮（NO）與此密切相關(guān)，NO廣泛分布于神經(jīng)組織中，其功能參與了海馬長時程增強(qiáng)作用（LTP）和學(xué)習(xí)記憶形成過程。NO的作用具有雙重性，在一定濃度范圍內(nèi)升高可提升學(xué)習(xí)記憶力[51]，而NO的積累超過一定的濃度范圍則表現(xiàn)為神經(jīng)毒性，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶力減退，甚至是不可逆的腦損傷[52]。有研究通過剝奪小鼠24h 的REMS，發(fā)現(xiàn)小鼠學(xué)習(xí)能力和記憶力與海馬NO水平有關(guān)，導(dǎo)致NO水平上升，青年期小鼠較成年期小鼠更為敏感；依據(jù)年齡的差別，抑制神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）活性后，青少年期小鼠出現(xiàn)記憶能力降低，而成年期小鼠出現(xiàn)學(xué)習(xí)能力降低[53]但SD導(dǎo)致的NO水平上升并不意味著有利于學(xué)習(xí)能力與記憶能力的提高，根據(jù)NO的雙重性，可能是因為其仍在代償范圍，若剝奪時長增加導(dǎo)致NO 超過代償水平，可能會導(dǎo)致神經(jīng)損害出現(xiàn)學(xué)習(xí)能力和記憶能力下降。

然而，不同時長的SD影響海馬區(qū)相應(yīng)神經(jīng)病變的機(jī)制不同。慢性SD會使大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力下降，而這可能與海馬體齒狀回區(qū)NE水平下降及其受體表達(dá)減少有關(guān)[52]。持續(xù)的急性SD通過影響小鼠海馬區(qū)的神經(jīng)元軸突和星形膠質(zhì)細(xì)胞，誘發(fā)海馬區(qū)發(fā)生炎癥和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，進(jìn)一步研究表明其認(rèn)知障礙可能與海馬區(qū)MBP 和LCN2有關(guān)[54]。從上述可知，SD可能會導(dǎo)致海馬體超微結(jié)構(gòu)及功能的損害，使睡眠剝奪者的AD患病風(fēng)險增高。

6小結(jié)

綜上所述，SD可能是AD的危險因素之一，SD可能通過影響神經(jīng)炎癥反應(yīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及睡眠周期，干擾Aβ和Tau蛋白的清除機(jī)制，從而導(dǎo)致老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成。目前，調(diào)節(jié)睡眠的治療方法，如光療法[55]、褪黑素治療[56]、雙食欲素受體拮抗劑Suvorexant療法[56]等已受到廣泛關(guān)注，特別是Suvorexant，已被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于失眠治療，并展現(xiàn)出作為預(yù)防AD的再利用藥物的潛力。同時，在中醫(yī)藥領(lǐng)域也進(jìn)行了相關(guān)研究，并取得了建設(shè)性的結(jié)果，如使用固本健腦液改善AD小鼠的睡眠質(zhì)量[57]、使用耳部全息銅砭刮痧治療輕中度AD 伴睡眠障礙的患者[58]、使用酸棗仁湯調(diào)節(jié)睡眠改善AD患者認(rèn)知功能[59]等。此外，有研究指出HLA-DRB1 *04 介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答可能通過影響Tau蛋白，降低AD的風(fēng)險[60]盡管如此，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。因此，深入研究SD與AD之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制對于開發(fā)有效的預(yù)防和治療策略至關(guān)重要

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（收稿日期：2025-02-09修回日期：2025-03-24）（編輯：潘明志）