環狀RNA對缺血性卒中的腦保護機制研究進展

中圖分類號：R743.3 文獻標志碼：A DOI： 10.3969/j . issn.1003-1383.2025.08.011

根據2021年全球疾病負擔（globalburdenofdisease，GBD）研究統計，缺血性卒中（ischemicstroke，IS）位列全球致死病因第二位，占全因死亡病例的 11.6% 。同時，IS也是全球傷殘調整生命年（disability-adjustedlifeyears，DALYs）損失的第四大誘因，占總DALYs的 5.6% ，其中IS占卒中相關病例的 65.3%^[1] 。因此，探索新型治療靶點至關重要。IS的病理機制復雜，涉及血管阻塞、細胞代謝紊亂、凋亡和壞死等多種生物學過程[2]。當前臨床干預以靜脈溶栓（如 ^rt -PA）和機械取栓術（如血栓切除術）為主[3]，但因時間窗限制及再灌注并發癥等問題，療效仍需進一步優化。近年來，尋求新的治療靶點及相關生物標志物成為研究熱點，其中環狀RNA（cir-cRNA）因其獨特的生物學特性和功能引起了廣泛關注。circRNA通過充當miRNA分子海綿、結合蛋白質、調控基因轉錄與剪接、作為翻譯模板等多種機制與多種疾病的發生和進展密切相關，包括腫瘤[4]、心血管疾病5和神經系統疾病等。因此，本文就circRNA在IS中的腦保護作用研究進展進行綜述。

1circRNA的生物學特性及功能

1.1circRNA的生物學特性circRNA是由前體mRNA（pre-mRNA）經反向剪接形成的內源性非編碼RNA，其5端與3端通過共價鍵閉合形成環形結構，這一特征使其區別于具有極性末端的線性RNA[7]由于其獨特的環形構象，circRNA表現出顯著的穩定性，能夠抵抗核酸外切酶（如ribonucleaseR，RNaseR）的降解。此外，circRNA在不同組織和細胞中呈現出特異性的表達模式，這一特性使其在疾病診斷和靶向治療領域具有重要應用潛力[8]。根據序列組成的差異，circRNA主要可分為四類：（1）外顯子環狀RNA（EcircRNA），由外顯子序列獨立成環，主要富集于細胞質；（2）外顯子-內含子環狀RNA（EiciRNA），包含部分內含子序列，主要分布于細胞核；（3）內含子環狀RNA（CiRNA），由內含子直接環化形成；（4）tRNA內含子環狀RNA（TricRNA），源自tRNA前體剪切后的內含子區域。其中，Ecir-cRNA的豐度最高，占circRNA總量的主要部分[9-10]。

1.2circRNA的生物學功能近年來，大量研究已經證實circRNA具有多樣化的生物學功能，主要包括以下四個方面：（1）作為miRNA分子海綿吸附微RNA[1-3]。circRNA 能夠通過結合特定的 miRNA，抑制其對靶mRNA的調控作用，從而影響基因表達。例如，研究者通過激光誘導的脈絡膜新生血管（CNV）小鼠模型和體外缺氧應激的內皮細胞實驗發現，環狀RNA-ZBTB44（cZBTB44）可作為miR-578的海綿，抑制其活性，進而上調血管內皮生長因子A（VEGFA）和血管細胞黏附分子1（VCAM1）的表達，促進CNV的發展。（2）與RNA結合蛋白（RBPs）特異性結合。circRNA能夠與RBPs形成穩定的RNA-蛋白質復合體，進而調控RBPs的生物學活性及功能表現。這種相互作用可能通過空間構象改變或競爭性結合位點，直接影響RBPs的信號傳遞效率或靶標識別能力[14-15]。（3）調控基因轉錄和RNA剪接。位于細胞核內的EiciRNA通過順式調控親本基因的轉錄，進而調節基因表達。（4）翻譯小蛋白質或多肽。部分circRNA具有翻譯小蛋白質或多肽的能力，其翻譯機制包括依賴 m6A 修飾的翻譯、依賴核糖體進入位點（IRES）的翻譯以及滾輪式翻譯[16-19]。

2 circRNA在IS的腦保護作用機制

IS發生后，腦組織因缺血缺氧引發一系列病理生理反應。首先，氧化應激占據主導地位，表現為活性氧（ROS）的異常積累與內源性抗氧化防御系統的功能抑制，共同導致細胞膜完整性破壞、蛋白質功能異常及DNA損傷[20]。隨后，線粒體穩態失衡進一步加劇病理進展：氧化磷酸化過程受阻顯著減少ATP合成，引發能量代謝紊亂；同時，線粒體膜通透性改變促使細胞色素C等促凋亡因子外流，激活Caspase 依賴性程序性死亡通路[21]。中樞神經系統內的膠質細胞迅速響應損傷信號，小膠質細胞與星形膠質細胞通過模式識別受體（如TLR4）識別損傷相關分子模式（DAMPs），啟動NF- κB 等信號級聯反應，促使TNF- σ?α?α?α?α 、 IL-1β 及IL-6等促炎因子大量釋放[22]。此類炎性介質的擴散不僅加重局部炎癥微環境，還可通過趨化因子（如CXCL1/CCL2）招募中性粒細胞、單核細胞等外周免疫細胞向缺血區浸潤，形成免疫應答與組織損傷的正反饋循環[23-24]。此外，內質網應激的激活導致未折疊蛋白反應（UPR）啟動，初期通過恢復蛋白質折疊功能發揮保護作用，但持續性應激則轉向促凋亡信號傳導[24]。自噬作為細胞自我修復機制，在適度激活時可清除受損細胞器及錯誤折疊蛋白，維持內穩態；然而，過度激活的自噬則可能通過過度降解必需組分引發自噬性死亡[25]。上述病理機制相互交織，協同推動腦損傷進程，凸顯開發新型干預策略的緊迫性。

值得注意的是，circRNA因其組織特異性表達模式及在神經病理中的多效性調控作用，成為干預上述機制的潛在分子靶標[26-27]。研究表明，circRNA通過調控神經炎癥、動脈粥樣硬化、神經發生、凋亡信號及血管新生等關鍵病理環節，顯著改善缺血性腦損傷，這為其轉化為臨床治療靶點提供了重要的理論依據[28]。

2.1circRNA參與IS的炎癥反應缺血性腦卒中后，神經炎癥是繼發性腦損傷的核心病理環節，其發生機制涉及膠質細胞活化、外周免疫細胞浸潤及促炎因子級聯釋放。具體而言，小膠質細胞在缺血初期發生極化，M1型小膠質細胞被激活，通過模式識別受體（如TLR4）識別損傷相關分子模式（DAMPs），觸發 NF-κB 信號通路上調，促進TNF- σ?α?α?α?α 一、IL-1β 、IL-6等促炎因子釋放。同時，星形膠質細胞發生反應性增生，活化的星形膠質細胞通過STAT3通路增強C3補體表達，形成膠質瘢痕，阻礙軸突再生。此外，血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）破壞后，中性粒細胞、單核/巨噬細胞及T細胞通過趨化因子（如CXCL1、CCL2）募集至缺血區，釋放ROS及基質金屬蛋白酶（MMP-9），加劇組織損傷[29-33]。近年來，研究表明circRNA通過靶向炎癥信號通路中的關鍵分子，在神經炎癥調控中發揮“分子剎車”的作用。例如，circHECTD1通過海綿吸附miR-142，解除其對TIPARP的抑制，TIPARP通過PARylation修飾抑制NF- ?×B 的核轉位，從而減少促炎因子的釋放，減輕星形膠質細胞的激活[34]。此外，急性缺血性卒中（AIS）患者外周血中circHECTD1的水平與NIHSS評分及CRP濃度呈正相關，表明其可作為炎癥反應強度的動態監測指標[35]。另一方面，circSC-MH1通過外泌體遞送，抑制小膠質細胞中NF- σ_κB 的活化，減少TNF- ??α∝ 和IL-6的生成。靜脈注射circSC-MH1富集的外泌體可降低tMCAO 模型小鼠腦內IL-1β 水平達 40% ，并改善神經功能缺損[36]。ZHU等研究發現，circ-DLGAP4通過競爭性結合促炎性miRNA（如miR-143）發揮分子海綿效應，進而抑制AIS中炎性通路的過度激活；其表達豐度與患者神經功能缺損程度呈顯著負相關性，提示該分子在疾病進程中的潛在調控作用[37]。綜上所述，circRNA通過多維度調控神經炎癥，包括抑制膠質細胞過度活化、阻斷炎癥小體信號及減少免疫細胞浸潤，但其調控作用具有時空特異性。未來需結合單細胞測序與空間轉錄組技術，解析circRNA在特定細胞類型中的動態表達模式，為精準抗感染治療提供依據。

2.2circRNA參與血腦屏障破壞和修復BBB是中樞神經系統與體循環間精密調控的界面系統，由腦微血管內皮細胞、星形膠質細胞終足及基底膜共同構建。它通過緊密連接蛋白網絡和特異性轉運體系實現對血-腦物質交換的動態管控，從而保障神經微環境的穩態[38]。在IS 病理狀態下，BBB完整性受損導致內皮細胞間連接解離及基底膜降解。這進一步引發炎性細胞（如中性粒細胞、單核/巨噬細胞）外滲及促炎介質（IL-1β、MMP-9等）跨屏障滲透，形成神經炎癥與繼發性腦損傷的惡性循環[39-40]近年研究表明，特定circRNA能夠通過調控BBB相關蛋白的表達和功能來調節其完整性。例如，circRNA通過海綿化特定miRNA，可以上調或下調BBB關鍵組成成分的表達，如緊密連接蛋白和轉運蛋白，從而影響 BBB 的通透性[41];circDLGAP4 通過吸附miR-143，上調HECTD1表達，抑制內皮-間質轉化（EndMT），維持BBB的正常結構，減輕缺血性損傷[42]。此外，circRNA還參與BBB 損傷后的修復過程。研究表明，circ-FoxO3通過促進自噬，減輕了缺血/再灌注損傷期間的BBB損傷。自噬是一種細胞自我消化過程，可以清除損傷的細胞器和蛋白質，維持細胞內穩態。circ-FoxO3通過抑制mTORC1活性，促進自噬的發生，從而保護BBB的完整性[43]研究還發現，circCCDC9可通過拮抗Notch1信號通路的活化，增強血腦屏障結構穩定性并抑制神經細胞程序性死亡。在IS急性期模型中，其調控作用顯著改善腦血管功能損傷，提示該circRNA或可作為新型神經保護靶點用于臨床干預[44]。

2.3circRNA參與腦血管新生和修復血管生成是指從現有的毛細血管或毛細血管后靜脈發育出新的血管。這一過程在缺氧刺激下尤為重要，是機體應對缺血性損傷的關鍵生理機制。在IS發生后，側支循環往往無法充分提供缺血區域所需的血流，導致局部組織缺氧和營養不足。因此，血管生成對于改善血流、為缺血區域提供氧氣和營養至關重要，是卒中后恢復過程中不可或缺的一部分[45]。近年來的研究表明，circRNA在腦血管新生和修復過程中發揮著重要作用。circRNA通過多種機制促進血管新生、內皮細胞修復、神經血管耦合以及干細胞治療[46]。血管內皮生長因子（VEGF）是一種典型的促血管生成因子，在血管新生中起著關鍵作用。cir-cRNA通過影響VEGF的表達來促進新血管的形成[47]。YU等[48]研究發現， 在氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導的HBMEC-IM細胞體外腦血管細胞損傷模型中表達下調。過表達circ_0003423通過競爭性結合抑制miR-589-5p，從而消除后者對TET2表達的抑制，緩解ox-LDL誘導的腦微血管內皮細胞損傷，增加細胞增殖與遷移能力，進而促進血管新生。JIANG等[49]的研究發現，circP-DS5B通過與hnRNPL的相互作用來滅活VEGFA，從而抑制血管生成，揭示了circRNA在內皮細胞修復中的潛在作用。神經血管耦合是神經元活動與血管反應之間的相互作用。circRNA在異常的內皮細胞（EC）中表現出不同的表達模式，可能通過調節血管生成和細胞遷移相關基因的表達來影響新血管的形成和動脈粥樣硬化的進展[50]，這為理解circRNA在神經血管耦合中的作用提供了基礎。

2.4circRNA參與程序性細胞死亡方式程序性細胞死亡（programmedcelldeath，PCD）是細胞在生理或病理刺激下，通過精密調控的信號網絡主動啟動自我終止程序的過程。這一有序過程對組織穩態維持、胚胎發育及免疫調控具有核心生物學意義[51]。根據分子機制的差異，PCD可分為凋亡、程序性壞死及自噬依賴性死亡等亞型，各亞型在調控網絡與病理結局上具有顯著異質性[52]。其中，凋亡作為高度保守的基因編程性死亡方式，以染色質固縮、核碎裂、胞膜出泡及DNA 特征性片段化為典型形態標志[51]。其信號傳導主要依賴兩條核心通路：（1）外源性通路由細胞膜死亡受體（如Fas/CD95）與配體結合觸發，募集銜接蛋白（如FADD）形成死亡誘導信號復合體（DISC），進而激活Caspase-8/10;（2）內源性通路由線粒體膜電位崩潰引發細胞色素C釋放，與Apaf-1及Caspase-9形成凋亡體復合物。兩條通路最終匯聚于Caspase-3/7的活化，執行不可逆的細胞解體程序[2.53]。在IS 發生時，促凋亡蛋白 Bax和裂解型Caspase-3（C-caspase-3）的表達上調，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表達下調。這種協同作用激活了線粒體依賴性凋亡途徑，促使神經元發生程序性死亡。具體而言，ROS的過量生成導致DNA損傷和線粒體膜電位（ ΔΨm） 的崩潰，進而觸發細胞色素C的釋放，激活Caspase級聯反應，啟動不可逆的凋亡程序。半影區的細胞凋亡似乎是可逆的，因此發現可以抑制細胞凋亡的新靶點成為減輕卒中損傷的重要任務之一[51，54]。在 AIS 中，CircOGDH 通過海綿吸附特定miRNA，抑制促凋亡信號，降低Bax和Caspase-3的表達，同時上調抗凋亡蛋白Bcl-2，從而減輕神經元凋亡，發揮保護作用[55]。此外，在腦源性內皮細胞的OGD/R模型（bEnd.3）及tMCAO小鼠中，過表達circHIPK3可通過circHIPK3/miR-148b-3p/CDK5R1/SIRT1 信號通路促進 SIRT1表達，進而抑制細胞凋亡和線粒體功能障礙。綜上，深入解析凋亡調控網絡并篩選新型抗凋亡靶點，對于減輕卒中后神經損傷具有重要意義[56]

2.5circRNA參與神經再生和神經保護神經再生與神經保護是IS后功能恢復的核心環節。神經再生涉及神經前體細胞（neural progenitor cells，NPCs）的增殖與分化、軸突重塑、突觸可塑性增強以及神經血管耦合的重建。神經保護則通過抑制神經元凋亡、減輕氧化應激和炎癥反應等機制維持神經元存活與功能[28.41]。近年研究表明，circRNA 通過多種機制在神經再生與保護中發揮重要作用，為卒中后腦修復提供了新視角。研究揭示，circCCDC9過表達時，可抑制Notch通路中Notch1、NICD及Hes1的表達，進而減輕I/R損傷神經元的凋亡，這表明circ-CCDC9通過調控Notch信號通路對神經元I/R損傷具有改善作用[44]。在缺血再灌注損傷的神經元中，circUCK2通過靶向并抑制 的活性，進而上調GDF11的表達，激活TGF- ?{β/ Smad3信號通路，從而增強細胞存活率并減輕OGD/R誘導的損傷[57]。最近一份報告發現， hsa_-circ_-0078299 和FXN或可作為IS的潛在生物標志物，有助于實現神經保護及促進卒中后的恢復[58]

3circRNA作為IS治療靶點的潛力和展望

近年來，隨著高通量測序技術的不斷發展，人們對circRNA的了解也不斷深人。既往研究雖未能對circRNA在IS發生發展中的作用機制進行統一表征和權威論證，但相關研究確實為circRNA在IS后調節細胞凋亡、血管新生、炎癥反應和神經保護等方面的多種生物學功能提供了有力證據，并表明其在這一過程中起重要作用。因此，circRNA可被視為IS后潛在的診斷生物標志物和腦血管保護的新型治療靶標。盡管circRNA在IS中的作用機制研究仍處于初級階段，但隨著眾多學者的廣泛關注，其已成為該領域的新興研究熱點。然而，目前大多數研究數據源自細胞實驗和動物模型，從基礎理論到臨床試驗，再到診療方法的廣泛應用，仍需經歷漫長且復雜的轉化過程。未來需要對circRNA在不同細胞類型和不同疾病階段的表達模式和功能特性進行更深入的研究探索[59]，以便更好地理解其在IS的作用。

參考文獻

[1] GBD 2O21 Diseases and Injuries Collaborators.Global incidence，prevalence，yearslived withdisability （YLDs），disability-adjustedlife-years（DALYs），and healthy life expectancy（HALE）for 371 diseases and injuries in 2O4 countries and territories and 811 subnational locations，199O-2021：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2O21[J]. Lancet， 2024，403（10440）：2133-2161.

[2] CANDELARIO-JALIL E，DIJKHUIZENRM，MAGNUST.Neuroinflammation，stroke，blood-brainbarrier dysfunction，and imaging modalities[J]. Stroke， 2022，53（5） ：1473-1486.

[3] VAN DER STEEN W， VAN DE GRAAF R A， CHALOS V，et al. Safety and efficacy of aspirin，unfractionated heparin，both，or neither during endovascular stroke treatment（MR CLEAN-MED）：an open-label， multicentre，randomised controlled trial[J].Lancet， 2022，399（10329） ：1059-1069.

[4] LONG F，LI L，XIE CB，et al. Intergenic circRNA Circ_OOO7379 inhibits colorectal cancer progression by modulating miR-32Oa biogenesis in a KSRP-dependent manner[J]. Int JBiol Sci，2023，19（12） ：3781-3803.

[5] LI B，BAI W W，GUO T，et al. Statins improve cardiac endothelial function to prevent heart failure with preserved ejection fraction through upregulating circRNARBCK1[J]. Nat Commun，2024，15（1）：2953.

[6] SIRACUSA C，SABATINO J，LEOI，et al.Circular RNAs in ischemic stroke ：biological role and experimental models[J].Biomolecules，2023，13（2）：214.

[7] ZHANGX，WAN MY，MINXL，et al. Circular RNA as biomarkers for acute ischemic stroke：a systematic review and meta-analysis[J].CNS Neurosci Ther， 2023，29（8）：2086-2100.

[8] LIU C X， CHEN L L. Circular RNAs： characterization， cellular roles，and applications[J].Cell，2022，185 （12）：2016-2034.

[9] NIELSEN AF， BINDEREIF A， BOZZONI I，et al. Best practice standards for circular RNA research[J]. Nat Methods，2022，19（10） ：1208-1220.

[10] ZHANG J，HOU L， ZUO Z，et al. Comprehensive profiling of circular RNAs with nanopore sequencing and CIRI-long[J]. Nat Biotechnol，2021，39（7） ：836-845.

[11] CHEN L，SHAN G. circRNA in cancer： fundamental mechanism and clinical potential[J].Cancer Lett， 2021，505：49-57.

[12] LIUY，LIU X，LINC，et al. Noncoding RNAs regulate alternative splicing in Cancer[J].JExp Clin Cancer Res，2021，40（1） ：11.

[13] ZHOU R M，SHI L J，SHAN K，et al. Circular RNAZBTB44 regulates the development of choroidal neovascularization[J].Theranostics，2020，10（7）：3293- 3307.

[14] HUANG A，ZHENG H，WU Z，et al. Circular RNAprotein interactions：functions，mechanisms，and identification[J]. Theranostics，2020，10（8）：3503-3517.

[15] MECOZZI N， VERA O，KARRETHF A. Squaring the circle： circRNAs in melanoma[J]. Oncogene，2021，40 （37） ：5559-5566.

[16] CHENRX，CHEN X，XIA L P，et al. N6-methyladenosine modification of circNSUN2 facilitates cytoplasmic export and stabilizes HMGA2 to promote colorectal liver metastasis[J]. Nat Commun，2019，10（1） ：4695.

[17] WANG Y，LIU J，MA J， et al.Exosomal circRNAs ： biogenesis，effect and application in human diseases [J]. Mol Cancer，2019，18（1） ：116.

[18] LI J，MA M，YANG X， et al. Circular HER2 RNA positive triple negative breast cancer is sensitive to Pertuzumab[J]. Mol Cancer，2020，19（1） ：142.

[19] 高原，周川孟，伍華燕，等.circHERC4_041通過編碼 蛋白質抑制心肌成纖維細胞纖維化表型作用[J].中 國生物化學與分子生物學報，2025，41（3）：393-403.

[20] LI C，SUN T，JIANG C. Recent advances in nanomedicines for the treatment of ischemic stroke[J].Acta Pharm Sin B，2021，11（7） ：1767-1788.

[21] AN H，ZHOU B，JI X. Mitochondrial quality control in acute ischemic stroke[J].JCereb Blood Flow Metab， 2021，41（12） ：3157-3170.

[22] WALTER K. What is acute ischemic stroke？ [J]. JAMA，2022，327（9） ：885.

[23] CHEN W， ZHANG Y， ZHAI X， et al. Microglial phagocytosis and regulatory mechanisms after stroke[J]. J Cereb BloodFlow Metab，2022，42（9）：1579-1596.

[24] HUANG G，ZANGJ，HEL，et al. Bioactive nanoenzyme reverses oxidative damage and endoplasmic reticulum stress in neurons under ischemic stroke[J]. ACS Nano，2022，16（1） ：431-452.

[25] AJOOLABADY A，WANG S， KROEMER G，et al. Targeting autophagy in ischemic stroke ： from molecular mechanisms to clinical therapeutics[J]. Pharmacol Ther，2021，225：107848.

[26] DUM，WUC，YUR，et al. A novel circular RNA，circIgfbp2，links neural plasticity and anxiety through targeting mitochondrial dysfunction and oxidative stress-induced synapse dysfunction after traumatic brain injury [J].Mol Psychiatry，2022，27（11） ：4575-4589.

[27] TUO Q Z，ZHANG S T，LEI P. Mechanisms of neuronal cell death inischemic stroke and their therapeutic implications[J]. Med Res Rev，2022，42（1） ：259-305.

[28] WANG G T， HAN B， SHEN L，et al. Silencing of circular RNA HIPK2 in neural stem cells enhances functional recovery following ischaemic stroke[J].EBioMedicine，2020，52：102660.

[29] PARK J， KIM J Y， KIM Y R， et al. Reparative system arising from CCR2（+）monocyte conversion attenuates neuroinflammation following ischemic stroke[J]. Transl Stroke Res，2021，12（5） ：879-893.

[30] NI X C，WANG HF，CAI Y Y，et al.Ginsenoside Rb1 inhibits astrocyte activation and promotes transfer ofastrocytic mitochondria to neurons against ischemic stroke[J].RedoxBiol，2022，54：102363.

[31] WANG D，LIU F，ZHU L，et al. FGF21 alleviates neuroinflammation following ischemic stroke by modulating the temporal and spatial dynamics of microglia/ macrophages[J].JNeuroinflammation，2O20，17（1）： 257.

[32] LIU M，XU Z，WANGL，et al.Cottonseed oil alleviates ischemic stroke injury by inhibiting the inflammatory activation of microglia and astrocyte[J]. JNeuroinflammation，2020，17（1） ：270.

[33] SHAN Y，，TAN S，LIN Y，et al.The glucagon-like peptide-1 receptor agonist reduces inflammation and blood-brain barrier breakdown in an astrocyte-dependent manner in experimental stroke[J].JNeuroinflammation，2019，16（1） ：242.

[34] HAN B，ZHANG Y，ZHANG Y，et al. Novel insight into circular RNA HECTD1 in astrocyte activation via autophagy by targeting MIR142-TIPARP： implications for cerebral ischemic stroke[J]. Autophagy，2018，14 （7） ：1164-1184.

[35]PENG X， JING P，CHEN J，et al.The role of circular RNA HECTD1 expression in disease risk，disease severity，inflammation，and recurrence of acute ischemic stroke[J]. JClin Lab Anal，2019，33（7） ：e22954.

[36] YANG L，HAN B， ZHANG Z， et al. Extracellular vesicle-mediated delivery of circular RNA SCMH1 promotes functional recovery in rodent and nonhuman primate ischemic stroke models[J]. Circulation，2020，142（6）： 556-574.

[37]ZHU X，DING J，WANG B，et al. Circular RNA DLGAP4 is down-regulated and negatively correlates with severity，inflammatory cytokine expresson and pro-inflammatory gene miR-143 expression in acute ischemic stroke patients[J].Int JClin Exp Pathol，2019，12 （3）：941-948.

[38] ZHAO Z，NELSON AR， BETSHOLTZ C， et al. Establishment and dysfunction of the blood-brain barrier[J]. Cell，2015，163（5） ：1064-1078.

[39] OBERMEIER B，DANEMAN R，RANSOHOFF R M. Development，maintenance and disruption of the bloodbrain barrier[J].Nat Med，2013，19（12）：1584-1596.

[40] UN P，HAMBLIN MH， YIN K J. Non-coding RNAs in theregulation of blood-brain barrier functions in central nervous system disorders[J].Fluids Barriers CNS， 2022，19（1） ：27.

[41] LIUM，LIU X，ZHOU M，et al.Impact of circRNAs on ischemic stroke[J]. Aging Dis，2022，13（2）：329- 339.

[42] BAIY，ZHANGY，HANB，et al.Circular RNADLGAP4 ameliorates ischemic stroke outcomes by targeting miR-143 to regulate endothelial-mesenchymal transition associated with blood-brain barrier integrity[J].JNeurosci，2018，38（1） ：32-50.

[43] YANG Z，HUANG C，WEN X，etal.Circular RNA circ-FoxO3 attenuates blood-brain barrier damage by inducing autophagy during ischemia/reperfusion[J]. Mol Ther，2022，30（3） ：1275-1287.

[44] WUL，XU H，ZHANG W，et al. Circular RNA circCCDC9 alleviates ischaemic stroke ischaemia/reperfusion injury via the Notch pathway[J].JCell Mol Med， 2020，24（24） ：14152-14159.

[45] FANG J， WANG Z， MIAO C Y. Angiogenesis after ischemic stroke[J]. Acta Pharmacol Sin，2023，44（7） ： 1305-1321.

[46] XU G，LIU G， WANG Z， et al. Circular RNAs： promising treatment targets and biomarkers of ischemic stroke [J].Int JMol Sci，2023，25（1）：178.

[47] 曾名望，鐘瑞蓬，藍青海，等.述非編碼RNA在缺血 性腦卒中的作用機制研究進展[J].中風與神經疾病 雜志，2022，39（12）：1133-1136.

[48] YUH，PANYX，DAI MM，et al.Circ_O003423 alleviates ox-LDL-induced human brain microvascular endothelialcellinjuryvia the miR-589-5p/TET2 network [J].Neurochem Res，2021，46（11） ：2885-2896.

[49] JIANGZZ，JIANGYG.CircularRNA CircPDS5B impairs angiogenesis following ischemic stroke through its interaction with hnRNPL to inactivate VEGF-A[J]. Neurobiol Dis，2023，181：106080.

[50] JIN TY，WANG HY，LIU YL，et al.Circular RNAs：regulators of endothelial cell dysfunction in atherosclerosis[J].JMol Med，2024，102（3）：313-335.

[51] BERTHELOOT D，LATZ E，FRANKLIN BS. Necroptosis，pyroptosis and apoptosis：an intricate game of cell death[J]. Cell Mol Immunol，2021，18（5）： 1106- 1121.

[52] NEWTON K，STRASSER A，KAYAGAKI N， et al. Cell death[J].Cell，2024，187（2）：235-256.

[53] ESKANDARI E，EAVES C J. Paradoxical rolesof caspase-3 in regulating cell survival，proliferation，and tumorigenesis［J].JCell Biol，2022，221（6）： e202201159.

[54] RADAK D，KATSIKI N，RESANOVIC I，et al.Apoptosisand acute brain ischemia in ischemic stroke[J]. Curr Vasc Pharmacol，2017，15（2） ：115-122.

[55] LIU Y，LIY，ZANG J，et al.CircOGDH is a penumbra biomarker and therapeutic target in acute ischemic stroke[J]. Circ Res，2022，130（6） ：907-924.

[56] CHEN G Z，SHAN XY，LI L，et al. circHIPK3 regulates apoptosis and mitochondrial dysfunction induced by ischemic stroke in mice by sponging miR-148b-3p via CDK5R1/SIRT1[J]. Exp Neurol，2022，355：114115.

[57] CHEN WH，WANG H，FENGJ，et al. retraction notice to：overexpression of circRNA circUCK2 attenuates cell apoptosis in cerebral ischemia-reperfusion injury via miR-125b-5p/GDF11 signaling[J].Mol Ther Nucleic Acids，2024，35（4） ：102388.

[58] SILVAPW，M SHIMON SM，DE BRITOL M，et al. Novel insights toward human stroke-related epigenetics ： circular RNA and its impact in poststroke processes [J].Epigenomics，2020，12（22）：1957-1968.

[59] WUW，ZHANGJ，CAO X，et al. Exploring the cellularlandscape of circular RNAs using full-length singlecell RNA sequencing[J]. Nat Commun，2022，13（1）： 3242.

（收稿日期：2025-02-12 修回日期：2025-03-06）（編輯：梁明佩）