提高鹽酸左氧氟沙星膠囊裝量穩定性的工藝研究

鹽酸左氧氟沙星膠囊（下文統稱為“左氧膠囊\"）作為廣譜、強效的第三代喹諾酮類抗菌藥物，用藥非常普遍。但因為原料的粉體特性、過程工藝控制等因素，會導致制粒效果不佳，粉體流動性較差，造成充填生產過程裝量差異較大，可能給患者帶來不良后果。為保證其產品質量的穩定性，本次研究從處方、工藝的角度展開研究。

1 問題現狀

該產品充填工序裝量差異的標準為：單粒膠囊裝量差異不超過 ±7.5% 。為了解其基本情況，開展批次小試生產，過程中發現：裝量存在不穩定、超出±7.5% 標準的情況。

因膠囊裝量超標，停機調整所花費時間較長，導致生產延遲，降低了車間的生產效率，同時缺陷品可能流人市場導致的風險也較大[1-2] 。

2 原因分析

結合工藝流程圖及生產工藝，分析原因如下：

（1）處方量原輔料經濕法混合制粒機預混后，加入適量黏合劑進行制軟材。濕軟材制備結束，經過濕整篩網整粒去團塊后，形成濕顆粒。

（2）濕顆粒進入流化床，經過熱風干燥至目標顆粒水分后，對干燥后顆粒進行整粒。

（3）經干整后的顆粒加入終混料斗，再加入外加輔料后進行終混。

（4）將終混所得中間產品顆粒進行充填，形成中間產品膠囊。

（5）膠囊經鋁塑包裝后得到最終的成品。

綜上可知，可能影響產品裝量穩定性的工序為配方（包括預混、制軟材、濕整、干燥、干整、終混）及充填工序。

結合充填原理，中間產品顆粒粒度偏細，將導致充填過程中充填計量盤內的顆粒流動性變差，從而影響裝量穩定性[3-4]。因小試22060941、22060942 批次中間產品顆粒中 75μm 以下的細粉占比約 95% ，即細粉占比較大，故可確定導致小試批次充填裝量不穩定的原因為 75μm 以下的細粉占比較多。

3 要因識別

通過初步的現場分析尋找原因，發現導致中間產品顆粒 75μm 以下顆粒占比較多的可能原因為：原輔料粒度及干燥失重存在差異、制軟材參數不合理、干燥參數不合理、生產人員操作不規范4方面[5-7]，故圍繞以上4個方面對整個生產流程進行分析。

找出末端因素后，進行了廣泛深入的討論分析，采用現場調查和試驗分析等方式對以上要因進行了逐一確認，結果如下。

3.1不同廠家原輔料生產工藝差異

經調查，小試22060941、22060942批次與歷史批次所用輔料（玉米淀粉、硬脂酸鎂、乙醇）供應商均未發生調整，但小試批次所用原料廠家為合格供應商A，而歷史批次所用原料廠家為合格供應商B。

經與A、B原料廠家溝通發現：A、B廠家原料粒度標準雖同為“ 95% 以上原料可過80目篩”，但A、B廠家生產原料時所用粉碎機篩網存在差異，分別為80目篩、60目篩，導致2個供應商的原料雖均符合原料標準，但原料粒度存在一定差異。

為考察A、B供應商原料粒度差異，小組成員對原料進行粒度檢測。

由A、B供應商原料粒度差異對比可知，小試批次所用A廠家原料粒度偏細。為考察原料粒度對中間產品顆粒粒度影響，車間開展小試22061941、22061942批次生產（兩批除原料廠家差異外，其余項目如原輔料處方、配方充填工序參數等均保持一致），并在終混后對中間產品顆粒粒度進行檢測。

小試22061941批次相比小試22061942批次中間產品顆粒 75μm 以下的顆粒占比多約 20% 。由于兩批小試生產僅存在原料廠家及原料粒度差異，而其余各項生產參數如原輔料處方、配方充填工序等均保持一致，故原料粒度對左氧中間產品顆粒粒度有一定影響，此為要因。

3.2原輔料標準較寬

結合左氧工藝分析，因該產品為固定投料量，且水為引發該產品粒子結合的關鍵因素，故原輔料質量標準中的粒度、干燥失重項目可能是導致左氧中間產品顆粒 75μm 以下細粉占比較多的原因。

經調查，小試22060941、22060942批次所用原輔料與16031841、16031941、16032141歷史批次所用原、輔料、批次及檢測數據如表1所示。

表1小試及歷史批次所用原輔料檢測數據對比表

由以上數據可知：

（1）原料、玉米淀粉、硬脂酸鎂的粒度標準均較為嚴格;原料、硬脂酸鎂干燥失重標準較為嚴格。

（2）玉米淀粉干燥失重標準較寬，且小試批次所用玉米淀粉干燥失重數據明顯低于歷史批次所用玉米淀粉干燥失重數據。

根據左氧膠囊工藝分析：左氧膠囊原輔料均為固定投料量，玉米淀粉投料量約占 50% ，其中玉米淀粉干燥失重偏低將間接導致制劑產品中水分減少，從而導致制軟材后的顆粒結合度不佳。

為考察玉米淀粉干燥失重對左氧膠囊中間產品顆粒度的影響，攻關小組使用304204—2206001批次玉米淀粉（干燥失重： 3.6% ）及304204—2206002批次玉米淀粉（干燥失重： 7.8% ），分別進行22062941、22062942制劑批次小試生產，兩批小試批次除玉米淀粉干燥失重存在差異外，其余項目如原輔料處方、配方充填工序參數等均保持一致。

結果表明，小試22062941批次相比22062942批次中間產品顆粒 75μm 以下的顆粒占比多約15% 。因此，兩批小試生產時，僅存在玉米淀粉干燥失重差異，其余各項生產參數如原輔料處方、配方充填工序等均保持一致，故玉米淀粉干燥失重對左氧膠囊中間產品顆粒粒度有一定影響，此為要因。

3.3黏合劑用量偏少

調查內容：結合左氧膠囊工藝分析，水作為引發該產品粒子結合的關鍵因素，黏合劑用量的多少將直接影響軟材中顆粒的結合度。黏合劑用量偏少將導致中間產品顆粒粒度偏細。

因左氧氟沙星膠囊黏合劑處方用量為適量，歷史批次所用黏合劑用量為 30～40kg ，非定值，而小試批次所用黏合劑用量為 30kg ，故小組成員評估可能為黏合劑用量偏少，從而導致中間產品顆粒粒度偏細。

為探究黏合劑用量對左氧膠囊中間產品粒度的影響程度，攻關小組分別使用 30kg 和 40kg 黏合劑開展22071941、22071942批次小試（小試批次除黏合劑用量差異外，其余項目如原輔料處方、配方充填工序參數等均保持一致），并對小試后中間產品顆粒的粒度進行檢測。

結果表明，小試22071942批次中間產品顆粒75μm 以下顆粒占比較22071941批次少約 24% ，明顯優于22071941批次，故粘合劑用量對左氧膠囊中間產品顆粒粒度有一定影響，為黏合劑用量偏少的要因。

綜上可知，造成中間產品顆粒中 75μm 以下的細粉占比較多的主要原因為：（1）原輔料不同廠家生產工藝存在差異；（2）原輔料標準較寬；（3）黏合劑用量偏少。

4制定對策并實施

通過以上原因確認，識別了影響充填裝量的3個關鍵影響因素，故針對性地進行了內控。

4.1 調整原料過篩網目數

反饋供應商，由80目篩網調整至60目，并對更換篩網后的粒度進行檢測， 125～180μm 之間的粉體占比明顯增加。

使用更換篩網后原料開展了22081941、22081942小試批次生產，小試批次除原料差異外，其余項目如原輔料處方、配方充填工序參數等均保持一致。

更換60目篩網，制粒顆粒中 75μm 以下的細粉占比，已由22060941、22060942批次的 95% 左右優化至 70% 左右，降低了 20% 。

4.2建立輔料干燥失重內控標準

玉米淀粉現有干燥失重標準為不超過 14.0% ，標準較寬，若供應商控制不穩定，會存在批間差異。建立玉米淀粉干燥失重內控標準，統計玉米淀粉廠家歷史40批次干燥失重數據，可知除去本次小試所用的玉米淀粉外，歷史批次玉米淀粉干燥失重為6.00%～8. 30% ，平均值為 6.72% 。為考察不同干燥失重的玉米淀粉對顆粒度的影響，攻關小組聯系玉米淀粉廠家，生產不同干燥失重的玉米淀粉。使用上述不同干燥失重的玉米淀粉分別開展小試，小試過程中除更換玉米淀粉批次外，其余項目均保持一致，小試數據顯示： 6.0%～9.0% 干燥失重的玉米淀粉制得的制劑 22092041～22092044 批次 75μm 以下的細粉逐漸減少，呈逐漸優化狀態。

為進一步確認玉米淀粉干燥失重內控標準，攻關小組對 22092041～22092044 小試批次分別進行充填生產，并在充填過程中對膠囊裝量進行檢查，記錄超出 ±7.5% 標準的數據。

因小試22092044批次充填過程中裝量差異為-9.5%～9.2% ，波動明顯較22092041、22092042、22092043批次大，且超出22060941、22060942初始小試批次，故 9.0% 干燥失重玉米淀粉標準不可取。

22092041、22092042、22092043批次充填過程中裝量差異波動小于22060941、22060942初次小試批次，且上述產品中間產品顆粒 75μm 以下的細粉占比相比歷史小試批次降低約 15.0% ，故確定玉米淀粉的干燥失重內控標準為 6.0%～8.0% 。

4.3開展小試摸索黏合劑最佳用量

因處方中黏合劑用量為適量，非固定用量。經查詢歷史批次黏合劑用量，發現黏合劑用量為 30～ 40kg 。為考察黏合劑最佳用量，攻關小組分別使用30、35、 40kg 黏合劑，開展22092141、22092142、22092143批次小試，小試過程中除調整黏合劑用量外，其余項目均保持一致。

由小試數據可知， 30kg 黏合劑批次， 75μm 以下細粉占比達 95% 5 35kg 黏合劑批次， 75μm 以下細粉占比約 80% 40kg 黏合劑批次， 75μm 以下細粉占比約 73% ，但 250μm 以上的顆粒占比約 17% ，已超出歷史批次。隨著黏合劑用量的增加， 75μm 以下細粉占比呈下降趨勢。

為進一步確認黏合劑最佳用量，對3個小試批次分別進行充填生產，并在充填過程中對膠囊裝量進行檢查，記錄超出 ±7.5% 標準的數據。由數據可知， 30kg 和 40kg 黏合劑小試批次充填過程中膠囊裝量波動較大 35kg 黏合劑用量充填裝量穩定性相對較好。

5 結論

通過以上對策的確定與實施，再次開展3批中試生產，匯總中試批次中間產品顆粒粒度及中試批次充填過程中膠囊裝量差異。

優化后，3批中試批次充填工序均未出現裝量超標的情況，且中試批次中間產品顆粒粉體 75μm 以下細粉占比約 45% ，與歷史批次相近。充填工序膠囊裝量波動范圍由 -8.8%～8.1% 降低至 -4.1% ～4.1% ，攻關成功。

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