脂肪質量和肥胖相關蛋白在肥胖相關腫瘤中的研究進展

【摘要】 脂肪質量和肥胖相關蛋白（FTO）是首個被確認的肥胖易感基因，其RNA去甲基化酶功能在腫瘤中作用復雜。FTO通過調控mRNA的m6A修飾水平，影響致癌基因穩定性和信號通路，驅動腫瘤細胞代謝重編程、增殖、侵襲及化療耐藥。在肥胖相關腫瘤中，FTO表達呈組織特異性：在子宮內膜癌、結直腸癌、胰腺癌和乳腺癌中高表達，通過激活免疫抑制微環境和糖酵解促進腫瘤進展；在甲狀腺癌中低表達，通過調控鐵死亡抑制惡變；在卵巢癌和肝癌中則發揮促癌或抑癌的雙重作用，取決于分子背景和亞型。FTO水平與腫瘤分期、轉移及預后密切相關，可作為新型預后標志物。靶向FTO的小分子抑制劑已在臨床前模型中顯現抗腫瘤潛力，為肥胖相關腫瘤的精準干預提供新策略。文章綜述FTO在肥胖相關腫瘤中的分子機制與轉化前景，為精準醫療策略提供理論支持。

【關鍵詞】 脂肪質量和肥胖相關蛋白；m6A去甲基化酶；肥胖相關腫瘤；治療靶點；卵巢癌；甲狀腺癌；乳腺癌

Research progress on fat mass and obesity-associated protein in obesity-related tumors

LI Zelong1，2，3， HUANG Junwei2，3， CHEN Hao2，3， YING Yong1，3， XIE Yang1，3， ZENG Xiangtai1，2，3

（1.Department of Thyroid Hernia Surgery， First Affiliated Hospital of Gannan Medical College， Ganzhou 341000， China；

2.Key Laboratory of Thyroid Tumor of Ganzhou， Ganzhou 341000， China； 3.Institute of Thyroid Diseases， Gannan Medical College，

Ganzhou 341000， China）

Corresponding author： ZENG Xiangtai， E-mail： xiangtai.zeng@gmu.edu.cn

【Abstract】 Fat mass and obesity-associated protein （FTO）， the first identified obesity-susceptibility gene， exerts complex roles in tumors via its RNA demethylase function. Through modulation of N6-methyladenosine （m6A） modification levels on mRNA， FTO influences the stability of oncogenes and related signaling pathways， thereby promoting metabolic reprogramming， proliferation， invasion， and chemoresistance in tumor cells. In obesity-related tumors， FTO expression exhibits tissue-specific patterns： it is highly expressed in endometrial， colorectal， pancreatic and breast cancers， where it facilitates tumor progression by activating an immunosuppressive microenvironment and glycolysis. Conversely， FTO expression is downregulated in thyroid cancer， inhibiting malignancy through the regulation of ferroptosis. Additionally， FTO exerts dual oncogenic or tumor-suppressive roles in ovarian and liver cancers， depending on molecular contexts and subtypes. FTO expression correlates closely with tumor staging， metastasis， and prognosis， underscoring its potential as a novel prognostic biomarker. Small-molecule inhibitors targeting FTO have demonstrated promising antitumor effects in preclinical models， presenting a new therapeutic strategy for precision intervention in obesity-associated cancers. This review summarizes the molecular mechanisms and translational prospects of FTO in obesity-related tumors， providing theoretical support for precision medical strategies.

【Key words】 Fat mass and obesity-associated protein （FTO）； m6A demethylase； Obesity-related tumors；

Therapeutic targets； Ovarian cancer； Thyroid cancer； Breast cancer

肥胖是一種由多因素介導的慢性代謝性疾病，其特征是能量攝入長期超過消耗導致的異常或過度脂肪蓄積。根據中國成人肥胖診斷標準，體質量指數（body mass index，BMI）≥28.0 kg/m2可判定為肥胖［1］。肥胖可引發身體結構異常、生理功能紊亂和機能障礙［2-3］，同時也是影響癌癥死亡率的關鍵因素之一，隨著全球超重/肥胖患病率持續上升，肥胖相關腫瘤負擔也顯著增加［4］。流行病學研究顯示，肥胖至少與十余種癌癥存在關聯［4-5］，

這些腫瘤的發病風險隨BMI增加而升高，被統稱為肥胖相關腫瘤。肥胖相關腫瘤在代謝方面具有顯著的偏好性和特征，主要表現為糖酵解增強、脂代謝異常和慢性低度炎癥。這些代謝變化為脂肪質量和肥胖相關蛋白（fat mass and obesity-associated protein，FTO）通過6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）去甲基化作用調控腫瘤進展提供了生物學基礎［4， 6］。

FTO在人體多種組織中表達，尤其在代謝活躍器官如脂肪組織、心臟及中樞神經系統中表達較高［7］。2007年GWAS研究首次揭示FTO基因多態性與BMI密切相關，推動了其作為肥胖易感基因的深入研究。后續研究證實，FTO編碼的烷烴單加氧酶（alkane monooxygenase，AlkB）家族去甲基化酶通過調控m6A修飾參與能量代謝與脂肪細胞分化，成為肥胖-腫瘤交互作用的關鍵分子［8］。本文將從FTO的分子特性出發，系統闡述其在肥胖相關腫瘤中的調控網絡（m6A修飾、信號通路、代謝免疫交互），分癌種總結其促癌或抑癌功能，并探討其臨床轉化潛力。

1 FTO的結構與功能

FTO是一種AlkB家族的去甲基化酶，該家族成員在核酸去甲基化方面發揮關鍵作用，能夠直接去除DNA和RNA堿基上的N-甲基修飾，從而調控基因表達、維持基因組穩定性以及參與RNA代謝過程［9］。作為AlkB家族的重要成員，FTO被認為是導致肥胖的首個且具有強相關性的基因，位于染色體16q12.2上，全長約410.50 kb，包含8個內含子和9個外顯子［8］。FTO能夠催化單鏈DNA和RNA中的去甲基化反應，特別是在3-甲基胸腺嘧啶和3-甲基尿嘧啶的去甲基化過程中發揮作用［10-11］。此外，FTO對m6A具有較高的親和力，并且能夠逆轉信使RNA（messenger RNA，mRNA）中的m6A修飾，顯示出m6A修飾的可逆性［12］。FTO主要通過去甲基化mRNA上的m6A修飾，影響關鍵基因的穩定性及信號通路活性，進而參與多種生理和病理過程，包括能量代謝、脂肪細胞分化以及腫瘤發生發展等［8］。FTO基因編碼的蛋白包含505個氨基酸，分子量約為58 282 Da，

且在不同物種中高度保守［13］。FTO蛋白由C端結構域和N端結構域組成，這兩個結構域的相互作用對FTO的催化活性至關重要。其中，N端結構域包含特定的核苷酸識別區域和一個獨特的環結構，該環結構有助于FTO識別并結合甲基化的RNA底物，阻止未甲基化的DNA和RNA進入活性位點［11， 13］。FTO通過核輸出蛋白2（exportin 2，XPO2）介導的核質穿梭動態調控不同RNA底物（如snRNA、mRNA）的m6A/N6，2’-O-二甲基腺苷（N6，2’-O-dimethyladenosine，m6Am）去甲基化。在細胞核內，FTO主要參與小核RNA（small nuclear RNA，snRNA）的m6A和m6Am去甲基化，而在細胞質中則主要參與mRNA的m6Am去甲基化［14-15］。基于上述分子特性，FTO在肥胖相關腫瘤中的調控網絡呈現高度復雜性，下文將具體探討其作用機制。

2 FTO在肥胖相關腫瘤中的調控機制

FTO通過動態調控mRNA m6A修飾水平，調控多條信號通路及關鍵基因表達，參與代謝重編程、免疫逃逸、干性維持、EMT、鐵死亡抑制和化療耐藥等過程，在肥胖相關腫瘤中發揮促癌或抑癌作用（圖1）。下文將分別從m6A修飾調控、信號通路激活及代謝-免疫-肥胖因子交互3個方面進行闡述。

2.1 m6A修飾與基因表達的調控

FTO作為一種m6A去甲基化酶，通過調控mRNA的m6A修飾水平，直接影響其穩定性，從而調控關鍵致癌基因的表達。MYC是一種重要的轉錄因子，其高表達能夠促進細胞周期進展和增殖。FTO能通過去甲基化MYC mRNA，增強其穩定性，從而上調MYC蛋白表達［16］。此外，FTO還能通過調控細胞分裂周期25C蛋白（cell division cycle 25C，CDC25C）等的m6A修飾水平，進而調節腫瘤細胞的增殖和代謝重編程［17］。FTO與肥胖相關腫瘤緊密相連，在腫瘤的發生、發展和侵襲過程中扮演了重要角色。

2.2 信號通路的激活

FTO通過調控m6A修飾水平，影響關鍵基因的表達，從而激活多種信號通路，驅動腫瘤的代謝重編程、增殖、侵襲及轉移。FTO能夠穩定磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/

蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號通路中的關鍵基因mRNA，通過去甲基化修飾延長其半衰期，增加相應蛋白的表達水平。這種調控作用增強了PI3K/AKT信號通路的活性，促進了細胞的增殖和存活［18］。激活的PI3K/AKT和MAPK信號通路能促使FTO通過Cyclin D1促進細胞增殖、通過基質金屬蛋白酶2/9（matrix metallopeptidase 2/9，MMP2/9）增強細胞侵襲［19］。FTO還能通過同源框B13（Homeobox B13，HOXB13）、卷曲類受體10（frizzled class receptor 10，FZD10）等靶標基因激活Wnt信號通路，促進腫瘤的侵襲、轉移和化學治療耐藥［20-21］。此外，Wnt信號通路激活會誘導EZH2與β-catenin結合，從而抑制FTO的表達。FTO表達下調可升高MYC mRNA的m6A修飾水平，進而招募YTH結構域家族蛋白1（YTH N6-methyladenosine RNA binding protein F1，YTHDF1）結合促進其翻譯，最終促進腫瘤細胞的糖酵解、增殖及腫瘤發生［22］。在缺氧條件下，FTO的表達上調，通過FTO-缺氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）-細胞程序性死亡-配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）途徑促進免疫抑制微環境形成，進而促進腫瘤的侵襲與轉移并增強化學治療耐藥［23-24］。通過這些機制，FTO促進了腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移，增強了腫瘤對治療的耐受性，進而在肥胖相關腫瘤的發生發展中發揮著重要作用。

2.3 代謝、免疫與肥胖因子的交互作用

FTO在肥胖相關腫瘤中通過與代謝、免疫及肥胖因子的復雜交互作用，進一步調控腫瘤的惡性進展。己糖激酶2（hexokinase2，HK2）作為糖酵解途徑中的限速酶，FTO能調控腫瘤代謝相關基因HK2的m6A修飾水平，通過代謝重編程為腫瘤細胞提供了必要的能量和生物合成原料，從而促進腫瘤細胞的增殖［25］。此外，FTO通過調控免疫相關基因的表達，影響腫瘤微環境中的免疫細胞活性。FTO能夠通過調控PD-L1的表達，抑制免疫細胞的活性，促進腫瘤的免疫逃逸。PD-L1的高表達使得腫瘤細胞能夠逃避免疫系統的攻擊，從而增強了腫瘤的侵襲和轉移能力［24］。肥胖因子如瘦素也對FTO的表達產生影響，這些因子在肥胖相關腫瘤中起到橋梁作用，通過調控FTO的表達進一步影響腫瘤細胞的生物學行為。例如，瘦素能通過激活信號傳導及轉錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription，STAT3）信號通路，上調FTO的表達，從而增強腫瘤細胞的增殖和侵襲能力［26］。這種代謝、免疫與肥胖因子之間的復雜交互作用使FTO成為肥胖相關腫瘤發生發展中的關鍵調控因子。

3 FTO在肥胖相關腫瘤中的作用

3.1 子宮內膜癌

在子宮內膜癌中，癌組織中高表達的FTO能促進腫瘤細胞的增殖，且與患者生存率下降、腫瘤浸潤及淋巴結轉移正相關［19-20］。此外，FTO還與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路密切相關，Zhu等［27］的研究表明雌激素可以促進FTO蛋白的核定位，進而促進子宮內膜癌細胞的增殖。FTO在子宮內膜癌中復雜的調控機制使其有望作為潛在的治療靶點，未來的研究應進一步探討FTO在肥胖相關代謝紊亂與子宮內膜癌惡性轉化之間所起到的橋梁作用。

3.2 卵巢癌

在卵巢癌中，FTO展現出復雜且矛盾的雙重作用，其具體功能取決于分子背景。一方面，FTO可作為腫瘤抑制因子，特異性的結合環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水解酶PDE1C（phosphodiesterase 1C，PDE1C）和PDE4B（phosphodiesterase 4B，PDE4B）mRNA的3'UTR區域，導致水解酶蛋白表達的顯著下調，胞內cAMP升高，進一步激活cAMP-蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）-環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）通路。CREB的激活促進了分化基因的表達，同時抑制干細胞轉錄因子SRY-box轉錄因子2（SRY-box transcription factor 2，SOX2）/八聚體結合轉錄因子（octamer-binding transcription factor 4，OCT4），最終抑制卵巢癌干細胞的自我更新能力和腫瘤發生［28］。FTO還能通過去除NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3， NLRP3）mRNA的m6A修飾以增強其穩定性，促進NLRP3蛋白表達，進而激活半胱天冬酶1（cysteine-aspartic acid protease，Caspase-1）。Caspase-1切割細胞焦亡執行者（gasdermin D，GSDMD），生成活性片段GSDMD-NT，GSDMD-NT在細胞膜上形成孔道并釋放促炎因子白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）/IL-18，誘導細胞焦亡，最終逆轉卵巢癌順鉑耐藥性［29］。

另一方面，FTO也表現出促癌特性。與非癌性卵巢組織相比，卵巢腫瘤組織中FTO高表達顯著增強AKT磷酸化，進而上調增殖標志物增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）蛋白表達。同時，促凋亡蛋白細胞凋亡調節因子（BCL-2-associated X protein，Bax）下調而抗凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）上調，并使自噬關鍵基因5（autophagy related 5，ATG5）表達上調，自噬激活為腫瘤細胞提供能量和代謝支持，通過調控增殖-凋亡-自噬三重協同效應驅動卵巢癌惡性進展［30］。此外，FTO低表達通過增加FZD10 mRNA的m6A修飾，穩定FZD10表達并激活Wnt/β-catenin通路，增強DNA同源重組修復能力，從而促進卵巢癌細胞對聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（poly ADP-ribose polymerase inhibitors，PARPi）的耐藥性［21］。FTO在卵巢癌中的雙重效應（抑癌/促癌）由細胞類型與微環境依賴性調控決定：在普通癌細胞中高表達且促癌，在癌癥干細胞中低表達且抑癌，在PARPi耐藥細胞中低表達且能誘導化學治療耐藥，這表明FTO的功能取決于靶細胞狀態、治療壓力（如化學治療耐藥）及下游通路選擇。FTO的這種特性，為卵巢癌的治療及化學治療克服耐藥提供了潛在的治療策略。

3.3 肝 癌

在肝癌中，FTO展現出雙重作用。一方面，FTO在肝癌中高表達，與患者的生存率和無病生存率呈負相關。其機制包括穩定糖蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白B（glycoprotein non-metastatic melanoma protein B，GPNMB）mRNA，激活AKT、細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和Wnt信號通路來促進細胞增殖、遷移和侵襲，以及通過影響免疫微環境促進腫瘤生長和轉移。GPNMB被包裝到肝癌細胞分泌的小囊泡中，這些小囊泡通過與CD8+ T細胞表面的多配體蛋白聚糖4（syndecan 4，SDC4）受體結合，抑制T細胞的激活，從而促進腫瘤的免疫逃避［31］。FTO還能通過去甲基化修飾方式促進人表皮生長因子受體3（human epidermal growth factor receptor 3，ERBB3）和微管蛋白β4A IVa類基因（tubulin beta 4A class IVa，TUBB4A）的mRNA穩定性，進而激活AKT-mTOR信號軸，促進肝癌細胞的存活及增殖，并維持肝癌細胞的骨架穩定性及遷移能力［32］。另一方面，FTO在肝癌中也表現出抑癌作用，通過調控庫林4A（cullin 4A，CUL4A）mRNA的穩定性，抑制肝細胞過度增殖。并且，肝細胞特異性FTO缺失也會增加腫瘤負擔［33］。值得注意的是，研究還表明，FTO抑制劑FB23/FB23-2能夠顯著抑制肝癌細胞的增殖和遷移，促進其凋亡并影響其細胞骨架重排。體外實驗和裸鼠移植瘤模型均顯示FB23-2具有良好的治療效果，提示FTO及其抑制劑可能成為未來肝癌治療的潛在干預目標［32］。

3.4 結直腸癌

在結直腸癌中，FTO的表達水平顯著升高，發揮重要的促癌作用。FTO通過m6A修飾調控致癌因子髓樣鋅指蛋白1（myeloid zinc finger 1，MZF1），上調c-Myc的表達，促進癌細胞增殖和侵襲［16］。它還能影響CDC25C在腫瘤細胞周期的G2/M期轉換，促進細胞周期進展，增加細胞增殖能力。HK2作為糖酵解途徑中的關鍵限速酶，其高表達與腫瘤的惡性進展密切相關。FTO的下調可激活叉頭框O蛋白（forkhead box O，FOXO）信號通路，增加HK2的表達，從而增強腫瘤細胞的糖酵解能力，促進腫瘤的生長和進展［25］。高表達的FTO還能通過其去甲基化酶活性，特異性去除溶質載體家族7成員11（recombinant solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）和谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）mRNA上的m6A修飾，上調SLC7A11/GPX4蛋白表達，使谷胱甘肽（glutathione，GSH）合成并抑制脂質過氧化積累，幫助腫瘤細胞逃避鐵死亡，促進其在氧化應激下的存活，導致結直腸癌進展［34］。此外，FTO還能穩定核蛋白1（nuclear protein 1，NUPR1）的表達，轉錄激活下游基因脂質運載蛋白2（lipocalin 2，LCN2）和鐵蛋白重鏈1（ferritin heavy chain 1，FTH1），降低細胞內游離鐵水平，抑制鐵死亡并誘導化療耐藥［35］。FTO高表達與結直腸癌不良預后相關，靶向FTO或聯合鐵死亡誘導劑有望成為克服結直腸癌治療抵抗的新策略。

3.5 胰腺癌

FTO在胰腺癌組織中高表達，與患者不良預后密切相關。其機制包括降低組織因子通路抑制因子2（tissue factor pathway inhibitor 2，TFPI-2）mRNA的m6A修飾水平，減少其穩定性，抑制TFPI-2表達，從而促進胰腺癌細胞增殖與侵襲［36］。當轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號激活時，FTO表達上調，結合上皮間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）關鍵轉錄因子鋅指結構E-box-結合同源框1（zinc finger E-box-binding homeobox 1，ZEB1）mRNA，使ZEB1

蛋白上調驅動EMT從而驅動胰腺癌侵襲轉移和化學治療抵抗［37］。FTO還與胰腺癌的化學治療耐藥密切相關，通過減少LINC01134的m6A修飾以增強其穩定性，LINC01134競爭性結合miR-140-3p，促進Wnt家族成員5A（Wnt family member 5A，Wnt5A）表達，進而通過miR-140-3p/Wnt5A/Wnt通路激活Wnt/β-catenin信號，增強胰腺癌細胞的干性特征和細胞周期進程，導致對吉西他濱的耐藥性［38］。

3.6 甲狀腺癌

在甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）中，FTO基因的表達水平與腫瘤的發生、發展密切相關。研究表明，FTO在PTC組織中的表達下調與腫瘤分級、淋巴結轉移以及患者年齡等關鍵臨床指標顯著相關，提示FTO可能作為PTC的獨立預后標志物［39］。FTO低表達通過增加鈣黏蛋白12（cadherin 12，CDH12）mRNA的m6A修飾，增強胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白2（insulin like growth factor 2 mRNA binding protein 2，IGF2BP2）介導的mRNA穩定性，上調CDH12蛋白表達并促進神經鈣黏蛋白/波形蛋白，抑制細胞間黏附分子1，激活EMT通路，最終促進甲狀腺癌侵襲轉移［40］。FTO通過m6A甲基化修飾靶向腫瘤蛋白53（tumor protein 53，TP53），從而影響PTC的信號傳導和腫瘤轉移能力。FTO還參與IL-6/兩面神激酶（Janus kinase，JAK）/STAT3信號通路的調控，通過影響脂代謝和血脂水平，激活IL-6/JAK/STAT3信號通路，進而調控糖酵解過程，抑制腫瘤生長并增強免疫反應［26］。此外，FTO過表達還可以通過激活PTC的鐵死亡機制，進而阻止腫瘤的發展［41］。FTO在甲狀腺癌的發生、發展及預后中扮演著重要角色，可能成為PTC研究中一個具有潛力的生物標志物和治療靶點。

3.7 乳腺癌

FTO在乳腺癌中發揮多效性促癌作用。臨床研究表明，FTO在人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）過表達型乳腺癌中表達最高，而在Luminal A/B1型中表達最低，其表達水平與曲妥珠單抗耐藥性呈正相關［42-43］。Ⅲ+Ⅳ期乳腺癌患者血清FTO水平顯著高于早期，且與腫瘤體積增大、淋巴結轉移及不良預后密切相關，提示其作為診斷標志物的潛力［44］。

FTO通過多種機制驅動乳腺癌進展。它能夠激活PI3K/AKT信號通路，促進糖酵解代謝重編程，增加ATP生成以支持腫瘤增殖［18］。在缺氧條件下，FTO的表達上調，激活HIF-1α信號通路，通過磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1 （phosphoinositide-dependent protein kinase 1，PDK1）/AKT/STAT3軸增加PD-L1的表達，進而促進乳腺癌細胞的侵襲和轉移［24］。此外，FTO還與乳腺癌的化學治療耐藥有關，抑制FTO的活性可以增強曲妥珠單抗在治療乳腺癌中的效果［43］。高表達的FTO還能抑制25-羥基維生素D3 1-α-羥化酶（cytochrome P450 27B1，CYP27B1）mRNA穩定性，使維生素D活化酶CYP27B1蛋白的表達下調，進而導致1，25-二羥維生素D3［1，25-dihydroxyvitamin D3，1，25-（OH）2D3］合成減少。1，25-（OH）2D3是維生素D受體的天然配體，具有抑制腫瘤增殖、增強化療敏感性的作用，1，25-（OH）2D3合成減少解除了對STAT3通路的抑制，STAT3磷酸化增加，轉錄激活下游促癌基因進而促進增殖并抑制凋亡，降低腫瘤細胞對化學治療藥物的敏感性［45］。這些發現表明，FTO通過表觀遺傳調控和代謝重塑在乳腺癌中發揮促癌作用，靶向FTO或其調控網絡可能為克服耐藥、抑制轉移提供新策略。

筆者對FTO在肥胖相關腫瘤中的表達與調控機制及其臨床意義進行了總結，見表1。

4 討 論

綜上所述，FTO在子宮內膜癌、結直腸癌、胰腺癌、乳腺癌等腫瘤中呈現上調趨勢，而在甲狀腺癌中表現為下調，在卵巢癌及肝癌中則雙向表達，通過調控m6A修飾水平影響關鍵致癌基因的穩定性及信號通路活性，進而驅動腫瘤細胞的代謝重編程、增殖、侵襲及化學治療耐藥。FTO能夠穩定MYC、CDC25C等基因的mRNA，激活PI3K/AKT、Wnt等信號通路，促進腫瘤細胞增殖和存活。同時，FTO在肥胖相關腫瘤的代謝重編程、免疫調節與肥胖因子介導的信號軸中發揮多重交互調控作用，如通過調控HK2影響腫瘤代謝，通過調節PD-L1表達促進免疫逃逸，且瘦素可上調FTO表達，增強腫瘤細胞的增殖和侵襲能力。這些發現揭示了FTO在肥胖相關腫瘤中的促癌機制，凸顯了FTO在腫瘤進程中的關鍵地位。

FTO作為潛在的治療靶點具有顯著優勢，其在多個腫瘤中的促癌作用為靶向治療提供了新方向。然而，FTO在不同組織背景下呈現促癌與抑癌的雙向調控效應，如在肝癌中既可促進腫瘤進展，也可通過調控特定基因抑制肝細胞過度增殖，這為靶向治療帶來了挑戰。此外，現有研究存在一些局限性，FTO對于肥胖相關腫瘤的調控是否具有特異性與選擇性仍缺乏相關研究。FTO對同一個腫瘤的不同細胞類型如卵巢癌、肝癌的調控，存在著明顯的差異，這表明FTO的功能具有高度動態性與可塑性。FTO作為第一個被發現且與肥胖強相關的基因，對肥胖相關腫瘤代謝方面是否展現出顯著的代謝調控偏好性，上述代謝調控特性在非肥胖相關腫瘤中是否具有相似的特異性與選擇性，仍需要通過系統性比較FTO在肥胖與非肥胖相關腫瘤中的靶基因譜跨瘤種分析、微環境驅動機制驗證及普適性靶點篩選等研究進一步闡明。

盡管如此，針對FTO的小分子抑制劑在肝細胞癌和胃癌的臨床前模型中已展現出良好的抗腫瘤效果，表明FTO可作為其潛在的治療靶點［32， 46］。FTO抑制劑的開發遵循了基于作用機制的理性設計策略，已發展出多種類型。底物競爭性抑制劑直接靶向FTO的結合位點，其代表包括首個被發現的天然產物抑制劑大黃酸，以及選擇性顯著優于大黃酸、能更有效區分FTO與其同源酶ALKBH5的甲氯芬那酸（meclofenamic acid，MA）［47］。2-酮戊二酸（2-Ketoglutaric acid，2OG）競爭性抑制劑則占據FTO催化所需的2OG輔因子結合位點，以及還存在能同時阻斷底物和2OG結合位點的雙底物競爭型抑制劑恩他卡朋［48］。新一代高選擇性抑制劑的出現如FB23-2，對包括激酶、蛋白酶及表觀遺傳調控蛋白等超過400種的致癌蛋白的FTO抑制展現出卓越的特異性，以及靶向腫瘤代謝通路的Dac51［49］。未來可以構建人源化免疫模型或類器官以突破免疫缺陷小鼠無法模擬微環境的局限性，以及解析組織特異性靶點網絡并推動藥效-毒性評估及早期臨床試驗，最終使患者受益。

5 結語與展望

FTO作為首種被確認的肥胖易感基因，在肥胖相關腫瘤中扮演著復雜且關鍵的角色。其通過調控m6A修飾影響多種致癌通路、代謝重編程及免疫微環境，進而促進或抑制腫瘤的發生發展。不同癌種中FTO呈現組織特異性表達及功能差異，提示其具有高度的動態調控性與治療靶點潛力。

盡管已有研究揭示FTO在多種肥胖相關腫瘤中的功能，但其組織特異性機制、細胞類型依賴性效應以及與肥胖代謝軸的交互關系仍需進一步探索。未來可著力于開發基于腫瘤分型的選擇性抑制劑以克服功能雙向性矛盾，并探索其與免疫療法、鐵死亡誘導劑的協同效應。其次，還可以利用類器官模型及人源化小鼠驗證體內療效與安全性，結合多組學篩選肥胖特異性靶基因，解析FTO在能量代謝異常與腫瘤發生中的橋梁作用。深化FTO的臨床轉化研究，有望為突破肥胖相關腫瘤的治療瓶頸提供新策略。

利益沖突聲明：本研究未受到企業、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

參 考 文 獻

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（責任編輯：鄭巧蘭）