孫小曼 在微觀世界“造物”

“多年前，我國高品質(zhì)DHA完全依賴進(jìn)口；如今，我們不僅實(shí)現(xiàn)了自給自足，還實(shí)現(xiàn)了出口。這就是科技創(chuàng)新的力量”

在"南京師范大學(xué)食品與制藥工程學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室里，中國青年科技工作者協(xié)會(huì)會(huì)員，合成生物學(xué)專業(yè)系主任、教授孫小曼正和學(xué)生們圍在操作臺(tái)旁，討論著微生物基因編輯的最新進(jìn)展，神情專注而溫和。

十余年來，孫小曼深耕合成生物學(xué)領(lǐng)域，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)用基因“編寫”著微生物的“生產(chǎn)密碼”。她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在Nature子刊發(fā)表突破性研究成果，開發(fā)出機(jī)器學(xué)習(xí)指導(dǎo)的工程菌株優(yōu)化新策略；她指導(dǎo)學(xué)生團(tuán)隊(duì)在國際基因工程機(jī)器大賽中蟬聯(lián)金獎(jiǎng)，培養(yǎng)了一批又一批生物技術(shù)創(chuàng)新人才；她將科研成果轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，推動(dòng)Omega-"3多不飽和脂肪酸等健康產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化突破。一項(xiàng)項(xiàng)成果，印證著她在合成生物學(xué)領(lǐng)域的實(shí)力，也印證著她始終如一對生命科學(xué)的熱忱。

院士引領(lǐng)下的科研成長之路

孫小曼是江蘇宿遷人，高中時(shí)期，她最感興趣的科目就是生物，這也影響了她后續(xù)的專業(yè)選擇。循著自己的熱愛，2014年，她考入南京工業(yè)大學(xué)生物化工專業(yè)，有幸成為黃和教授團(tuán)隊(duì)中的一員，開啟了她在微生物代謝工程領(lǐng)域的探索之旅。“當(dāng)時(shí)，黃老師剛從美國普渡大學(xué)回國，帶回了國際前沿的合成生物學(xué)理念和技術(shù)方法。”孫小曼回憶道，“他敏銳地預(yù)見到微生物資源開發(fā)的前景，這為我們指明了研究方向”。

黃和教授是我國微生物代謝工程領(lǐng)域的開拓者之一，他提出的“代謝網(wǎng)絡(luò)全局性系統(tǒng)調(diào)控理論”和開發(fā)的“非模式工業(yè)微生物合成生物學(xué)精準(zhǔn)高效改造方法”，為我國發(fā)酵產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展提供了核心保障。2023年，黃和當(dāng)選為中國工程院院士。在這樣一位學(xué)術(shù)大家的指導(dǎo)下，孫小曼的科研視野和思維方式得到了質(zhì)的飛躍。她跟隨導(dǎo)師采集特殊微生物樣本，參與建立了我國首個(gè)具有地域特色的特殊微生物資源庫，從源頭上解決發(fā)酵產(chǎn)業(yè)“卡脖子”問題。

攻讀碩士、博士學(xué)位期間，孫小曼跟隨黃和教授一直從事合成生物學(xué)大方向的研究。她介紹，合成生物學(xué)就像給微生物“改代碼”，通過編輯生物體的基因，讓它們按人類的需求生產(chǎn)各種有用的東西。“比如嬰幼兒奶粉里常添加的有益脂肪酸DHA，以前需要從深海魚里提取，又貴又受海洋資源限制。但通過微生物選育技術(shù)，咱們可以讓一種名叫裂殖壺菌的微生物自己‘生產(chǎn)’出DHA來，不用再依賴植物、動(dòng)物提取，又高效又環(huán)保。”孫小曼又舉例，最近很火的“空氣饅頭”也是如此，以前淀粉需要從玉米、小麥中獲取，現(xiàn)在用合成生物學(xué)技術(shù)，微生物通過“吃”進(jìn)空氣中的二氧化碳，就造出淀粉，這就是合成生物學(xué)的魔力。

“黃老師最讓我敬佩的，是他始終將國家需求放在首位的研究導(dǎo)向。”孫小曼介紹，當(dāng)時(shí)我國高品質(zhì)的DHA產(chǎn)品長期依賴進(jìn)口，價(jià)格昂貴且供應(yīng)不穩(wěn)定。黃和教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)率先開展了新藻種DHA油脂制備和產(chǎn)業(yè)化研究，最終攻克了微生物制造DHA油脂的關(guān)鍵技術(shù)難題。作為團(tuán)隊(duì)核心成員，孫小曼全程參與了這一重大科研攻關(guān)。“關(guān)鍵核心技術(shù)，我們買不來、等不來、靠不來。”導(dǎo)師的這句話成為她科研路上的座右銘。

碩博連讀期間，孫小曼聚焦微生物功能性油脂的相關(guān)研究。菌種是微生物制造功能性油脂的源頭及核心。孫小曼跟隨團(tuán)隊(duì)長期致力于菌種的挖掘與應(yīng)用，在多年的技術(shù)攻關(guān)，篩選獲得了一株性能良好，且具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高產(chǎn)油菌株一一裂殖壺菌。這種菌株是非常具有潛力的油脂生產(chǎn)宿主。克服了該菌株在生產(chǎn)過程中存在的一系列挑戰(zhàn)后，孫小曼成功構(gòu)建了裂殖壺菌功能性油脂的生產(chǎn)平臺(tái)，推動(dòng)了多種產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化。

“黃老師不僅是學(xué)術(shù)導(dǎo)師，更是人生導(dǎo)師。”孫小曼感慨道。在她面臨職業(yè)選擇的關(guān)鍵時(shí)刻，黃和院士鼓勵(lì)她走上教學(xué)科研崗位：“高校教師既能探索科學(xué)前沿，又能培養(yǎng)未來人才，是更有長遠(yuǎn)價(jià)值的選擇。”2018年博士畢業(yè)后，孫小曼跟隨黃和院士團(tuán)隊(duì)加入南京師范大學(xué)食品與制藥工程學(xué)院，開始了她“雙肩挑”的學(xué)術(shù)生涯一一一邊延續(xù)微生物代謝工程研究，一邊投身合成生物學(xué)人才培養(yǎng)。

從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新跨越

來到南京師范大學(xué)后，孫小曼延續(xù)了在黃和院士團(tuán)隊(duì)的研究方向，并逐漸形成了自己的特色。她帶領(lǐng)年輕團(tuán)隊(duì)聚焦“微生物細(xì)胞工廠”的構(gòu)建與優(yōu)化，在合成生物學(xué)工具開發(fā)、代謝途徑理性設(shè)計(jì)、工業(yè)菌株高效創(chuàng)制等方面取得了一系列原創(chuàng)性成果。

2021年，孫小曼作為第一作者與黃和教授共同在細(xì)胞出版社子刊Trends"in Biotechnology上發(fā)表前瞻性論文Thraustochytrid"Cell Factories for Producing LipidCompounds，全面闡述了裂殖壺菌在Omega-"3多不飽和脂肪酸和萜類化合物生產(chǎn)中的應(yīng)用前景。這篇綜述性文章成為該領(lǐng)域的經(jīng)典文獻(xiàn)，被廣泛引用。

科研的價(jià)值在于應(yīng)用，孫小曼團(tuán)隊(duì)的研究始終瞄準(zhǔn)產(chǎn)業(yè)需求和民生關(guān)切。在成功實(shí)現(xiàn)DHA工業(yè)化生產(chǎn)的基礎(chǔ)上，她將目光投向了更廣泛的Omega-"3多不飽和脂肪酸家族一一EPA和DHA都是對人體健康至關(guān)重要的營養(yǎng)素，但從深海魚類獲取的傳統(tǒng)方式面臨資源枯竭、污染積累等問題。

2022年，孫小曼作為指導(dǎo)老師之一，帶領(lǐng)南京師范大學(xué)“NNU-"China”本科生團(tuán)隊(duì)參加國際基因工程機(jī)器大賽（iGEM），以“Omega-"3 eggs—Start your brain and body building journey”為課題，利用合成生物學(xué)技術(shù)構(gòu)建出高產(chǎn)EPA/DHA的工程解脂耶氏酵母菌株，并將其應(yīng)用于蛋雞飼料，成功開發(fā)出富含EPA/DHA的功能性雞蛋。該項(xiàng)目從全球300支隊(duì)伍中脫穎而出，斬獲金獎(jiǎng)，展現(xiàn)了團(tuán)隊(duì)基礎(chǔ)研究向?qū)嶋H應(yīng)用的轉(zhuǎn)化潛力。

“從實(shí)驗(yàn)室菌株到最終產(chǎn)品，每一步都充滿挑戰(zhàn)。”孫小曼回憶道。在酵母菌株構(gòu)建階段，團(tuán)隊(duì)需要精確調(diào)控多個(gè)外源基因的表達(dá)水平；在動(dòng)物試驗(yàn)階段，則需確保工程菌株的安全性和穩(wěn)定性；最終的產(chǎn)品開發(fā)還需要考慮成本、口感、市場接受度等多重因素。“感謝學(xué)校的大力支持和黃和院士的親自指導(dǎo)，我們才能攻克一個(gè)個(gè)技術(shù)難關(guān)。”孫小曼說。

2024年6月，孫小曼與黃和院士團(tuán)隊(duì)在NatureChemical"Biology上發(fā)表題為Optimizing"multicoopychromicosomal integration for stable high performingstrains的研究論文，開發(fā)了一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的染色體多拷貝整合策略，為構(gòu)建高性能工程菌株提供了全新方法。這項(xiàng)研究解決了合成生物學(xué)領(lǐng)域長期存在的難題——如何穩(wěn)定高效地調(diào)控代謝途徑中多個(gè)基因的拷貝數(shù)組合。

“傳統(tǒng)方法需要反復(fù)試錯(cuò)，耗時(shí)耗力且效果有限。”孫小曼解釋，“我們開發(fā)的TIMS方法，結(jié)合非重復(fù)序列編碼計(jì)算器（MNCC）和機(jī)器學(xué)習(xí)算法，能夠快速預(yù)測和優(yōu)化基因拷貝數(shù)組合”。

這項(xiàng)研究的意義不僅在于技術(shù)突破本身，更在于它展示了人工智能與合成生物學(xué)交叉融合的巨大潛力。該成果發(fā)表后受到學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界廣泛關(guān)注，為工業(yè)微生物的精準(zhǔn)改造提供了新思路。“未來，我們將進(jìn)一步開發(fā)智能化菌株設(shè)計(jì)平臺(tái)，讓機(jī)器學(xué)習(xí)在更廣泛的生物制造場景中發(fā)揮作用。”孫小曼表示。

近五年來，孫小曼科研成果累累。她以第一作者或通訊作者在NatureChemical"Biology和NatureCommunications等頂級(jí)期刊發(fā)表SCI論文50余篇；申請中國發(fā)明專利40余項(xiàng)，授權(quán)中國專利20余項(xiàng)，獲第二十五屆中國專利優(yōu)秀獎(jiǎng)。面向世界科技前沿和國家重大戰(zhàn)略需求，她積極履行高水平科技自立自強(qiáng)的使命擔(dān)當(dāng)，主持國家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年基金項(xiàng)目、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題、國家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目等多個(gè)項(xiàng)目，充分展現(xiàn)了她矢志科研創(chuàng)新、建設(shè)科技強(qiáng)國的奮斗精神。

在課堂與實(shí)驗(yàn)室托舉青年人才

作為南京師范大學(xué)合成生物學(xué)專業(yè)系主任，孫小曼在教學(xué)工作中傾注了大量心血。她認(rèn)為，高校教師的最大成就不在于自己發(fā)表了多少頂刊論文，而在于培養(yǎng)了多少優(yōu)秀人才。“合成生物學(xué)是交叉性極強(qiáng)的領(lǐng)域，需要既懂生物學(xué)又精通工程學(xué)思維的復(fù)合型人才，我們的培養(yǎng)模式必須創(chuàng)新。”

孫小曼為本科生主講《分子生物學(xué)》、《分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)》等核心課程。她摒棄傳統(tǒng)教學(xué)方式，采用“項(xiàng)目驅(qū)動(dòng)+問題導(dǎo)向”的教學(xué)方法。每學(xué)期伊始，她會(huì)將學(xué)生分成若干小組，每個(gè)小組選擇一個(gè)實(shí)際科研問題作為學(xué)期項(xiàng)目，在理論學(xué)習(xí)的同時(shí)開展實(shí)踐探索。

“合成生物學(xué)是‘做中學(xué)’的學(xué)科，只有親手設(shè)計(jì)、構(gòu)建、測試，才能真正理解其中的原理和挑戰(zhàn)。”孫小曼的課堂上經(jīng)常出現(xiàn)這樣的場景：學(xué)生們圍坐在一起激烈討論基因線路設(shè)計(jì)方案，或者聚精會(huì)神地觀察顯微鏡下的菌株，又或者為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與預(yù)期不符而苦惱思索。“失敗是常態(tài)，但每次失敗都是學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)。”她總是這樣鼓勵(lì)學(xué)生。

國際基因工程機(jī)器大賽是合成生物學(xué)領(lǐng)域最高水平的國際性學(xué)術(shù)競賽，孫小曼自2021年起開始指導(dǎo)南師大參賽團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)首次參賽便斬獲金獎(jiǎng)；2022年，在孫小曼等老師指導(dǎo)下，“NNU-"China”團(tuán)隊(duì)再次以“Omega-nbsp;3雞蛋”項(xiàng)目奪得金牌。

“參賽的十個(gè)月是痛并快樂著的旅程。”孫小曼回憶道。從頭腦風(fēng)暴確定課題，到實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集，再到數(shù)學(xué)建模、網(wǎng)頁搭建和視頻制作，17名本科生組成的團(tuán)隊(duì)需要完成一整套科學(xué)研究流程。作為指導(dǎo)老師，孫小曼既要把握大方向，又要給予學(xué)生充分的自主空間。她告訴學(xué)生：“這是你們的項(xiàng)目，你們是主角，我只是提供建議和支持。”

備賽期間，團(tuán)隊(duì)遇到了工程菌株產(chǎn)量不穩(wěn)定的難題。孫小曼沒有直接給出解決方案，而是引導(dǎo)學(xué)生們查閱文獻(xiàn)、分析可能原因，最終通過優(yōu)化發(fā)酵條件和啟動(dòng)子強(qiáng)度，成功解決了問題。“孫老師教會(huì)我們的不僅是技術(shù)，更是科學(xué)思維方式和解決問題的能力。”一位參賽學(xué)生表示。

除了實(shí)驗(yàn)室工作，孫小曼還鼓勵(lì)團(tuán)隊(duì)開展科普活動(dòng)。2022年暑假，“NNU-"China”團(tuán)隊(duì)深入科研院所、高校、企業(yè)、中小學(xué)和社區(qū)，向不同人群宣傳合成生物學(xué)和食品健康知識(shí)。“科學(xué)研究最終要服務(wù)社會(huì)，科學(xué)家有責(zé)任讓公眾了解科技發(fā)展的最新動(dòng)態(tài)。”孫小曼說。

作為系主任，孫小曼推動(dòng)構(gòu)建了“導(dǎo)師-"研究生-"本科生”三級(jí)聯(lián)動(dòng)的創(chuàng)新人才培養(yǎng)體系。在這一體系下，每位教授指導(dǎo)若干研究生，每位研究生又帶領(lǐng)2至3名本科生組成研究小組，形成緊密的學(xué)術(shù)傳承鏈條。“研究生在指導(dǎo)本科生的過程中鞏固了專業(yè)知識(shí)，培養(yǎng)了領(lǐng)導(dǎo)力；本科生則能提早接觸科研，激發(fā)創(chuàng)新潛能。”孫小曼解釋。這一模式取得了顯著成效，她指導(dǎo)的多名本科生在畢業(yè)時(shí)已具備獨(dú)立開展科研項(xiàng)目的能力，有的甚至以第一作者發(fā)表了SCI論文。

學(xué)生張子旭正是孫小曼科研道路上的第一位“同行者”，二人在合成生物學(xué)這一當(dāng)時(shí)方興未艾的前沿領(lǐng)域共同探索。多年的并肩學(xué)習(xí)與實(shí)驗(yàn)不僅培養(yǎng)了彼此默契的合作基礎(chǔ)，也為張子旭后續(xù)的科研之路奠定了堅(jiān)實(shí)根基。張子旭本科畢業(yè)后，作為南京師范大學(xué)研究生支教團(tuán)成員遠(yuǎn)赴貴州支教一年，師生間的科研步伐依然緊密相連——孫小曼以耐心細(xì)致的指導(dǎo)、嚴(yán)謹(jǐn)高效的治學(xué)態(tài)度，帶領(lǐng)他反復(fù)打磨課題、深入文獻(xiàn)調(diào)研，最終促成兩篇SCI論文的發(fā)表，讓這位年輕研究生在科研方法、思維與實(shí)踐上都得到了系統(tǒng)而深刻的鍛煉。

支教歸來后，張子旭在導(dǎo)師更為精準(zhǔn)的引領(lǐng)下，迅速拓展研究領(lǐng)域，從微生物基因組編輯、重組蛋白表達(dá)，到高價(jià)值脂質(zhì)化合物的合成與代謝工程改造，均取得了豐碩成果——先后發(fā)表8篇SCI第一作者論文，獲授權(quán)國家發(fā)明專利2項(xiàng)。面對人工智能的迅猛發(fā)展，孫小曼又敏銳地洞察到AI+合成生物學(xué)的巨大潛力，主動(dòng)引導(dǎo)張子旭投身這一國家重點(diǎn)扶持的戰(zhàn)略方向，并為其提供充分資源與支持。在這一段科研旅程中，師生不僅是知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)的傳遞者與受益者，更是彼此激勵(lì)、共同成長的科研伙伴與創(chuàng)新開拓者。

“看到學(xué)生們成長成才，是我最大的快樂和成就。”孫小曼說。在她看來，教師不僅是知識(shí)的傳授者，更是學(xué)生人生的引路人。“我希望培養(yǎng)出的不僅是技術(shù)專家，更是有家國情懷、有責(zé)任擔(dān)當(dāng)?shù)男聲r(shí)代科技人才。”在她的悉心指導(dǎo)下，多名學(xué)生獲得國家獎(jiǎng)學(xué)金，2名學(xué)生獲江蘇省美德獎(jiǎng)學(xué)金等獎(jiǎng)項(xiàng)。

探索合成生物學(xué)的更多可能

站在合成生物學(xué)蓬勃發(fā)展的時(shí)代潮頭，孫小曼對個(gè)人和領(lǐng)域的未來都有著清晰的規(guī)劃。她將目光投向國家重大需求和人民健康福祉，立志在科技強(qiáng)國的征程中貢獻(xiàn)更大力量。

未來五年，孫小曼團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)深耕微生物細(xì)胞工廠的智能化設(shè)計(jì)與構(gòu)建。“我們的目標(biāo)是開發(fā)更加高效、穩(wěn)定、可控的生產(chǎn)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)從簡單分子到復(fù)雜天然產(chǎn)物的全譜系生物制造。”她介紹，團(tuán)隊(duì)正在開展以下幾方面工作：擴(kuò)展產(chǎn)物范圍，從目前的Omega-"3脂肪酸、萜類化合物延伸到更多高附加值化學(xué)品，如植物激素、香料、藥物中間體等；提升生產(chǎn)效率，通過人工智能輔助的代謝網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化，進(jìn)一步提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)量和純度；增強(qiáng)系統(tǒng)魯棒性，使工程菌株能夠適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的復(fù)雜環(huán)境。

“微生物的潛力遠(yuǎn)超我們目前的認(rèn)知和利用水平。”孫小曼表示，隨著合成生物學(xué)工具的不斷進(jìn)步，未來可能實(shí)現(xiàn)“一個(gè)菌株生產(chǎn)百種產(chǎn)品”的愿景，這將徹底改變傳統(tǒng)化學(xué)生產(chǎn)模式。

孫小曼特別關(guān)注功能性食品和營養(yǎng)健康領(lǐng)域的研究。隨著人民生活水平提高，對健康食品的需求日益增長，這為研究提供了廣闊空間。她介紹，團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)新一代功能性油脂產(chǎn)品，包括高純度EPA/DHA、結(jié)構(gòu)脂質(zhì)、微量營養(yǎng)素強(qiáng)化油脂等。

2025年，團(tuán)隊(duì)計(jì)劃與醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作，開展Omega-"3脂肪酸在特定人群，如孕婦、老年人中的健康效應(yīng)研究，為精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。“科研成果最終要惠及百姓健康，這是我們的初心和使命。”孫小曼說。

作為合成生物學(xué)專業(yè)系主任，孫小曼正積極推動(dòng)南京師范大學(xué)合成生物學(xué)學(xué)科的高質(zhì)量發(fā)展。2023年，南京師范大學(xué)成立了長三角地區(qū)首個(gè)合成生物學(xué)專業(yè)，黃和院士擔(dān)任學(xué)科帶頭人。孫小曼作為系主任，負(fù)責(zé)制定培養(yǎng)方案、建設(shè)課程體系、組建師資隊(duì)伍等工作。

“我們將進(jìn)一步加強(qiáng)與產(chǎn)業(yè)界的合作，開設(shè)更多實(shí)踐性課程，培養(yǎng)既懂科研又了解產(chǎn)業(yè)需求的復(fù)合型人才。”孫小曼介紹，未來計(jì)劃與企業(yè)共建實(shí)習(xí)基地，讓學(xué)生在學(xué)習(xí)早期接觸實(shí)際生產(chǎn)問題。她還將推動(dòng)開展更多國際聯(lián)合培養(yǎng)項(xiàng)目，提升學(xué)生的全球競爭力。

在采訪的最后，孫小曼談到了青年科學(xué)家的時(shí)代責(zé)任。“當(dāng)前，國際科技競爭日趨激烈，作為青年科研工作者，我們必須堅(jiān)持面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，勇攀科技高峰，實(shí)現(xiàn)高水平科技自立自強(qiáng)。”她以自己研究的Omega-"3脂肪酸為例：“多年前，我國高品質(zhì)DHA完全依賴進(jìn)口；如今，我們不僅實(shí)現(xiàn)了自給自足，還實(shí)現(xiàn)了出口。這就是科技創(chuàng)新的力量。”孫小曼希望更多年輕人投身合成生物學(xué)這一充滿希望的領(lǐng)域，共同書寫中國生物經(jīng)濟(jì)的未來篇章。

從黃和院士的得意門生到獨(dú)當(dāng)一面的青年科學(xué)家，從實(shí)驗(yàn)室研究員到教書育人的大學(xué)教授，孫小曼用十余年的堅(jiān)持與奮斗，詮釋了新時(shí)代青年科技工作者的使命與擔(dān)當(dāng)。她的經(jīng)歷，印證了中國科技薪火相傳的力量，也展現(xiàn)了合成生物學(xué)這一戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的無限可能。

正如孫小曼在一次學(xué)術(shù)報(bào)告中所說：“微生物雖小，卻能成就大事業(yè)；實(shí)驗(yàn)室雖靜，卻可孕育大變革。在科技強(qiáng)國的征程上，我們每個(gè)人都是追夢人，也都是圓夢者。”這或許正是她科研人生的最好注解。

責(zé)任編輯"王碧清