深海基因，激活“藍色藥庫”

7月中旬，山東青島東海岸的海水浴場遭遇滸苔侵襲，大片綠苔漂浮于海面，散發(fā)異味，不少外地游客只能遠遠看海，不愿靠近。

南極褐藻是滸苔的“遠房親戚”。海水浴場數十公里外的青島西海岸，青島國信制藥有限公司（以下簡稱“國信制藥”）正開展候選藥物BG136臨床試驗，這款候選藥物就是由南極褐藻的活性成分研發(fā)而來。國信制藥副總裁陳陽生告訴《中國新聞周刊》，若該候選藥物順利通過臨床試驗并上市，或為癌癥治療帶來轉機。

海洋，可能蘊藏著更多絕癥的解藥。目前，大多數藥物的來源可追溯至陸地生物。海洋覆蓋地球71％的表面積，擁有更龐大的基因庫，與陸地相比，海洋環(huán)境更為極端，生物演化出更多樣的活性化合物，是創(chuàng)新藥的重要來源。

大約60年前，科學家開始將藥物研發(fā)的目光投向海洋。目前，全球已有40多種海洋藥物及衍生產品獲得監(jiān)管部門批準，150多種化合物正處于臨床試驗或臨床前階段。據估計，至少90％的海洋微生物尚未被發(fā)現，這些生物蘊含著巨大的藥物開發(fā)潛力。

日前召開的中央財經委員會會議提出，要做強做優(yōu)做大海洋產業(yè)，發(fā)展海洋生物醫(yī)藥。中國海岸線長達18000公里，全國沿海多地正加快相關產業(yè)布局，然而，和其他藥物相比，海洋藥物由于起步較晚、研發(fā)經驗不足，在資源獲取與成果轉化等環(huán)節(jié)面臨更多挑戰(zhàn)。

“突破重大疾病治療的瓶頸”

深海是地球上最嚴酷的環(huán)境之一，這里壓力高達110兆帕，溫度只有2℃—4℃，常年黑暗，還伴隨高鹽、缺氧等極端條件。為了在這種環(huán)境中生存，深海微生物演化出獨特的機制，比如嗜壓菌會調整細胞膜的分子結構，分泌的酶在高壓下仍具備高效的活性，這在藥物合成中具有不可替代的價值。

海洋生物體內的生物活性物質往往結構獨特、功能多樣。上海交通大學醫(yī)學院臨床藥學院院長、海洋藥物融創(chuàng)中心主任林厚文對《中國新聞周刊》介紹，深海環(huán)境中生存競爭異常激烈，微生物為爭奪有限資源，會產生強效的抗菌、抗病毒甚至對細胞造成損傷的代謝產物，這些產物為新藥研發(fā)提供了大量候選分子。

中國海洋大學醫(yī)藥學院黨委副書記、青島海洋生物醫(yī)藥研究院（以下簡稱“海藥院”）執(zhí)行院長張棟華向《中國新聞周刊》介紹，目前，全球已在海洋生物中發(fā)現4萬多個化合物，其中大約60％滿足“類藥五原則”，即具備成為藥物的可能性。海洋生物資源占地球生物總量的近九成，而且，重要海洋天然產物的成藥潛力是陸生生物的5倍，具備巨大的醫(yī)藥開發(fā)空間。

“海洋藥物的核心價值在于突破重大疾病治療的瓶頸。”林厚文介紹，過去五年，全球進入臨床階段的海洋藥物中，超過一半用于腫瘤治療，并且在治療神經退行性疾病和代謝性疾病方面也展現出巨大潛力。

據美國國立癌癥研究所統(tǒng)計，具有抗腫瘤活性的海洋天然產物約占全部海洋天然產物的1％，在陸地天然產物中，這一比例僅為0.01％。據智研產業(yè)研究院統(tǒng)計，2023年中國海洋藥物和生物制品業(yè)產業(yè)規(guī)模已增至739億元。張棟華介紹，海洋產業(yè)的15個主要門類中，海洋生物醫(yī)藥是最具潛力的海洋戰(zhàn)略性新興產業(yè)之一，產業(yè)增加值增長迅猛，成為一個少有的“國家有需求、地方有動力、科研機構高度關注”的領域。

早在20世紀80年代，海洋藥物研究就被正式納入國家科技發(fā)展規(guī)劃。中國第一款現代海洋藥物也誕生于這一時期。當時，在煙臺水產學校工作的管華詩發(fā)現，海帶提碘后的副產物海藻酸鈉，經過改性后表現出良好的溶解性。于是，他想到，能否用它來溶解血栓。這一簡單的想法，加上一些偶然與運氣，便催生出了藻酸雙酯鈉（PSS）。在藥品相對緊缺的年代，這一藥物迅速成為治療心腦血管疾病的常用藥。

管華詩之后歷任中國海洋大學教授、校長，1995年當選中國工程院院士。在中國海洋大學醫(yī)藥學院的基礎上，他先后成立了國家海洋藥物工程技術研究中心和海藥院，并在2016年發(fā)起“藍色藥庫”計劃，聚焦海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)和海洋生物資源利用。

“十二五”和“十三五”期間，多份文件提出加快推進海洋醫(yī)藥與生物制品的產業(yè)化應用。“藍色藥庫”入選2024年全國十大海洋科技研究前沿熱點。

目前，全球已上市的近20種海洋創(chuàng)新藥物中，有兩種由中國自主研發(fā)，而僅“藍色藥庫”計劃就正推進40余個海洋藥物項目。在不少業(yè)內人士看來，中國在海洋藥物領域的起步時間與國際相差不大，有望像新能源汽車產業(yè)一樣，在關鍵技術上“彎道超車”。

資源之困

鱟（hòu）是一種海洋生物，有特殊的藍色血液，其中的阿米巴樣細胞遇到細菌會迅速凝固。由鱟血提取的試劑被廣泛用于毒素檢測和藥物研發(fā)。隨著數量銳減，鱟已被列為國家二級保護野生動物，鱟試劑供應也日趨緊張，影響多款藥物的臨床試驗進程。

這是制約海洋藥物發(fā)展的一個縮影。林厚文介紹，海洋藥物研發(fā)風險高、投入大、周期長，其中資源獲取是首要難點，也是海洋生物醫(yī)藥的特殊卡點。

全球范圍內，已上市的海洋藥物主要來源于海洋動植物。廈門醫(yī)學院教授、廈門市海洋藥用天然產物重點實驗室主任羅聯(lián)忠向《中國新聞周刊》介紹，相較于動物，海洋植物的獲取和培養(yǎng)更為便利，生物量充足。但藻類的活性化合物種類有限，多用于生物制品領域。

羅聯(lián)忠介紹，20世紀的海洋藥物研發(fā)主要集中于海綿、珊瑚和海鞘等海洋動物，它們含有大量結構新穎、多樣的化合物，活性突出，成藥潛力高，但是存在“三難”問題，即資源捕獲難、結構解析難、化合物合成難。為此，科研人員嘗試人工養(yǎng)殖和化合物提取，但目前尚無法全面解決藥源保障問題。“海洋動物中的許多活性物質，其實是由宿主和其共生微生物協(xié)同產生。”羅聯(lián)忠介紹，海洋微生物的基因資源和化合物種類更加豐富，2000年開始，逐漸成為全球海洋藥物資源發(fā)現的主力方向。

不過，培養(yǎng)海洋微生物的技術要求更高，即便培養(yǎng)成功，目標化合物也可能處于沉默狀態(tài)，也就是說，無法獲得具有藥用價值的成分。林厚文介紹，由于深海到陸地的壓力驟變，超過一半的深海微生物會在采樣途中死亡，而且，絕大多數的深海微生物無法在傳統(tǒng)培養(yǎng)基上生長。例如，深海熱液口的微生物，可以在高溫、高硫等極端環(huán)境中產生、存活，只有模擬其自然生境，才能成功培養(yǎng)并提取其特殊化合物。

2004年，自然資源部第三海洋研究所研究員、中國大洋深海生物資源調查首席科學家邵宗澤創(chuàng)建了中國海洋微生物資源保藏管理中心。他告訴《中國新聞周刊》，和海洋動植物相比，海洋微生物可以通過發(fā)酵、合成等路徑進行工業(yè)開發(fā)，突破生產規(guī)模的限制，實現海洋資源到海洋產品的跨越。

邵宗澤介紹，在人工智能、大數據等技術的幫助下，海洋藥物的篩選效率大大提高。海藥院海洋醫(yī)藥健康信息中心副主任徐錫明對《中國新聞周刊》介紹，過去在藥物篩選中，通常對海洋天然產物進行疾病盲試，現在借助大數據分析和高通量篩選技術，可以將海洋天然產物的三維結構與疾病靶點數據庫進行分子對接，“就像拿著鑰匙去開鎖，我們正在研發(fā)的一款小分子抗病毒藥物就是通過這種手段發(fā)現的”。

林厚文認為，要突破海洋藥物研發(fā)的資源難題，一方面，要依托人工智能與自動化技術加速藥物研發(fā)，以青島華大基因為例，其建成的全球首個海洋藥物智能創(chuàng)制平臺，已實現“采樣—篩選—合成”的全流程自動化；另一方面，也需要加強國產深海采樣裝備的技術攻關，打破采樣技術的瓶頸。

“地球上90％以上的生物宜居空間在深海中，目前國內多家科研機構正在建設海洋微生物庫、動植物庫和基因庫，正是為未來的藥物開發(fā)打下基礎。”張棟華表示。

轉化難關

目前，中國已上市的兩款海洋創(chuàng)新藥，均來源于海洋天然活性物質，屬于多糖類化合物。而國際上其他上市海洋藥物在化合物類型上更加多樣。廈門大學藥學院創(chuàng)始院長張曉坤對《中國新聞周刊》表示，圍繞天然活性物質展開應用研究，是一種較為傳統(tǒng)的研發(fā)路徑。天然來源藥物通常成藥性較差、作用機制不清、知識產權難保護，還需面臨更為嚴格的審評標準。

現代海洋新藥研發(fā)更常見的路徑是，以活性分子為“鑰匙”，尋找對應的作用靶點，再圍繞靶點設計新藥。張曉坤介紹，“在海洋生物資源開發(fā)、海洋化合物發(fā)現方面，中國處于世界領先”，從化合物類型與靶點分布看，中國進入臨床階段的海洋藥物已基本接近國際同期水平，但從數量上看，與國際先進水平仍有差距，“能真正轉化為新藥的仍然很少”。

林厚文介紹，和其他藥物相比，目前中國海洋藥物的研發(fā)成功率更低。其背后，是海洋藥物產業(yè)化能力的不足。

“藥物研發(fā)歷來是萬里挑一、九死一生，海洋藥物既有新藥研發(fā)的共性特點，更有其研發(fā)獨有的困境。”張棟華分析，“國內海洋生物醫(yī)藥的產業(yè)化率僅有5％，遠低于國外平均30％的水平。”他認為，與其他藥物相比，國內海洋藥物產業(yè)化的特殊難點，在于積累少，還處于一個被觀望甚至被忽視的階段。絕大多數藥企更關注藥物的適應證和產品布局，很少單獨投身早期的海洋藥物開發(fā)中。例如，某藥企以海兔毒素為核心成分研發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）上市后，主要圍繞“ADC 藥物” 技術品類宣傳，并不會特意強調其海洋藥物屬性。

在“紡錘形”的創(chuàng)新藥投資結構中，有限的資金主要投向從0到1的早期研發(fā)項目，以及已較為成熟的候選藥物。羅聯(lián)忠坦言，也就是說，一款海洋藥物從先導化合物到臨床前的藥學研究，即從1到10的階段，各級科研項目的經費遠不足以支撐，而相較于化合物修飾改性這樣的工作，科研人員更傾向于聚焦前期的創(chuàng)新發(fā)現研究，“因為更具學術創(chuàng)新價值，也更容易發(fā)表成果”。

在國際歐亞科學院院士、國家藥物篩選中心主任杜冠華看來，當前海洋藥物的前期探索主要由科研機構承擔，非沿海地區(qū)的藥企遠離海洋資源，對海洋藥物關注度不高；沿海企業(yè)也多聚焦中后期開發(fā)。“這種分工并無問題。”他對《中國新聞周刊》介紹，突破海洋藥物產業(yè)化瓶頸的關鍵，在于科研團隊要有明確方向和穩(wěn)定投入，讓藥企關注到有潛力的候選藥物。

多位受訪者表示，目前已上市的海洋藥物更多依賴于院士團隊和既有研發(fā)經驗，要推動更多海洋藥物上市，還需撬動更多資源。2013年7月，中國海洋大學等單位聯(lián)合創(chuàng)辦了海藥院。這一機構類似于“轉化器”，一端連接海洋資源，另一端對接海洋藥物的產出，但能推動多少新藥上市，取決于“轉化器”的機制和效率。

為疏通科技成果轉化的“最后一公里”，海藥院聚焦“半成熟成果”的熟化和產業(yè)化，將學校科研人員篩選獲得的具有成藥潛力的先導化合物推進至工程化階段，并通過設立子公司、發(fā)起聯(lián)合創(chuàng)新中心、共建產業(yè)轉化基地等方式，推動與青島本地產業(yè)資本的對接與落地。

如何激勵科研人員參與藥物轉化？海藥院院長助理李全才負責研究院的產業(yè)化工作，他對《中國新聞周刊》介紹，海藥院設有多種激勵政策，在研發(fā)過程中每完成一個里程碑節(jié)點，科研團隊都會獲得階段性激勵。“激勵只是一個方面，更重要的是科研人員收獲了專業(yè)領域中的個人成長。”他還表示，一位高校教師如果能主導一項新藥研發(fā)并獲得臨床批件，意味著他獲得了一項突出的綜合性成果。

企業(yè)也是海洋藥物研發(fā)的重要力量。張曉坤團隊目前有兩款來源于海洋的化合物進入臨床Ⅰ期試驗，都是全程由藥企主導研發(fā)。抗腫瘤海洋藥物BG136是“藍色藥庫”的重點項目之一。

“需更高層級的機構統(tǒng)籌協(xié)調”

目前，青島、寧波、上海、廈門、珠海和三亞等多地都建立了海洋藥物的研究機構和產業(yè)園，多位受訪專家指出，這些沿海地區(qū)的自發(fā)行為，存在著資源配置重復的問題。

多位受訪者提到，海洋藥物很難迅速產出可見的轉化成果，或導致地方缺乏持續(xù)支持的動力。面對研發(fā)經費的緊張，海藥院同時布局了海洋醫(yī)療器械、保健品和食品的資源開發(fā)，從服務企業(yè)委托的項目開始，依靠新藥轉化帶來的收益，才能持續(xù)研發(fā)。

區(qū)域之間資源流通不暢，也是海洋藥物研發(fā)的一大障礙。科研機構之間的資源共享仍然有限，這背后關鍵在于利益分配機制尚未理順，缺乏完全公益性的數據和資源平臺。“如果能建立類似美國國家生物技術信息中心、美國典型培養(yǎng)物保藏中心那樣的國家級基因數據中心和微生物菌株資源中心，推動資源標準化管理與開放共享，將大大提升海洋藥物研發(fā)效率。”陳陽生也提到，由于前期科研經費多來自地方，當國信制藥推動山東省外的候選藥物轉化時，常常面臨更大的行政和政策壁壘。

“不同機構間交流受限在科學界并不罕見，但在海洋藥物這一仍處于‘跑馬圈地’階段的新興領域，這種情況尤為突出。”杜冠華認為，海洋藥物研發(fā)的早期階段，各地自發(fā)交流可以在一定程度上避免重復投入，形成各自特色與協(xié)同優(yōu)勢，但要真正推動一批海洋新藥落地，仍需國家層面的統(tǒng)籌規(guī)劃與協(xié)調機制。

杜冠華曾參與“863計劃”和“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項，他介紹，過去數百億元的專項資金推動了中國創(chuàng)新藥研發(fā)體系的建立，但海洋藥物始終未被單獨列為重點方向。他建議，未來應設立國家級海洋藥物產業(yè)發(fā)展創(chuàng)新中心，在政策和資金上給予支持。“如果政策機制完善，就能吸引更多內陸企業(yè)和科研機構下海，參與海洋藥物開發(fā)。”

但關鍵在于：如何實現國家層面的統(tǒng)一規(guī)劃？張棟華認為，海洋藥物的研發(fā)與上市涉及科技、海洋、衛(wèi)健、藥監(jiān)、醫(yī)保等多個部門，“九龍治水往往治不好水，單靠某一部門又難以推動系統(tǒng)性突破，這需要一個更高層級的機構統(tǒng)籌協(xié)調”。林厚文也認為，海洋藥物從實驗室走向市場，不僅要跨越技術和產業(yè)門檻，還需邁過醫(yī)保支付等關口，與其他藥物同臺競爭。

羅聯(lián)忠認為，全球生物醫(yī)藥近年來的快速發(fā)展，很大程度上得益于人類基因組計劃等源頭性大科學計劃的持續(xù)推動，“海洋藥物要實現突破，同樣需要持續(xù)性的國家級大科學計劃的穩(wěn)定支持”。