原發性膽汁性膽管炎與腸道菌群

Abstract：Inrecentyears，anincreasingamountofevidencehasshownthatintestinalflora disturbanceplaysacriticalroleinthe pathogenesisofprarliayolangis（BC）.IntestialfoaparticipatesiteevelopetdprogessiofBCyoulatigile acidmetaboism，afectingimunesystemfunctions，ndmediatinginteractionswithintegut-liveraxis.Thisarticlesummrizesthe pathophysiologicalfeaturesofPBC，elaboratesonthemechanismofactionof testinalflorainPBC，andanalzesthepotentialtreatent strategiesbasedonntestialforareglationdtoprovidetoreticalassfortealyagosisdprseramntofP.

Key Words：PrimaryBiliary Cholangitis；Gastrointestinal Microbiome；BileAcidsandSalts；ImmuneSystem

原發性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）是一種主要累及中年女性的自身免疫性肝病[1]。其主要特征為抗線粒體抗體（AMA）陽性和肝內小膽管的漸進性破壞，最終導致膽汁淤積性肝硬化和肝衰竭。盡管熊去氧膽酸（UDCA）和奧貝膽酸（OCA）已成為臨床標準一線和二線治療藥物，但仍有約40%患者應答不佳[2-3]近年來，“腸-肝軸”概念的提出為理解PBC的發病機制提供了新視角。腸道菌群通過調節膽汁酸代謝、維持腸屏障完整性和調控免疫系統等機制，與肝臟形成雙向調控關系[4]。多項研究證實，PBC患者存在顯著的腸道菌群紊亂，表現為菌群多樣性降低、促炎菌群豐度升高和短鏈脂肪酸（short-chainfattyacid，SCFA）產生菌減少等特征。這些變化可能通過分子模擬、代謝物信號傳導等途徑參與PBC的發病過程[5-6]。

1PBC患者腸道菌群紊亂及其致病潛能

PBC患者的腸道菌群組成與健康人群存在顯著差異[5，7]，這種差異不僅體現在菌群組成結構上，還涉及其代謝功能，構成了PBC獨特的腸道微生物特征。研究表明，在未經治療的PBC患者中，腸道菌群的多樣性顯著下降，并且Enterobacteriaceae、Pseudomonas、Veillonella和Clostridium水平升高，而Oscillospira和Sutterella水平下降[2]。Oscillospiraceae 和 Faecalibacterium 與PBC 特異性抗核抗體GP210（核孔糖蛋白210）呈負相關[7-8]。PBC患者腸道中具有膽汁酸去偶聯能力的菌群（Actinobacteriota/Actinomycetota，Desulfobacterota，Verrucomicrobiota）豐度下降，可能是導致膽汁酸組成異常和毒性累積的原因，進而影響UDCA的療效[9]。此外，研究發現PBC患者可分為Clostridia高/低兩種腸道菌群亞型：Clostridia低型患者對UDCA治療反應較差，且菌群代謝功能受損；而Clostridia高型患者治療反應良好，UDCA可顯著改善其菌群和代謝組[10]。動物實驗證據進一步支持腸道菌群在PBC中的致病潛能：將PBC患者來源的腸道菌群移植至無菌小鼠后，受體小鼠出現血清ALP和總膽汁酸升高、肝組織損傷加重，并伴隨多條免疫相關信號通路的激活[]。經過抗生素干預后，小鼠T細胞介導的膽管炎癥狀顯著緩解[12-13]。并且使用NOD.c3c4小鼠PBC動物模型的研究也發現，在無菌環境下飼養的小鼠肝疾病表現更輕[14]因此，腸道菌群的異常可能是驅動PBC發病的重要因素。

2腸道菌群影響PBC發生和發展的機制

腸道菌群在PBC的發生發展中起重要作用，主要通過調控膽汁酸代謝與宿主免疫應答等機制共同影響疾病進程。一方面，菌群紊亂可干擾初級膽汁酸向次級膽汁酸的轉化，影響法尼醇X受體（FXR）等關鍵信號通路的激活，導致膽汁淤積并加重肝細胞損傷；另一方面，腸道菌群紊亂破壞免疫穩態，激活異常免疫應答反應，促進小膽管的炎癥反應與持續破壞。膽汁酸代謝失衡與免疫異常協同作用，推動PBC的發病與進展。

2.1腸道菌群-膽汁酸代謝網絡調控PBC進程腸道菌群與膽汁酸代謝之間存在復雜且精密的調控關系，在PBC的發病機制中起關鍵作用[2，15]。肝臟合成的初級膽汁酸（如鵝去氧膽酸和膽酸）在與甘氨酸或牛磺酸結合后形成親水性結合型膽汁酸，通過膽道排入腸道。在腸道內，特定微生物群通過特有的酶系統（如膽汁鹽水解酶 -脫羥化酶和羥基類固醇脫氫酶）將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸（如脫氧膽酸、石膽酸和UDCA）。這一轉化過程不僅改變了膽汁酸的濃度和組成，還通過激活FXR等核受體，調節膽汁酸的合成與分泌，維持其體內穩態。FXR的激活可抑制膽汁酸的過度合成，進而保護肝臟免受膽汁酸毒性的損害[16]。然而，PBC患者的腸道菌群紊亂會破壞這一平衡。PBC患者的腸道菌群組成發生明顯改變，特別是具有膽汁酸轉化功能的共生菌（如Faecalibacterium和Oscillospira）豐度顯著降低，導致次級膽汁酸生成減少，同時結合型膽汁酸比例升高。這種代謝紊亂不僅影響膽汁酸在腸肝循環中的正常代謝，還可能通過改變膽汁酸的疏水性和毒性加劇肝損傷[17]。此外，12-脫氫膽酸在UDCA治療應答者的尿液中顯著升高，提示其可能作為治療反應的潛在預測標志物9。另一方面，膽汁酸尤其是疏水性膽汁酸，可通過破壞細菌膜結構調節腸道菌群的組成；而腸道菌群的紊亂反過來又會影響膽汁酸的代謝譜，從而形成腸道菌群與膽汁酸代謝之間的惡性循環。這種互為因果的失衡可能通過損傷腸道屏障功能、抑制FXR/成纖維細胞生長因子19信號通路或誘導炎癥反應等機制，共同推動PBC的病程進展[18]。因此，深人理解腸道微生物-膽汁酸代謝軸在PBC中的作用，不僅有助于揭示疾病機制，還可能為開發新的微生物靶向治療策略提供理論依據。例如，FXR激動劑OCA已在臨床試驗中顯示出改善膽汁酸代謝和肝功能的潛力[19]。此外，通過調節腸道菌群的策略，如益生菌和益生元的應用，也被認為有助于恢復膽汁酸的代謝平衡，減緩PBC的進展[20-21]

2.2腸道菌群通過多途徑參與PBC的免疫發病機制PBC作為一種自身免疫性肝病，常表現為AMA陽性、輔助性T細胞1型免疫應答增強以及T細胞介導的膽管上皮細胞損傷。近年來，越來越多的研究證據表明，腸道菌群不僅參與PBC相關的代謝紊亂（如膽汁酸失衡），還在調控肝臟局部乃至全身免疫反應中發揮關鍵作用，是驅動PBC 發病的重要因素之一。

首先，腸道菌群可能通過“分子模擬\"機制誘導PBC的自身免疫反應[22]。PBC的核心免疫病理特征在于機體對線粒體自身抗原，尤其是丙酮酸脫氫酶復合物E2亞基（PDC-E2）免疫耐受的破壞，繼而引發對膽管上皮細胞的自身免疫攻擊[23]。流行病學研究表明，反復尿路感染（主要致病菌為大腸桿菌）與PBC發病風險顯著相關，提示大腸桿菌可能是重要的誘因之—[24-25]。在分子層面，人源PDC-E2與大腸桿菌PDC-E2在氨基酸序列中高度同源，尤其是在AMA識別的免疫優勢表位區域。這種結構上的相似性可能使機體在清除大腸桿菌的過程中，激活對自身抗原產生交叉反應的B細胞和T細胞，最終引發針對自身PDC-E2的免疫攻擊。研究進一步證實，PBC患者血清可同時識別來自人類與大腸桿菌的PDC-E2抗原，提供了“分子模擬\"誘導自身免疫反應的直接免疫學證據[26-28]。除大腸桿菌外，Novosphingobiumaromaticivorans、Lactobacillusdelbrueckii、Betaretroviruses等也可能通過\"分子模擬\"機制參與PBC的發病過程[29]。此外，PDC-E2作為一種進化高度保守的酶復合物，其結構在原核生物與高等生物中廣泛保留，為“分子模擬\"提供了理論基礎，也提示PBC的免疫異常可能源于機體對環境或腸道微生物中廣泛存在的共性抗原所產生的非特異性免疫應答。

其次，腸道屏障完整性的破壞在PBC的發病機制中具有重要作用。研究發現，PBC患者的腸道屏障障礙主要表現為緊密連接蛋白表達下調，導致腸上皮通透性增加，使腸道細菌及其代謝產物，如脂多糖（LPS）能夠經門靜脈系統遷移至肝臟[30]。這些物質與膽管上皮細胞表面的ToIl樣受體（TLR）結合后，激活NF- κB 炎癥信號通路，誘導趨化因子CX3CL1等促炎因子的分泌，最終導致膽管損傷[2]。其中，LPS可通過特異性激活TLR4受體，啟動MyD88-NF- ??κB 依賴性信號通路，并調控轉化生長因子（TGF）- ?β 信號，在肝臟炎癥及纖維化過程中發揮關鍵作用[31]。臨床研究顯示，PBC患者的血清LPS水平顯著升高，且與疾病活動性標志物（如ALP、TBil和GGT）呈正相關[5]。此外，PBC患者的外周血單核細胞對LPS 刺激更為敏感，在刺激后可產生更高水平的促炎細胞因子，包括IL-1β、IL-6、IL-8和 TNF- ?α^[32-33] 。筆者團隊的動物實驗還發現，在dnTGFβRI TLR2^-1- PBC小鼠模型中，腸道通透性增加促進腸道菌群向肝臟易位，進而加劇T細胞介導的膽管炎性損傷[12]。因此，腸道屏障破壞所引發的“腸-肝軸\"免疫異常激活是PBC中膽管損傷的重要機制，為靶向調節腸道屏障功能的治療策略提供了理論依據。

最后，腸道菌群的代謝產物在調控肝臟免疫應答中發揮重要作用。除膽汁酸和LPS外，腸道菌群還可通過多種代謝產物影響宿主免疫反應。SCFA如醋酸、丙酸和丁酸，主要由腸道微生物發酵膳食纖維產生[34]。SCFA通常被認為對宿主有益，既可為腸道上皮提供能量，又可增強腸道屏障功能，并減輕病原菌誘導的炎癥反應。腸道菌群來源的代謝產物（包括SCFA）在PBC患者中的作用尚不明確。有些研究發現，在UDCA非應答組中，丁酸鹽產生的有益細菌顯著減少，而在經過治療后顯著緩解的 PBC患者中，產生SCFA的細菌有所增加[35]。但另一項研究發現，UDCA應答組與非應答組之間糞便或血清SCFA無顯著差異[9]。此外，具有纖維化表現的PBC患者糞便中的總SCFA和醋酸水平較高，提示SCFA可能與PBC 中的纖維化進展有關[36]。最近的研究顯示，丁酸鹽通過表觀遺傳調控（HDAC3抑制/H3K27乙酰化）和代謝重編程（PPARD-CPT1A/FAO激活）途徑恢復MDSC（髓系來源的抑制性細胞）功能，動物實驗證實補充丁酸鹽或過繼轉移丁酸鹽處理的MDSC可顯著緩解膽管炎，為UDCA無應答患者提供了潛在的精準治療新策略[37]。

3展望：基于腸道菌群的潛在治療策略

腸道菌群紊亂不僅通過“腸-肝軸”影響膽汁酸代謝，還可能通過免疫調節、微生物代謝產物（如SCFA、次級膽汁酸）及分子模擬機制在PBC的發生發展中起關鍵作用。因此，靶向腸道菌群的多維度干預策略[益生菌、糞菌移植（FMT）、飲食調控等]有望成為傳統UDCA/OCA療法的重要補充。

3.1應用益生菌改善腸道微生態與膽汁酸代謝益生菌能夠促進腸道菌群平衡、改善代謝狀態、修復腸道屏障。研究表明，益生菌VSL#3和具有膽鹽水解酶活性的乳酸桿菌（如LactobacillusreuteriNCIMB30242）能夠通過促進乳酸桿菌和雙歧桿菌的富集，改善微生物膽汁酸代謝，提示其在PBC中可能為患者帶來獲益[38]

3.2FMT是重塑腸道菌群的新興療法FMT作為一種恢復健康腸道菌群的方法，正逐漸成為一種重要治療手段，其通過將健康供體的糞便懸液轉移到患者的消化系統中。除了用于治療復發性艱難梭狀芽孢桿菌感染[39]，FMT還被發現對原發性硬化性膽管炎（PSC）有益。FMT能夠恢復腸道菌群的多樣性，并改善PSC患者的生化指標，但其療效仍需在大規模研究隊列中進一步驗證[40]，但是目前尚未有PBC患者的FMT臨床試驗結果公布，尚需進一步關注和研究。

3.3飲食調控是影響菌群-膽汁酸-免疫軸的重要因素飲食對腸道菌群的影響不可忽視，研究發現高脂飲食通過改變膽汁酸組成（如增加血清石膽酸和鵝脫氧膽酸/膽酸衍生物比值）和腸道菌群（如Acetatifactor/Lactococcus增多，Desulfovibrio減少），下調膽汁酸合成關鍵基因（Cyp8b1/Cyp3a11/Sult2a1），加劇PBC模型小鼠的輔助性T細胞1型免疫反應、膽管炎及肝纖維化[41]。相反，富含纖維和植物性食物的飲食有助于恢復腸道菌群的健康狀態。通過調整飲食結構，增加膳食纖維、抗氧化物質和益生元的攝入，促進有益菌群的生長，改善腸道環境，有望緩解PBC的進展。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：趙志斌負責撰寫初稿；廉哲雄負責指導文章方向及最后定稿。

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收稿日期：2025-04-21：錄用日期：2025-05-20本文編輯：王亞南