107例原發性硬化性膽管炎患者的臨床特征與預后分析

關鍵詞：膽管炎，硬化性；臨床特征；預后

Abstract：ObjectiveTodescribetheclinicalfeaturesof patients with primarysclerosingcholangitis（PSC）in Chinabasedona nationwidemulticentepatitcortndvestigateteskactorsforprogosisetdsAtrosetieortsdyasducted amongthepatientswithaconfieddagnosisofSCbasedontheelectronicmedicalrecordsysteofsevengradeAtertiaryhospitalsacross the country，and related data were extracted. The Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between groups，and the chi-squar testwasusedforcomparisonofcategoicaldatabetweengroups.eKaplan-Meier methodwasusedtoestiatelivertransplant fresurvivalandloanktstsusdfoopasofsuvivalatetwnCpatietsitieenteatus.TeCoo modelwasusedtoidentifyindependentriskfactosfortheprognosisofPSCpatientsandtheinteractionsbetweenkeyfctors.ResultsA total of 1O7 patients were enrolled，among whom 55.6 % （55/99）had large-duct PSC and 29.0% （31/107）had comorbidity with inflammatory bowel disease（IBD）.Thepositivityrateof anti-neutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）was 32.9%（24/73），and 50.0% （40/80）of the patients hadanincreasein IgG/IgM.The mediansymptom-to-diagnosis interval was1year（lt;1—4.O），and 38.3% （20 （41/107）oftepatientshadprogesedtodecompensatedciosisatthetieofiagosis.Temedianlivertransplant-frsrival time was 114 months （ 95% confidence interval ?CI?：62-166） ，with a 5-year survival rate of 65.7% .The multivariate analysis showed that an increase in total bile acid（TBA）（hazard ratio ?HR? =1.006，95%CI： 1.002—1.010， P =0.001）and a prolonged symptom-to-diagnosis interval （ HR =1.252，95%CI： 1.059—1.480， P =0.009）were independent risk factors for prognosis.The interaction analysis showed that compared with the female patients with TBA ≤ 50 μmol/L ，both male and female patients with TBA ? 50 ||amol/L had a significant increase in the risk of liver transplantation or death（male ： HR =16.563，95%CI：2.103—130.449， P lt;0.001; female： HR=17.009，95%CI： 2.113——136.934， P lt;0.001），and compared with the patients with an age of lt;45 yeais and a TBA level of lt;50μmol/L ，the patients with an age of ≥45 years and a TBA level of≥50 μmol/L had a significant increase in the risk of liver transplantation or death （HR=10.729，95%CI： 1.325—86.859， P =O.026）.Compared with the female patients with an symptom-to-diagnosis interval of≤2 years，the male patients with a symptom-to-diagnosis interval ofgt;2 years had an increased risk of liver transplantation or death （ HR 4.825，95%CI： 1.725—13.644， P I 0.003），and compared with the patients with an age oflt;45 years and a symptom-to-diagnosis interval of ?2 years，the patients with an age oflt; 45yearsandasmptom-todignosisintervalofgt;yarshadanincreasedriskofivertransplantationordeath（HR=4983，95%CI： 1.366—18.173， P =O.015）.ConclusionComparedwiththereports from Westerncountries，large-duct PSC is also the main typeof PSC in China，buihlaielylwproportion，ndreisaoelativelywproportoofpatietsihorosiieANCA.Anasein TBAandaprologdspom-dagosisteaardepeentisctosforgosis，itintiteactioithde. This suggests that early screening and intervention should be enhanced to improve prognosis.

KeyWords：Cholangitis，Sclerosing；ClinicalFeatures;Prognosis

Researchfunding：High-LevelPublicHealthTechnicalTalentsofBeijing Municipal HealthCommission，China（XUEKEGUGAN 010-018）

原發性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）是累及肝外和/或肝內膽管的慢性炎癥性疾病，其病因未明，但可能與針對膽管上皮細胞的自身免疫反應有關。本病屬于少見病，且不同國家和地區人群中的患病率、疾病表型和預后存在顯著差異[]。既往研究提示，亞洲地區PSC患者的疾病特征與歐美報道存在差異[1-2]，而中國關于PSC的臨床研究報道主要來源于單中心小樣本病例系列，且缺乏長期隨訪及對生存期及預后風險因素研究[3-4]。系統分析中國PSC患者的臨床特征，有助于了解我國PSC人群疾病發病及演變過程；進一步明確與不良預后相關的臨床因素，有助于構建風險評估模型，為臨床實踐中的早期識別、個體化管理提供重要依據。本研究基于多中心回顧性隊列數據，旨在系統描述中國PSC患者的臨床特點并探討影響其預后的關鍵因素，為優化診療路徑與預后管理提供數據支撐。

1材料與方法

1.1研究對象來源于全國7家三級甲等綜合及傳染病專科醫院的電子醫療數據庫，包括、吉林大學第一醫院、、首都醫科大學附屬北京地壇醫院、、、。檢索時間范圍設定為最早可及的診療記錄日期至2023年6月30日，納入明確診斷為PSC的患者。

1.2 研究方法

1.2.1研究設計本研究為全國多中心真實世界研究，采用回顧性隊列研究設計，基于各中心電子病歷系統檢索PSC病例，并提取人口學資料、實驗室檢查、影像學檢查、組織學檢查、結局事件等數據。

1.2.2病例初篩及診斷確認通過在電子病歷系統中檢索診斷名稱包含“原發性硬化性膽管炎”和ICD-10診斷編碼為“K83.016\"的患者，初篩出所有可能為PSC的病例。再通過查閱病歷記錄對上述初篩患者進行復核，符合PSC病理特點、磁共振胰膽管造影或經內鏡逆行胰膽管造影特征之一，且排除繼發性硬化性膽管炎、其他肝臟疾病或根據已有資料無法明確診斷的病例。對明確診斷為PSC的患者納入本研究并進行分析。

1.2.3肝硬化的診斷及臨床分期肝硬化的診斷依據《肝硬化診治指南》5]，綜合病因、病史、臨床表現、并發癥、治療過程，以及檢驗、影像學與組織學等檢查結果進行評估。在肝硬化的基礎上，根據是否曾出現門靜脈高壓并發癥和/或肝功能減退，將肝硬化分為代償期和失代償期。

1.3統計學方法應用SPSS26.0軟件進行數據分析。描述性分析PSC患者人口學特征和基線臨床特征。計量資料以 M（P₂₅～P₇₅） 表示，組間比較采用Mann-WhitneyU 檢驗。計數資料組間比較采用 χ² 檢驗。采用Kaplan-

Meier法估算患者無肝移植生存率，并通過Log-rank檢驗比較不同特征PSC患者生存率的統計學差異。采用Cox回歸模型識別影響PSC患者預后的獨立危險因素及關鍵因素的交互作用。 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1PSC患者基本特征共納入107例PSC患者，其中男占 48.6%（52/107） ，中位診斷年齡為47歲。99例患者可獲取到膽管分型資料，其中以大膽管型為主 （55.6%，55/99） ），其次為小膽管型 （25.3%，25/99） 和混合型（ 19.2% ，19/99）。73例患者可以獲取到血清抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophilcytoplasmicantibody，ANCA）檢查數據，其中ANCA陽性率為 32.9%（24/73） ；82例患者可以獲取到免疫球蛋白 （Ig）G 檢查數據，其中 IgG 水平升高者占 40.2%AA=33/82 ：80例患者可獲取到IgM檢查數據， IgM 水平升高者占 17.5% （14/80），IgG或 IgM 水平升高者占 50.0%（40/80） 。 29.0% （31/107）的患者合并炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD），其中27例為潰瘍性結腸炎，4例為其他腸炎。多數患者（ 66.7% ）于癥狀出現后2年內確診，但仍有 33.3% 的患者癥狀出現至確診的時間（癥狀-確診間隔時間） gt;2 年。

38.3%（41/107） 的患者在確診時已進展至失代償期肝硬化，代償期與失代償期患者在性別和年齡分布上差異均無統計學意義（ P 值均 gt;0.05 ）。與代償期肝硬化患者相比，失代償期患者的GGT水平顯著降低（ （Plt;0.05） ，同時伴有血清Alb水平降低 P=0.002 和總膽汁酸（TBA）水平升高（ scriptstyleP=0.008 ），其余臨床指標兩組間差異均無統計學意義（ P 值均 gt;0.05 ）（表1，圖1）。

2.2患者無肝移植生存期在中位隨訪310 39）個月期間，共28例行肝移植術或死亡，總體中位無肝移植生存期為 114（95%CI：62～166） 個月，Kaplan-Meier法估計的5年累積生存率為 65.7% 。

分層分析顯示（圖2），不同臨床特征患者的生存結局存在顯著差異。失代償期患者的5年累積生存率顯著低于代償期患者（ 50.4% VS 81.1% x²=5.927 P=0.015 ; TBA? 50μmol/L 組5年累積生存率明顯低于 TBAlt;50μmol/L 組（ 43.2% VS 90.2% χ²=13.711 Plt;0.001 ）；癥狀-確診間隔時間 gt;2 年者的生存預后更差，其5年累積生存率顯著低于2年內確診組（ 36.1% Vs 81.4% .4%，χ²=5.184，P=0.023） 。

2.3基于 Cox 回歸模型的獨立預后因素多因素分析結果顯示，TBA水平和癥狀-確診間隔時間是PSC患者的獨立預后因素（圖3）。TBA水平每升高 1μmol/L ，患者的肝移植或死亡風險增加 0.6%（HR=1.006，95%CI：1.002～

表1107例PSC患者的基本特征 Table1 The demographic and clinical characteristics of 107 patients with PSC

圖1PSC患者影像學分型、免疫指標與癥狀-確診間隔時間的構成比及其在失代償期和代償期患者中所占的比例 Figure1Distributionofimagingclassificationimmunologicalmarkers，andsymptom-diagnosisintervalinpatientswith PSC and within compensated and decompensated patient groups

1.010 γ，P=0.001 ）；癥狀-確診間隔時間每延長1年，患者的肝移植或死亡風險增加 25.2%（HR=1.252，95%CI：1.059～ 1.480， P=0.009 ）。性別、診斷時年齡、疾病分型、是否合并IBD及ALT、AST、ALP、GGT、TBil、AIb、IgG、IgM、ANCA等臨床指標與患者的肝移植或死亡風險均無顯著相關性（ P 值均 gt;0.05 ）。

2.4TBA水平與性別、年齡的交互作用交互分析結果顯示， TBAgtrsim50μmol/L 的患者肝移植或死亡風險顯著升高（圖3）。與 TBAlt;50μmol/L 的女性患者相比， ?TBA?50μmol/L 的女性患者 （HR=17.009，95%CI：2.113～136.934，P=0.008） 和 TBAgtrsim50μmol/L 的男性患者 （HR=16.563，95%CI：2.103～ （20

130.449，P=0.008 的肝移植或死亡風險顯著增加。此外，當TBA≥50μmol/L 合并年齡 ?45 歲時，患者肝移植或死亡的風險較 TBAlt;50μmol/L 且年齡 lt;45 歲的患者增加（ HR= 10.729，95%CI：1.325～86.859，P=0.026） 。

2.5癥狀-確診間隔時間與性別、年齡交互作用交互分析結果顯示，癥狀-確診間隔時間 gt;2 年的男性患者較2年內確診的女性患者的肝移植或死亡風險增加（ HR= 4.825，95%CI：1.725～13.644，P=0.003） 。相較于年齡 lt;45 歲且癥狀出現2年內確診的患者，年齡 lt;45 歲且癥狀-確診間隔時間 gt;2 年者 （HR=4.983，95%CI：1.366～18.173，P= 0.015）的肝移植或死亡風險顯著增加（圖3）。

圖2PSC患者無肝移植生存期

Figure2Livertransplant-freesurvival（months）ofPSCpatients

3討論

本研究首次基于多中心真實世界數據系統分析我國PSC患者的臨床特征及預后因素，發現我國PSC大膽管型所占例、合并IBD者及ANCA陽性者均較低于西方國家報道。多因素分析結果顯示，TBA水平升高和癥狀-確診間隔時間延長是影響預后的獨立危險因素，并發現其與人口學因素的交互作用。

本研究中大膽管型PSC僅占 55.6% ，低于西方 90% 為大膽管型的報道[6-7]。合并IBD的比例為 （29.0% ），與即往我國單中心研究 （18.9%～29.2% ）[4，8]和亞洲其他國家（日本 34.0%～37.0%^[9.10] 、新加坡 20.0%^[2] ）報道相近，但低于歐美報道 （48.4%～88.1%）^[11.12 。此外，本研究中ANCA陽性率 32.9% ），雖高于既往我國單中心研究報道（ 23.43% ）[13]，但遠低于西方研究結果（ 60% ～

93% ）[14]，其在亞洲人群中的輔助價值仍需進一步驗證。此外，本隊列中 50.0% 患者存在 IgG/IgM 升高，與既往研究一致[]，但其與生存預后無顯著關聯。以上結果提示亞洲PSC患者和西方PSC患者的表型特征存在差異。

本研究發現，TBA水平升高是PSC患者預后的獨立危險因素之一 -HR=1.006 ）， TBAgtrsim50μmol/L 組5年生存率較參照組顯著降低（ 43.2% VS 90.2% Plt;0.001 ），其機制可能與膽汁酸毒性激活炎癥和凋亡通路損傷膽管上皮細胞，進而加快疾病進展有關[15]。值得注意的是， TBAgtrsim50μmol/L 的女性及年齡 ≥45 歲的患者疾病進展風險增幅更為顯著，提示動態監測膽汁酸譜可能有助于制訂個性化干預方案。

癥狀-確診間隔時間延長對PSC患者預后的負面影響是本研究的另一重要發現。癥狀-確診間隔時間每延長1年，死亡風險增加 25.2% 。本隊列中 33.3% 的患者癥狀出現2年以上才得以確診，中位癥狀-確診間隔時間為1年，這一現象可能與PSC臨床表現隱匿、臨床醫師認知不足及缺乏特異性診斷手段有關[4]。國外有研究提示，對不明原因膽汁淤積或IBD患者應盡早行磁共振胰膽管造影檢查，并探索新型生物標志物以提高診斷時效性[6，16]。

圖3PSC患者肝移植或死亡風險的多因素Cox回歸森林圖

本隊列PSC患者5年無肝移植生存率為 65.7% ，較日本 （77.4% [17]、新加坡 （74.7%）^[2] 及歐美國家 （79.8% [7]報道的低，這一差異可能歸因于我國PSC患者診斷延遲（ 38.3% 患者已處于失代償期）及納入人群偏倚。分層分析顯示，失代償期患者生存率較代償期患者進一步降低（ 50.4% VS 81.1%，P=0.015） ，更加凸顯晚期干預的臨床局限性，提示我國PSC管理亟需建立基于高危人群篩查（如TBA動態監測）和早期分層干預的策略。

本研究存在一定局限性。一是盡管通過嚴格納入標準最大限度減少選擇偏倚，但回顧性設計仍可能影響病例代表性和因果推斷。二是樣本量（雖為目前國內最大規模的多中心PSC研究之一，但仍小于歐美同類研究）與地域覆蓋范圍有限，可能影響部分亞組分析效能。未來需開展更大規模的前瞻性研究，從而完善中國PSC患者臨床數據庫，構建多層次證據體系。

綜上所述，中國PSC患者的臨床特征及預后模式與西方存在差異，盡管以大膽管型為主但占比低于西方研究報道，合并IBD及ANCA陽性的患者比例亦低于歐美人群。TBA水平升高和癥狀-確診間隔時間延長是影響PSC患者預后的獨立危險因素，且其風險效應存在性別與年齡異質性。本研究通過系統闡明中國PSC人群疾病特征及進展相關風險因素，為建立風險分層診斷體系、優化高危人群篩查方案、制訂個性化臨床管理路徑提供了循證醫學證據。

倫理學聲明：本研究方案于2020年3月30日經由倫理委員會審批，批號：2020-P2-035-01，并在ClinicalTrials.gov注冊，注冊號：NCT04981756。本研究僅基于現有診療數據開展，因此患者知情同意豁免。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：孟彤彤負責研究實施，數據收集與分析，文章撰寫；段維佳負責研究設計，病例診斷，數據收集；李昕宇、牛俊奇、丁惠國、韓瑩、謝雯、周璐、王邦茂、郭麗萍、李婕、賈蓓、張嶺漪、王亮、王宇、歐曉娟、趙新顏、尤紅負責病例診斷及數據收集；徐小倩負責數據收集及分析；賈繼東、孔媛媛負責研究設計，研究指導，論文審閱。

志謝：感謝吉利德科學公司（GileadSciences，Inc.）對本項目的資金支持。

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收稿日期：2025-03-07：錄用日期：2025-04-18本文編輯：王亞南