誘導鐵死亡：逆轉胰腺癌對吉西他濱化療耐藥性的新策略

Abstract：Pancreaticcanerisahighlymalignanttumorofthedigestivesystem，withasignificantlylowerfive-yearsurvivarate thanothermalignancies.Gemcitabine（GEM）istheprimarychemotherapeuticagentforpancreaticcancer，butitseficacyisoften limitedbychemotherapyresistanceof tumor.Thisarticle elaboratesonthe intrinsiccellar mechanismandnon-cel-autonomous mechanism of GEMresistancein pancreaticcancer and summarizes howto enhance thesensitivityof pancreaticcancercells to GEMbyinducing feroptosisthroughtheregulationofpolyunsaturatedfattacidperoxidation，ironmetabolismcontrol，and antioxidantsystems，inorder toinvestigate theassociationbetweeferoptosisandGEMresistance mechanismsandprovidenew directions for the clinical treatment of pancreatic cancer.

Key Words： Ferroptosis;Pancreatic Neoplasms;Drug Resistance，Neoplasm; Gemcitabine

Researchfunding：GeneralProjectofNationalNaturalScienceFoundationofChina（82172712）；GeneralIncubationProgramof Basic Medical Research of Naval Medical University （2O22MS013）

胰腺癌是一種消化系統惡性腫瘤，具有早期診斷難、治療成功率低、預后差等特點。胰腺導管癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC）是最常見的胰腺癌類型，占所有胰腺惡性腫瘤的 95% 以上，5年生存率僅為 13% ，其死亡率在所有實體瘤中最高[1]。化療是目前提高胰腺癌患者生存率的主要治療手段，吉西他濱（gemcitabine，GEM）是化療的基本藥物之一，但其療效常因耐藥性而受限[2]。已有研究證實，誘導腫瘤細胞鐵死亡不僅能抑制腫瘤細胞生長，還能逆轉化療耐藥性[3-4]。不同于細胞凋亡、細胞壞死或細胞自噬，鐵死亡主要是由胞內鐵離子與活性氧（reactive oxygen species，ROS）積累所致，其發生的標志為細胞膜特定脂質發生過氧化[5-6]。研究表明，通過誘導鐵死亡來改善胰腺癌細胞的GEM耐藥性，是一種潛在的新型治療策略[7]。因此，深入研究鐵死亡與GEM耐藥機制之間的關系，對改善胰腺癌患者的治療效果具有重要意義。

1胰腺癌的GEM耐藥機制

PDAC的術后復發率超過 50% ，5年生存率約為 28% 中位生存時間僅18個月[2]。術后輔助化療能顯著提高生存率并降低復發率[8-9]。GEM通過影響DNA合成來殺傷腫瘤細胞，是PDAC患者化療的常用藥物之-[10]。然而，胰腺癌細胞會對GEM逐漸產生耐藥性，導致其療效減弱[2.I1]。GEM的耐藥機制可以分為細胞內源性機制和非細胞自主耐藥機制[12]

通過腫瘤細胞內部修飾產生的化療耐藥機制被稱為細胞內源性耐藥機制，涉及代謝、表觀遺傳重編程和上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）等方面[12]。例如，GEM的轉運需借助胰腺癌細胞上的NTs（核苷轉運蛋白），而hENT1（人平衡型核苷轉運蛋白1）表達降低會阻礙該進程；脫氧胞苷激酶（deoxycytidinekinase，dCK）缺乏會影響GEM活化，促進耐藥；RRM1（核糖核苷酸還原酶亞基M1）高表達會增強核糖核苷酸還原酶活性，減少GEM的DNA摻入；CDA（胞苷脫氨酶）將GEM轉化為吉西他濱二磷酸，阻止其激活；EMT在增強腫瘤侵襲性與化療耐藥中均起到關鍵作用。

非細胞自主耐藥機制主要由腫瘤微環境的成分驅動[12]。腫瘤相關成纖維細胞（cancer associated fibroblast，CAF）形成的細胞外基質物理屏障，會阻礙藥物的灌注輸送，并引起組織缺氧，影響GEM的有效性；此外CAF分泌競爭性的脫氧胞苷也參與耐藥。腫瘤相關巨噬細胞通過上調CDA表達和競爭性抑制GEM激活，進一步推動耐藥。其他如細菌、神經元和癌癥相關脂肪細胞等也與GEM耐藥相關。

綜上所述，胰腺癌細胞通過細胞內源性與非細胞自主耐藥機制對GEM產生耐藥。鐵死亡過程中，細胞膜脂質過氧化產物的累積會觸發腫瘤細胞死亡。胰腺癌細胞通過多種機制，如提高谷胱甘肽（glutathione，GSH）和谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）活性，抵抗鐵死亡引起的氧化應激作用，與GEM的耐藥密切相關。化療藥物和鐵死亡誘導劑聯合使用的方案可能是逆轉胰腺癌對GEM耐藥并增強化療效果的潛在策略[7，13]。靶向鐵死亡過程的關鍵組分和調節因子，如增強多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fattyacid，PUFA）的過氧化、破壞腫瘤細胞的抗氧化防御系統，以及調節鐵代謝，都可以提升胰腺癌細胞對GEM的敏感性，進而克服耐藥機制對胰腺癌中GEM療效的影響。

2鐵死亡相關的細胞內源性GEM耐藥機制

胰腺癌細胞中，鐵死亡細胞內源性GEM耐藥機制涵蓋了轉錄調控、代謝物質轉運和蛋白酶降解等多方面，本文將其歸納為PUFA過氧化、鐵代謝調控和抗氧化系統3條途徑。PUFA過氧化涉及鐵死亡關鍵底物的產生和重塑過程；鐵代謝調控揭示了鐵離子水平對鐵死亡的影響；而抗氧化系統闡述了針對脂質過氧化的內源性防御如何發揮作用。

2.1通過增強PUFA過氧化抑制胰腺癌細胞的GEM耐藥性脂質過氧化反應是細胞鐵死亡發生的重要因素。由于分子結構中含有更多的雙鍵，PUFA比單不飽和脂肪酸（monounsaturated fattyacid，MUFA）或飽和脂肪酸更容易被氧化，是脂質過氧化的主要底物。研究發現，亞油酸和 ∝ -亞麻酸可以部分誘導GEM耐藥的胰腺癌細胞發生鐵死亡，進而抑制腫瘤生長，證明了PUFA積累可以通過促進細胞鐵死亡降低胰腺癌中的GEM耐藥性[14]在PUFA過氧化過程中，首先長鏈脂酰輔酶A連接酶4（acyl-coA synthetase long-chainfamilymember 4，ACSL4）將PUFA激活為PUFA-CoA（不飽和脂肪酸輔酶A酯），隨后LPCAT3（溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3）通過磷脂重塑將PUFA-CoA整合到細胞膜的磷脂結構中，形成PUFA-PL（多不飽和脂肪酸磷脂），進而在亞鐵離子和自由基的共同作用下誘導細胞鐵死亡[15-16]。ADP核糖基化因子6（ADP-ribosylation factor6，ARF6）與 Hippo-YAP及Hippo-YY1通路均可以提高ACSL4表達量，增強PUFA過氧化進程。同時，抑制硬脂酰輔酶A去飽和酶1（stearoyl-CoAdesaturase1，SCD1）對PUFA與MUFA比例的調節作用也可以增強PUFA過氧化（圖1）。

ARF6是RAS家族中一種促進胰腺癌細胞增殖的重要因子，與鐵死亡和GEM耐藥具有相關性。研究發現，敲除ARF6可以上調ACSL4轉錄翻譯后的水平，使胰腺癌細胞處于更容易受氧化應激影響的狀態，進而提高鐵死亡誘導劑對PDAC細胞鐵死亡的誘導效果，并抑制PDAC細胞的GEM耐藥性。同時，GEM相關的代謝蛋白dCK和hENT1表達水平上調可能也與耐藥性受抑制有關[17]。因此，通過ARF6調控ACSL4介導的脂質過氧化可能是改善胰腺癌GEM耐藥性的新思路。

Hippo-YAP信號通路中的YAP（Yes相關蛋白）可以通過調節相關基因的表達增強細胞對鐵死亡的敏感性，例如ACSL4與轉鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TFR1）[18]。BUB1（苯并咪唑出芽抑制解除同源物蛋白1）是一種與

注：SLC38A5，溶質載體家族35成員5;Glutamine，谷氨酰胺；FBW7，F框/WD重復結構域蛋白7;NR4A1，核受體亞家族4A組;FAM60A，序列相似度60家族成員A;PPAR，過氧化物酶體增殖物激活受體； ACSL4 ，長鏈脂酰輔酶A連接酶4;ARF6，ADP核糖基化因子6;NF2，神經纖維蛋白2；BUB1，苯并咪唑出芽抑制解除同源物蛋白1；MOB1， Mps -結合者激酶激活因子樣1。

圖1PUFA過氧化調節通路

Figure1RegulationpathwayofPUFAperoxidation

胰腺癌患者總體生存率呈負相關的絲裂檢查點激酶。研究發現，通過在GEM耐藥的胰腺癌細胞中敲除BUB1或對其使用鐵死亡誘導劑處理，可以增強細胞內NF2和MOB激酶激活物1對Hippo-YAP信號通路的抑制作用，升高ACSL4等鐵死亡相關基因的表達水平，從而促進胰腺癌細胞的鐵死亡并增強GEM的細胞毒性作用[9]。

此外，Hippo-YY1信號通路也可以調節相關基因的表達誘導鐵死亡發生。研究發現，Hippo-YY1信號通路在低氨基酸環境中會被激活，并啟動FAM60A的轉錄。FAM60A通過抑制PPAR，可以降低ACSL1/4并提高GPX4的表達水平，進而抑制PDAC細胞的鐵死亡。該研究發現，敲除FAM60A以誘導胰腺癌細胞鐵死亡可以有效抑制腫瘤生長，并增強腫瘤細胞對GEM的化療敏感性[20]

SCD1可以催化飽合脂肪酸轉化為MUFA，調節細胞膜中MUFA與PUFA的比例，間接影響脂質過氧化和鐵死亡水平[21]。氨基酸轉運蛋白SLC38A5轉運的谷氨酰胺通過兩種途徑影響胰腺癌的GEM耐藥性[22]。在磷酸化途徑中，谷氨酰胺通過磷酸化作用可以觸發腫瘤細胞內的mTOR-SREBP1-SCD1通路，將PUFA轉化為MUFA，抑制鐵死亡[23]。同時，谷氨酰胺是GSH的合成底物之一，GSH與GPX4共同作用可以降低細胞內的ROS水平并抑制鐵死亡。因此，靶向并抑制SLC38A5可以誘導GEM耐藥的胰腺癌細胞鐵死亡，抑制了腫瘤的生長和轉移[22]。另有研究通過鐵死亡抑制劑鐵抑素-1與凋亡抑制劑 z? -VAD-FMK處理FBW7過表達的細胞，證明E3泛素連接酶復合物的關鍵組分FBW7可以通過NR4A1轉錄因子抑制SCD1表達，減少油酸合成和CoQ10生成，提高脂質過氧化水平并誘導細胞發生鐵死亡和凋亡，進而增強GEM的細胞毒性[24]。FBW7調控NR4A1的具體機制還有待于進一步研究。許多針對NR4A與SCD1的抑制劑已經在開發中，將會為化療干預提供新的靶點。

2.2調控鐵代謝改善胰腺癌細胞的GEM耐藥性PUFA與膜結合后，不穩定鐵庫（labile ironpool，LIP）中的亞鐵離子通過芬頓反應產生高活性的羥自由基，這些自由基將PUFA-PL進一步氧化成磷脂氫過氧化物（PUFAphospholipidhydroperoxide，PUFA-PL-OOH）。細胞內PUFA-PL-OOH引發鏈式反應并不斷積累，最終導致鐵死亡發生（圖2）。TFR1是鐵代謝過程中的重要蛋白，通過與轉鐵蛋白結合，可以經胞吞作用將鐵輸送到內體中。內體的酸性環境使鐵從轉鐵蛋白中釋放，并通過二價金屬轉運蛋白1轉運至細胞質，形成LIP。前文中的研究通過敲除BUB1或用鐵死亡誘導劑處理可以抑制GEM耐藥的胰腺癌細胞中的Hippo-YAP信號通路，升高TFR1表達量，進一步增加LIP豐度，從而促進細胞鐵死亡[19]。

鐵蛋白是一種由重鏈鐵蛋白和輕鏈鐵蛋白兩種亞基組成的鐵儲存蛋白復合體，在細胞內鐵平衡中發揮重要作用，且其可以在自噬作用下被分解，改變LIP豐度，進而影響鐵死亡的敏感性[25-26]。CBR1是一種與腫瘤進展和化療耐藥性密切相關的NADPH依賴性酶，在胰腺癌組織中高表達。研究發現作為CBR1抑制劑的黃酮類化合物白楊素直接與胰腺癌細胞內的CBR1結合，可以抑制其活性，增加細胞內的ROS水平，并導致ROS依賴性的自噬作用。該研究進一步發現，這種自噬作用會導致重鏈鐵蛋白降解和細胞內游離鐵增加，進而通過芬頓反應促進胰腺癌細胞鐵死亡，并增強胰腺癌細胞對GEM的敏感性[27]。

2.3靶向抗氧化系統減弱胰腺癌細胞的GEM耐藥性細胞膜ROS過度積累會使細胞膜完整性受損，最終導致細胞鐵死亡發生，而抗氧化系統在其中發揮重要的調節作用。細胞膜上的谷氨酸/胱氨酸逆向轉運體（glutamate/cystineantiporter，SystemXC）可以將細胞外的胱氨酸轉運至細胞內，在TXNRD1的催化下還原為半胱氨酸，參與GSH的合成。GSH是GPX4的一種輔因子，兩者共同作用可以將以PUFA-PL-OOH為主的ROS還原為PUFA-PL-OH（多不飽和脂肪酸磷脂醇）等脂質醇形式，抑制ROS積累，防止細胞膜結構的完整性被破壞，從而阻止鐵死亡的發生。研究發現通過以下多個因子或進程可以影響GPX4的表達水平或降解機制，進而抑制System

XC-GSH-GPX4介導的抗氧化系統，并改善胰腺癌細胞的GEM耐藥（圖3）。

核紅細胞2相關因子2（nuclear factorerythroid 2-relatedfactor2，NRF2）是一種致癌的轉錄因子。ROS水平升高時，Keap1與NRF2結合并促其泛素化降解的能力減弱，導致NRF2水平升高并與細胞核中ARE基因結合，啟動SystemXC和GPX4等鐵死亡相關的基因轉錄，抑制鐵死亡[28]。有研究發現CPT1B可以與Keap1相互作用調節NRF2的水平。敲除CPT1后，GPX4表達水平降低，從而導致ROS積累并誘導鐵死亡。該研究進一步通過體外和體內實驗證明，針對CPT1B來抑制GPX4介導的抗氧化系統并誘導細胞鐵死亡，可以顯著增強GEM對化療耐藥的PDAC細胞的療效[29]

圖2鐵代謝調節通路

Figure2Regulationpathways of ironmetabolism

圖3抗氧化系統調節通路

Figure3Regulationpathways of antioxidant system

高遷移率蛋白A2（HMGA2）是一種胰腺癌中高表達的致癌基因。研究發現，胰腺癌細胞中HMGA2可以通過H3K4甲基化和H3K27乙酰化來提高增強子活性，并激活mTORC1-4EBP1和mTORC1-S6K信號軸，促進GPX4蛋白的合成，從而抑制細胞鐵死亡的發生。該研究進一步發現，敲除HMGA2并抑制GPX4介導的抗氧化系統，可以顯著提高胰腺癌細胞對GEM與鐵死亡誘導劑RAS選擇性致死分子3（RAS-selectivelethal3，RSL3）聯合使用的效果[30]

lncRNAMACC1-AS1在多種癌癥中均與耐藥性有關。最近基于胰腺癌的研究發現，lncRNAMACC1-AS1在GEM耐藥的胰腺癌細胞中高表達，且與患者不良預后相關。lncRNAMACC1-AS1與蛋白激酶STK33的相互作用可以抑制STK33的泛素化降解，導致STK33在細胞內積累，進而阻止GPX4蛋白降解，抑制鐵死亡，并促進胰腺癌細胞對GEM的耐藥[31]。針對其開發誘導鐵死亡的臨床治療方法也是一種可能策略。

HSPA5是一種主要表達在內質網中的分子伴侶蛋白，其表達水平與PDAC 患者的不良預后密切相關[32]。研究發現，在激活轉錄因子4的誘導下，HSPA5通過與GPX4結合可以阻止GPX4降解，抑制脂質過氧化，進而抑制細胞鐵死亡與GEM的細胞毒活性，影響患者預后。而使用RNAi、兒茶素或柳氮磺胺吡啶抑制HSPA5對GPX4的作用，可以在體外和小鼠胰腺癌動物模型中增強PDAC細胞對GEM的敏感性[33]。

腫瘤細胞的EMT不僅與腫瘤的發生、侵襲、轉移和耐藥性相關，而且會提高細胞對鐵死亡的敏感性[34-37]。SMAD4是一種針對胰腺癌的抑癌基因，可以通過誘導細胞EMT增強鐵死亡敏感性[38-39]。研究發現，在胰腺癌中，SMAD4可以影響轉化生長因子β1對EMT方向的誘導，提高細胞脂質過氧化水平，并通過結合GPX4啟動子抑制GPX4的轉錄與表達，促進腫瘤細胞鐵死亡。研究人員運用這一特性，使用鐵死亡誘導劑RSL3聯合GEM有效殺傷SMAD4陽性的PDAC細胞，顯著增強了療效[40]

3鐵死亡相關的非細胞自主性GEM耐藥機制

胰腺癌的基質細胞和腫瘤微環境在鐵死亡相關的非細胞自主GEM耐藥機制中同樣發揮重要作用，并主要通過調節抗氧化系統途徑誘導鐵死亡，進而改善胰腺癌的GEM耐藥（圖3）。

胞可以通過分泌小分子（microRNA、IncRNA等）或增強細胞外基質的致密性促進腫瘤細胞的化療耐藥性[4]。最近的研究發現在GEM耐藥的胰腺癌腫瘤微環境中，基質細胞（CAF與免疫細胞）的ARID3A（AT豐富結合域3A）表達水平顯著升高，且與化療耐藥性相關[42]。PTEN可以增強PDAC細胞對GEM的敏感性，而ARID3A可以與PTEN啟動子區域結合并降低其轉錄活性，減弱PTEN對PI3K/Akt/mTOR通路的抑制作用，同時提高GPX4的表達水平，進而抑制鐵死亡。該研究發現，腫瘤基質細胞中ARID3A對PDAC細胞鐵死亡的抑制作用增強了細胞的化療耐藥性，而抑制ARID3A從而誘導鐵死亡為研究改善胰腺癌化療耐藥性提供了新思路[42]。

PDAC的腫瘤微環境中經常由于血管生成障礙、細胞異常增殖與基質纖維化呈現缺氧狀態[43]。研究發現，當PDAC處于缺氧環境時，DNMT3B水平升高使miR-485-3p啟動子超甲基化進而降低表達量，減弱miR-485-3p對性別決定區Y框蛋白9（SRY-relatedHMG-box，SOX9）和溶質載體家族7成員11（solutecarrierfamily7member11，SLC7A11）表達的抑制作用。SOX9可以維持胰腺癌細胞的干細胞樣特征進而增強其化療耐藥性。SLC7A11是產生GSH的SystemXC的組成部分，其表達水平升高會抑制 PDAC 細胞鐵死亡并增強GEM 耐藥[445]。基于DNMT3B/miR-485-3p/SLC7A11軸在缺氧條件下對胰腺癌細胞干細胞樣維持和GEM耐藥機制的進一步研究是改善GEM耐藥的有效途徑。

GDMCN2是一種用于耐藥性胰腺癌治療的新型藥物遞送系統，主要由可以誘導腫瘤細胞鐵死亡的Fe-MOF（鐵基金屬有機框架）和共價有機框架組成，并通過抗體實現胰腺癌特異性靶向遞送[1，46]。近年來，研究人員開發了胰腺癌特異性的單克隆抗體 NRP2mAb ，并將其與攜帶有GEM的GEM-DVDMS@NH2-MIL-101（Fe）復合物表面連接，增強了腫瘤靶向性，從而使該系統能夠快速到達腫瘤部位。聲動力治療利用高能聲波產生機械振動，并通過金屬有機框架MOF納米載體提高療效，增強藥物的溶解度、穩定性和濃度。當產生聲動力刺激時，該系統會在腫瘤部位釋放聲敏劑與GEM，并在超聲波照射下產生大量ROS，導致線粒體損傷、內質網應激反應和DNA損傷，并降低GPX4水平，觸發自噬依賴性鐵死亡，從而改善GEM耐藥的胰腺癌的治療效果[47]

4小結與展望

先前的研究已發現腫瘤微環境中的CAF與免疫細

GEM是晚期胰腺癌的重要化療藥物。但隨著治療階段的推進，GEM的療效因耐藥性而逐漸減弱。近年來許多研究從PUFA過氧化、鐵代謝調控和抗氧化系統方面探討了誘導鐵死亡對GEM療效的改善。然而，借助其他鐵死亡調控機制[例如NAD（P）H/FSP1/CoQ10軸、GCH1/BH4/DHFR軸、鯊烯積累等]誘導胰腺癌細胞鐵死亡，進而抑制其GEM耐藥的策略仍需深入探索。同時，胰腺癌中鐵死亡發生與GEM耐藥性之間的分子機制還有待于進一步探究。此外，誘導鐵死亡來改善胰腺癌對GEM耐藥的研究尚處于基礎研究階段，仍待臨床試驗驗證。轉化醫學領域如新型材料與天然產物開發利用等研究將為GEM耐藥的胰腺癌治療帶來新的突破。GEM與順鉑等多藥物聯合方案對胰腺癌細胞鐵死亡的誘導作用，或許也是解決GEM耐藥的思路[48]

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：肖麟負責擬定寫作思路，繪制圖片和論文撰寫；金鋼、鄭楷煉負責課題設計；張佳鑫、張樂水負責文獻收集整理；鄭楷煉負責指導修改論文并最終定稿。

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收稿日期：2024-10-07：錄用日期：2024-12-04本文編輯：王亞南

引證本文：XIAO L，ZHENG KL，ZHANG JX，et al.Inducingferroptosis：Anovelstrategytoreversegemcitabineresistanceinpancreaticcancer[J].JClinHepatol，2025，41（7）：1469-1475.

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