膽汁淤積性肝病的臨床管理

Abstract：Cholestatic liver disease（CLD）isagroupof hepatobiliary disorders causedbyimpaired bileproduction，secretion， orexcretion.With theapplicationof liquidbiopsy，multi-parameterradiological examination，andgenomicstechnology， significant progresshasbeenmade inthediagnosisand prognosticevaluationofCLD.Atpresent，thetherapeutic principles for CLDmainly focusonaddressing theunderlying causesand managing cholestasis，and commonlyused drugs include ursodeoxycholicacid，S-adenosylmethionine，cholestyramine，fibrates，andobeticholicacid.Basedonthelatestclinical consensus statementsandresearchadvances inCLD，thisarticlesystematicallelaboratesontheclinicalmanagementstrategies for CLD from the aspects of diagnosis，treatment，and prognostic evaluation.

KeyWords：Cholestasis；UrsodeoxycholicAcid;ObeticholicAcid

膽汁淤積的核心病理機制在于各種原因導致的肝內外膽汁生成、分泌或排泄障礙。膽汁淤積性肝病（cholestaticliverdisease，CLD）指以膽汁淤積為主要表現的肝膽疾病，涵蓋肝內和肝外膽汁淤積[1-2]。原發性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）和原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是CLD的主要類型。近年來，CLD的診療手段已取得顯著的進步。然而，目前仍存在一些未被充分解決的臨床需求。本文將綜合探討CLD診療策略和預后評估的研究進展，旨在為CLD的精準管理提供理論依據和新思路。

1CLD的診斷策略

CLD的診斷流程如圖1所示[2-3]。首先，需檢測 ALP與GGT等血清生化標志物的水平。當ALP值超過正常值上限（ULN）的1.5倍，而GGT水平升至ULN的3倍以上時，應高度懷疑存在膽汁淤積[2]。值得注意的是，某些特殊類型的CLD（如家族性肝內膽汁淤積癥）患者可能僅表現為膽紅素或膽汁酸升高，但GGT指標卻在正常范圍內。其次，利用腹部超聲、計算機斷層掃描（CT）及磁共振胰膽管成像（MRCP）等影像學技術，進一步區分肝內外膽汁淤積。若常規影像學檢查結果不明確，且臨床上高度懷疑膽管梗阻或炎癥，可行內鏡逆行胰膽管造影或超聲內鏡進行深入探查[2]。最后，結合自身抗體檢測綜合評估，必要時完善肝穿刺活檢和基因檢測來明確診斷。

圖1CLD的診斷流程 Figure1 CLD diagnostic pathway

PBC常見于中老年女性，典型病理表現為慢性非化膿性膽管炎和膽管周圍肉芽腫，早期以肝內小膽管受累為主[4]。PBC的診斷應至少滿足以下2個標準：（1）生化證據支持慢性膽汁淤積；（2）血清抗線粒體抗體（AMA）或PBC特異性抗核抗體（GP210和SP100）陽性；（3）組織學表現符合PBC病理特征。對于ALP和GGT持續或波動性升高的疑似PBC患者，應當進行影像學檢查以排除膽管擴張或膽道梗阻等其他致膽汁淤積病變。當常規自身抗體檢測呈陰性時，應當進行額外的自身抗體檢測，以排除系統性或自身免疫性疾病導致的不明原因肝內膽汁淤積[2]

PSC的病理機制涉及特發性肝內外膽管炎癥和纖維化，常表現為多灶性、節段性膽管狹窄，病理特征包括小葉間膽管基底膜增厚伴透明變性（即小膽管硬化），以及膽管周圍“洋蔥皮樣\"改變，并伴有淋巴細胞和漿細胞浸潤[5]。PSC常累及中、大膽管，MRCP是首選非侵入性影像學檢查，典型表現可見膽管串珠樣/枯樹枝樣改變，而僅涉及小膽管或可疑重疊其他疾病的PSC需通過肝穿刺活檢進行診斷[6。同時，確診PSC后應行結腸鏡檢查及活檢，以評估是否合并炎癥性腸病（IBD）。此外，對疑似PSC患者進行血清IgG4檢測亦有助于排除 IgG4 相關硬化性膽管炎的可能[7]

2 CLD的治療

CLD的治療原則包括去除病因和治療膽汁淤積。CLD的病因治療通常包括：手術或內鏡緩解膽道梗阻；對于藥物性和酒精性膽汁淤積，應及時停藥和戒酒；對于病毒性肝炎，應及時抗病毒治療等；自身免疫性肝炎患者，可考慮使用糖皮質激素和免疫抑制劑治療[2]。如圖2所示，目前治療膽汁淤積的主要藥物包括熊去氧膽酸（UDCA）S-腺苷蛋氨酸、消膽胺、貝特類藥物和奧貝膽酸（OCA）等。對于經積極內科治療無效且存在6～12個月內可能死亡或終末期肝病模型（MELD）評分 _?15 分的患者，應考慮進行肝移植評估[2]。

CLD的常見并發癥包括瘙癢、疲勞、脂溶性維生素缺乏、骨質疏松等。對于CLD合并瘙癢的患者，推薦的治療藥物包括消膽胺、利福平、納曲酮和舍曲林等。尚無特異性治療手段能逆轉CLD患者的疲勞，應當保證足夠睡眠和規律鍛煉，必要時采用輔助性或心理性治療。合并脂溶性維生素缺乏的CLD患者應當補充脂溶性維生素。骨質疏松的治療方法包括鍛煉、使用鈣和維生素D補充劑，必要時使用麟酸鹽藥物干預[2.8]。

2.1PBC的治療UDCA作為PBC的一線治療藥物，可長期使用。大部分患者耐受性良好，僅少數患者出現過敏或瘙癢反應[1，4]。一項大規模回顧性隊列研究（ λ_n=3902， 顯示，UDCA顯著提高了PBC患者10年無移植生存率（ 79.7% vs 60.7% ），同時降低了肝移植率和死亡風險[9]。PBC患者的UDCA推薦劑量為 13～15mg^?kg^-1?d^-1[10] ，但有 25%～50% 的患者在使用后未能獲得滿意的生化改善[11]。此前，OCA已被批準用于對UDCA應答不完全或不耐受的PBC患者的二線治療，但2021年美國食品藥品監督管理局發布警告，限制其在失代償期肝硬化和門靜脈高壓患者中的使用[4]。貝特類藥物（過氧化物酶體增殖物激活物受體激動劑）作為潛在二線治療方案，應警惕長期使用導致的橫紋肌溶解、肝毒性以及腎功能下降的風險[4，12-13]

聯合治療是治療PBC的有效策略。日本的兩項研究顯示，UDCA與貝特類藥物聯合使用能顯著降低PBC患者的肝移植或死亡風險[14-15]。然而，并非所有患者對聯合治療均能完全應答，因此對于二線治療失敗的患者，更換替代藥物或采用三聯療法具有重要意義。在更換方案時，應充分考慮患者的癥狀和并發癥，OCA可能使瘙癢加重，而貝特類藥物則可改善這一癥狀[16]。一項多中心、非對照的回顧性隊列研究納入58例因二線治療失敗而采用UDC _A+OCA⁺ 貝特類藥物三聯治療的PBC患者[17]。結果表明，三聯療法有助于誘導PBC患者ALP正常化，降低血清GGT、AST、ALT以及總膽紅素的水平，同時改善瘙癢癥狀。

2.2PSC的治療目前，UDCA治療PSC的作用仍存在爭議。研究顯示，低劑量UDCA（ 13～15mg?kg^-1?d^-1） 雖能安全使用并降低血清ALP水平，但對組織學進展和肝移植率改善無明顯作用[18]。中等劑量UDCA（ 17～23mg?kg^-1?d^-1） （2在減少肝移植率及膽管癌發生率方面未顯示統計學意義[19]。高劑量UDCA（ gt;25mg?kg^-1?d^-1） 則明顯增加嚴重不良反應的風險[20]。鑒于ALP降低/正常化與PSC患者預后改善密切相關，美國肝病學會（AASLD）最新指南建議，對于ALP、GGT持續升高的PSC患者，可考慮低至中劑量 13～23mg?kg^-1?d^-1） 的UDCA治療。對于在12個月內生化指標顯著改善或癥狀改善的PSC患者，繼續維持治療是合理的[6]。此外，一項隨機、雙盲、對照的Ⅱ期臨床試驗顯示，UDCA聯合 OCA（5～10mg） 可劑量依賴性降低PSC 患者的血清ALP水平[21]，但其長期預后效應尚待進一步驗證。

考慮到腸道生態失調可能加重 PSC^[22] ，部分研究嘗試采用抗生素（如四環素、米諾環素、甲硝唑、萬古霉素等）通過調節腸道菌群治療PSC。研究表明，在無肝硬化的PSC患兒中，萬古霉素可顯著降低ALT和GGT水平并改善臨床癥狀[23]。然而，另一項納入264例患兒的回顧性研究則未見其在GGT正常化、纖維化改善和降低肝移植率方面有顯著作用[24]。鑒于抗生素治療存在耐藥性風險且缺乏充分的隨機臨床試驗數據，目前尚無足夠證據推薦口服萬古霉素用于PSC的常規治療。

3CLD的預后和個體化管理

當膽汁淤積持續且嚴重時，膽汁酸的持續刺激會加劇肝細胞炎癥和氧化應激，進而增加CLD患者發展為肝硬化、肝細胞癌、膽管癌以及并發IBD和結直腸癌的風險[6]。故此，對CLD患者進行及時、有效、規范的個體化預后評估具有重要臨床意義。

3.1PBC的預后評估傳統的預后評分模型包括Mayo風險評分、Paris標準、Toronto標準、Rotterdam標準等[10]而后續的臨床研究通過采用連續指標替代分類變量，進一步改良了PBC預后評分系統。年齡、白蛋白、總膽紅素、ALP和血小板計數均為預測PBC患者死亡或肝移植風險的獨立危險因素。基于此，GLOBE評分被開發用于預測UDCA治療PBC 患者的無移植生存率[25]。此外，UK-PBC評分作為長期預后模型，可用于估計未來特定時間點內發生終末期肝病的絕對風險[26-27]。

對于PBC患者而言，UDCA治療預后與基線生化指標密切相關：ALP正常化或膽紅素 ?0.6× ULN均有助于降低肝移植或死亡風險[28]。Murill Perez等[29]研究表明，ALP≤1×ULN 的PBC患者10年生存率高達 93.2% ，而ALP介于1.00～1.67×ULN 的患者僅為 86.1% ；膽紅素 ?0.6× ULN和 gt; 0.6×ULN 的患者10年生存率分別為 91.3% 和 79.2% 。近期，一項回顧性研究采用調整后的限制性平均生存時間，評估UDCA反應充分的PBC患者 （n=1047 的肝臟相關并發癥和生存時間，結果進一步證實血清ALP正常化或膽紅素 ?0.6× ULN與10年無并發癥生存率顯著相關[30]。當前多項Ⅱ期臨床試驗均以POISE標準 ULN，ALP降低 ≥15% 或膽紅素 ?1×ULN 作為主要終點[4]。未來的聯合治療可能將PBC患者ALP水平正常化作為新的治療目標，以期進一步改善長期預后。

除生化指標外，其他影響PBC預后的因素還包括患者年齡和肝硬度值（LSM）[16]。有研究發現，治療開始時年齡 gt;45 歲的患者對UDCA產生生化反應的概率較高，隨著年齡增長，其肝移植或死亡風險反而降低[31]。LSM亦是預測PBC的重要因素，與不良臨床結局獨立相關。8kPa 和 15kPa 的LSM臨界值可有效地區分低、中、高危PBC人群[32]。另一項研究提出LSM的 6.5kPa 和 11.0kPa 臨界值，可用于排除和確認未接受治療的PBC患者是否存在晚期肝纖維化[33]。因此，對UDCA有足夠反應且ALP持續升高超過 1×ULN 的PBC患者，特別是年齡較輕或患有進展期肝纖維化的患者，仍然有預后不良的風險，應考慮對這些患者進行進一步的治療。

3.2PSC的預后評估傳統的Mayo風險評分在PSC患者的長期預后評估中存在局限性[34-36]。基于 PSC亞型及年齡、白蛋白、血小板、AST、ALP和膽紅素等變量，Amsterdam-Oxford模型被提出用于評估PSC患者的死亡和肝移植風險[36]。UK-PSC模型則結合了肝外膽道疾病及靜脈曲張出血風險，能有效預測PSC患者短期（2年，Cstatistic=0.81）和長期（10年，C statistic _?=0.80 ）的預后[35]。此外，成人PSC風險評估工具（PREsTo）[37]可預測PSC患者的失代償發展（Cstatistic=0.90），其效能優于Mayo風險評分和MELD評分，并且該模型適用于膽紅素 lt;2mg/dL 的患者。針對兒童PSC患者，Deneau等[38]基于多中心數據開發了兒童硬化性膽管炎結局（SCOPE）指數，該指數能將患兒有效分為低、中、高風險組，并與肝纖維化程度密切相關。

4展望

由于CLD的病因多樣且臨床表現復雜，早期精準診斷、針對性治療以及個體化預后評估成為改善患者預后的關鍵。目前，PBC患者在UDCA治療下取得了較為明確的療效，但對于治療反應不足的個體、PSC患者以及重疊綜合征的管理，仍需探索更為有效的二線或聯合治療方案。未來研究的重點應聚焦于深人揭示病理機制、研發新型藥物以及進一步優化預后評估模型上，以期實現精準治療和更好的臨床預后。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：郭悅承負責收集資料和撰寫論文；蔡曉波負責擬定寫作思路和課題設計；陸倫根負責指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2025-04-02：錄用日期：2025-05-26本文編輯：王亞南

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