膽汁淤積性肝病精準(zhǔn)診療與前沿探索

關(guān)鍵詞：膽汁淤積；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；診斷；治療學(xué)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年基金（82325008）；國(guó)家自然科學(xué)基金原創(chuàng)探索計(jì)劃項(xiàng)目（82450104）

Precision diagnosis and treatment of cholestatic liver disease and frontier exploration

ZHANG Liangjun，PAN Qiong，CHAI Jin

DepartmentofGastroenterologyTheFirstAfiatedHospitalofArmyMedicalUniversity（ThirdMilitaryMedical University）， Cholestatic Liver Diseases Center，MetabolicDysfunction-Asociated SteatoticLiverDisease MedicalResearch Center，Chongqing 400038， China

Corresponding author：CHAI Jin，jin.chai@cldcsw.org（ORCID：0000-0002-8543-4566）

Abstract：Cholestaticliver disease（CLD）encompassesarangeofacuteandchronicdisorderscharacterized byimpairedbile formationand/orflow.Ifleftuntreated，itmayprogresstocirhosisandevenliverfailure.Inrecentyears，withthedevelopentof molecularbiologandomicstechologies，thediagnosisandtreatmentofCLDareenteringtheeraofprecisionmedicine.Thisarticle reviewstheadvances inthediagnosisofCLDbasedongenetictestingandomicsbiomarkersandsummarizes thelateststudiesand clinicaltrialsodropilicbilecid，Xagonst，PARagonst，antibiotics，ndovelmoleculesinargetedterapyfoIn thefuture，integratingoicsdatandimplementingindividualizeddiagnosisandtreatmentwillbeteaindirectionsinprecision medicine forCLD.This articleaims toprovideareferenceforbasicresearch and clinicaltranslation inthefieldof CLD.

KeyWords：Cholestasis；Precision Medicine;Diagnosis；Therapeutics

Research funding：NationalNaturalScienceFoundationofChinaforOutstandingYoungSholars（82325oo8）；OriginalExploration Program of the National Science Foundation of China （82450104）

膽汁淤積性肝病（cholestatic liverdisease，CLD）是一類由膽汁形成、分泌和/或排泄障礙引起的肝臟疾病，其主要特征是膽汁酸和其他毒性代謝物在肝內(nèi)積聚，造成膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞損傷[1]。原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）是慢性CLD最常見(jiàn)的類型。長(zhǎng)期、嚴(yán)重膽汁淤積會(huì)導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，危及生命[2]。CLD早期缺乏特異性臨床癥狀，加之有效診斷工具缺乏，常常導(dǎo)致確診延遲[3]。當(dāng)患者出現(xiàn)黃疸、肝衰竭或門靜脈高壓癥狀時(shí)，往往已屬疾病中晚期，治療效果受限。且當(dāng)前治療多為對(duì)癥處理，缺乏針對(duì)病因的療法，導(dǎo)致患者預(yù)后不佳，生存質(zhì)量和預(yù)期壽命均受到嚴(yán)重影響。因此，探索精準(zhǔn)診療和前沿治療策略意義重大。本文擬從CLD的診斷進(jìn)展、生物標(biāo)志物探索、靶向藥物治療到未來(lái)個(gè)體化治療模型構(gòu)建等角度進(jìn)行系統(tǒng)性，旨在為推動(dòng)CLD從“經(jīng)驗(yàn)治療”向“精準(zhǔn)干預(yù)\"轉(zhuǎn)變提供思路。

1流行病學(xué)

CLD的發(fā)病率至今尚未有精準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。曹旬旬等[4針對(duì)上海市4660例住院慢性肝病患者開(kāi)展的調(diào)研中，膽汁淤積的總體發(fā)生率為 10.26% 。研究還發(fā)現(xiàn)，年齡與慢性肝病患者膽汁淤積的發(fā)生存在相關(guān)性，隨著年齡的增長(zhǎng)，膽汁淤積的發(fā)生率呈上升態(tài)勢(shì)。Bortolini等5開(kāi)展的針對(duì)初次確診慢性肝病患者的研究顯示，在2520例新診斷的慢性肝病患者中，882例（ 35% 存在膽汁淤積現(xiàn)象，且膽汁淤積在PBC和PSC 患者中更為常見(jiàn)[6]

PBC的全球總體年發(fā)病率為1.76/10萬(wàn)，患病率為14.6/10 萬(wàn)。PBC主要影響40～70歲的成年女性，發(fā)病率和患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，在60～79歲時(shí)達(dá)到高峰。在過(guò)去20年中，全球成年男性發(fā)病率的增加降低了女性與男性的比例，女性與男性的比例已從9：1逐漸下降至 。與女性相比，患有PBC的男性在診斷時(shí)肝病處于更晚期，肝細(xì)胞癌的發(fā)病率增加，預(yù)后更差。此外，男性PBC患者對(duì)熊去氧膽酸（UDCA）的生化反應(yīng)率更低。

PBC的發(fā)病率和患病率因地區(qū)而異。相較于歐洲地區(qū)（1.86/10萬(wàn)），北美地區(qū)PBC發(fā)病率更高（2.75/10萬(wàn)），亞太地區(qū)最低（0.84/10萬(wàn)）。患病率趨勢(shì)與發(fā)病率相同，北美地區(qū)為21.81/10萬(wàn)、歐洲地區(qū)為14.59/10萬(wàn)、亞太地區(qū)為9.82/10萬(wàn)[9]。2000年后，全球PBC的發(fā)病率持續(xù)上升。此后，北美地區(qū)和歐洲地區(qū)的增長(zhǎng)率趨于平穩(wěn)，而亞太地區(qū)的發(fā)病率繼續(xù)緩慢增加。隨著時(shí)間的推移，3個(gè)地區(qū)的PBC患病率均持續(xù)上升。最新研究顯示，亞洲地區(qū)的PBC患病率（11.9/10萬(wàn)）可能高于既往報(bào)道的水平，地區(qū)差異表明日本和中國(guó)的患病率更高（19.1/10萬(wàn)）[10]

最近研究表明，PSC的總體發(fā)病率為每年0.77/10萬(wàn)。大多數(shù)PSC患者的年齡在25～45歲，中位診斷年齡為41歲。盡管 90% 的PSC患者患有炎癥性腸病，但只有2.4%～4% 的潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerativecolitis，UC）患者和 1.4% 的克羅恩病患者患有PSC。在患有PSC和UC患者中， 60%～70% 為男性，不過(guò)在未患UC的PSC患者中，女性略占多數(shù)（女性與男性的比例為 1：0.8 ）。PSC與肝膽惡性腫瘤以及結(jié)直腸癌之間的關(guān)聯(lián)已得到明確證實(shí)，10.9% 的PSC患者患有膽管癌，患UC和PSC的患者患結(jié)直腸腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的5倍[1]。遺傳因素（一級(jí)親屬中有患PSC的兄弟姐妹，患病風(fēng)險(xiǎn)增加11倍）不吸煙以及其他自身免疫性疾病是增加PSC患病率的風(fēng)險(xiǎn)因素[12]

2診斷進(jìn)展：從經(jīng)典指標(biāo)到組學(xué)賦能

CLD的診斷模式正經(jīng)歷著顯著轉(zhuǎn)變，由傳統(tǒng)指標(biāo)逐步發(fā)展為多組學(xué)數(shù)據(jù)綜合模式。經(jīng)典的免疫標(biāo)志物是自身免疫性肝病的診斷基礎(chǔ)。在PBC患者中，抗線粒體抗體M2亞型（AMA-M2）是最常見(jiàn)的抗體， 90%～95% 的患者可檢測(cè)出該抗體[13]。其中，對(duì)于AMA-M2陰性的PBC，針對(duì)GP210（核孔糖蛋白210）和SP100（核點(diǎn)蛋白100）的自身抗體具有一定的診斷價(jià)值，盡管其檢測(cè)的特異性高，但敏感性較低。Li等[14]研究發(fā)現(xiàn)，AMA-M2陽(yáng)性或陰性PBC患者血清中抗pIgR自身抗體的表達(dá)水平均顯著升高，提示血清抗pIgR自身抗體水平可作為PBC潛在的診斷標(biāo)志物。而對(duì)于PSC而言，尚缺乏特異性抗體標(biāo)志物，血清中核周抗 p -ANCA（中性粒細(xì)胞胞漿抗體）在PSC 患者中檢出率相對(duì)較高，但特異性低[15]，目前仍缺乏理想的血清學(xué)標(biāo)志物用于早期診斷或疾病分型。

肝穿刺活檢仍是評(píng)估慢性肝病肝損傷程度的金標(biāo)準(zhǔn)。但因其屬于侵入性操作，存在一定風(fēng)險(xiǎn)，肝硬化晚期患者需慎重考慮。不同病因下，肝組織學(xué)表現(xiàn)各異，通常包括膽管增生、纖維化和炎癥，如PBC常表現(xiàn)為非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞，PSC常見(jiàn)膽管喪失和\"洋蔥皮\"樣纖維化。

基因診斷的快速發(fā)展極大地促進(jìn)了遺傳性膽汁淤積性疾病的確診。新一代高通量基因測(cè)序能夠?qū)崿F(xiàn)多基因同時(shí)檢測(cè)，有效加快了諸如Alagille綜合征、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁游積癥（progressivefamilial intrahepaticcholestasis，PFIC）等單基因病的確診[16]，同時(shí)也證實(shí)了ABCB4（ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體亞家族B成員4）等基因變異在不明原因膽汁淤積中的致病性。由此，開(kāi)發(fā)了涵蓋52個(gè)基因（包括非編碼變異）的Panel，為遺傳性膽汁淤積性疾病的確診提供了高效、準(zhǔn)確的方法。

此外，基于RNA測(cè)序的轉(zhuǎn)錄組學(xué)解決了微陣列的局限性，已有研究得出了疾病表達(dá)譜，但尚未轉(zhuǎn)化為臨床診斷工具，不過(guò)作為早期的預(yù)示指標(biāo)仍然值得探索。蛋白質(zhì)組學(xué)能夠分析膽汁蛋白譜，從而鑒別出PSC與膽管癌[17]，但是由于難以通過(guò)外周抽血而獲得膽汁，只能從體內(nèi)獲取，加之膽汁酸干擾等原因，目前尚未普及，人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃將有望解決標(biāo)準(zhǔn)化的問(wèn)題。代謝組學(xué)是檢測(cè)分析反應(yīng)通路最終代謝產(chǎn)物的重要技術(shù)，已有研究通過(guò)膽汁酸譜分析來(lái)鑒別PBC和PSC，但由于技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化不理想，以及人類代謝組數(shù)據(jù)庫(kù)尚未建立完善，因此目前仍局限于機(jī)制研究層面。

3治療策略：從經(jīng)典藥物到靶向干預(yù)

CLD的治療模式正從傳統(tǒng)藥物向精準(zhǔn)靶向干預(yù)轉(zhuǎn)變。UDCA作為PBC一線治療，可改善生化指標(biāo)并延緩疾病進(jìn)展，但 30%～40% 患者應(yīng)答不佳，且對(duì)PSC療效不明確；其衍生物去甲熊去氧膽酸（Nor-UDCA）通過(guò)增強(qiáng)肝膽分流與免疫調(diào)節(jié)，在PSC中展現(xiàn)出降低ALP水平的潛力。核受體靶向藥物是近年研究熱點(diǎn)，法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑中，奧貝膽酸（OCA）曾獲批用于UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者，但因其臨床獲益不大于風(fēng)險(xiǎn)，2024年在歐洲宣布撤市;非甾體FXR激動(dòng)劑（如Cilofexor、Tropifexor）可改善ALP水平且瘙癢副作用較輕，有望成為新一代替代藥物[18-19]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動(dòng)劑可通過(guò)調(diào)控膽汁酸合成與炎癥通路發(fā)揮治療作用，貝特類藥物（苯扎貝特/非諾貝特）已獲亞太肝病學(xué)會(huì)指南推薦用于UDCA應(yīng)答不佳者[20]；新型選擇性激動(dòng)劑如Seladelpar（PPARδ）Elafibranor（ PPARα/δ 及Saroglitazar（PPARa/γ 在Ⅱ期試驗(yàn)中顯著降低ALP水平，且耐受性良好[21-23]

其他前沿策略包括以下幾種。（1）微生物組干預(yù)：抗生素可降低PSC患者ALP水平（ 33.2% 及梅奧風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（36.1%） ；糞菌移植使 30% 患者ALP水平下降 ?50% ，其療效與特定菌群豐度相關(guān)[24-25]。（2）靶向生物制劑：FGF19（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19）類似物NGM282可抑制膽汁酸合成，在PBC/PSC中降低 ALP水平達(dá) 50% [26]。（3）基因治療：針對(duì)遺傳性膽汁淤積（如PFIC），AAV載體介導(dǎo)的ABCB4基因遞送在動(dòng)物模型中可修復(fù)膽汁酸代謝[27（表1）。

4前沿探索：從機(jī)制研究邁向精準(zhǔn)醫(yī)療

4.1分子機(jī)制與新靶點(diǎn)隨著對(duì)CLD分子機(jī)制研究的不斷深入，諸多潛在的新靶點(diǎn)逐漸浮現(xiàn)。一方面，深入剖析膽汁酸代謝、免疫調(diào)節(jié)和纖維化進(jìn)程中的關(guān)鍵分子通路，如FXR、PPAR等核受體信號(hào)通路的精細(xì)調(diào)控機(jī)制，為開(kāi)發(fā)更具針對(duì)性的治療靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)。另一方面，腸道菌群與肝臟之間的“腸-肝軸\"相互作用機(jī)制備受關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的失衡可通過(guò)影響膽汁酸代謝、免疫反應(yīng)等途徑參與CLD的發(fā)生發(fā)展，這使得調(diào)節(jié)腸道菌群成為潛在的治療靶點(diǎn)，有望通過(guò)微生態(tài)制劑等干預(yù)手段改善疾病進(jìn)程。此外，一些細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，如Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子、核因子- σ_?κB 等在炎癥和纖維化中的關(guān)鍵作用被揭示[28]，針對(duì)這些通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)開(kāi)發(fā)靶向藥物，可能為CLD的治療帶來(lái)新突破。

4.2個(gè)性化治療由于CLD患者在疾病發(fā)展階段、治療效果及遺傳背景等方面存在諸多差異，個(gè)性化治療已成為重要的發(fā)展趨勢(shì)。基因檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展，可進(jìn)一步了解患者的遺傳易感因素。通過(guò)對(duì)CLD相關(guān)基因，如膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因等的多態(tài)性進(jìn)行分析，可以預(yù)測(cè)患者對(duì)各種藥物治療的反應(yīng)以及預(yù)后情況，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥。例如，已知某些基因變異會(huì)影響患者對(duì)UDCA的治療反應(yīng)，對(duì)于這類患者，可提前調(diào)整治療方案。同時(shí)，將臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)特征以及各種分子生物學(xué)資料相結(jié)合，構(gòu)建多維度的疾病評(píng)估體系，才能為每個(gè)患者選擇更精準(zhǔn)的個(gè)性化治療方案，提高治療效果，改善患者的生活質(zhì)量。

4.3新型藥物與臨床試驗(yàn)在尋求克服傳統(tǒng)治療藥物局限性的過(guò)程中，新藥物的研發(fā)和臨床試驗(yàn)正積極推進(jìn)。新型藥物研發(fā)方面，將優(yōu)化已上市的藥物靶點(diǎn)，如新的FXR激動(dòng)劑、PPAR激動(dòng)劑等。此外，具有創(chuàng)新機(jī)制的藥物也不斷涌現(xiàn)。如Setanaxib（GKT831），這是一種靶向NOX1/4（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1/4）抑制氧化應(yīng)激的藥物，在PBC患者的Ⅱ期試驗(yàn)中，展現(xiàn)出改善肝纖維化、降低膽汁淤積標(biāo)志物水平和緩解癥狀等方面的治療潛力。臨床試驗(yàn)方面，多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明顯增多，不僅關(guān)注藥物的治療效果，安全性和長(zhǎng)期預(yù)后也越來(lái)越受關(guān)注。真實(shí)世界研究方法的應(yīng)用，可進(jìn)一步評(píng)估新型藥物在真實(shí)臨床環(huán)境中的有效性和安全性，加快了新型藥物從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用的進(jìn)程。

5小結(jié)

CLD的診治是由多學(xué)科協(xié)作完成的，臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累和基礎(chǔ)研究的不斷增加，促使一批新的治療方案及新型靶向藥物取得了積極進(jìn)展，但如何實(shí)現(xiàn)對(duì)CLD進(jìn)行早期診斷及精準(zhǔn)化治療等問(wèn)題仍存在挑戰(zhàn)。未來(lái)還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)分子機(jī)制的研究，進(jìn)一步闡明CLD的遺傳學(xué)、免疫學(xué)和代謝學(xué)基礎(chǔ)，為CLD精準(zhǔn)化治療和個(gè)性化治療提供科學(xué)依據(jù)。FXR激動(dòng)劑類、PPAR激動(dòng)劑類等新型藥物，極大豐富了藥物治療的范圍，而CLD的藥物治療正向個(gè)體化聯(lián)合治療模式和機(jī)制靶向模式發(fā)展。此外，組學(xué)技術(shù)（包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)及微生物組學(xué)）和人工智能算法相融合，已逐漸影響

表1CLD的當(dāng)前和新興藥物治療 Table1 Current and emergingdrug therapies for CLD

注：FDA，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局;SAMe，S-腺苷蛋氨酸。

CLD研究與管理模式的發(fā)展。未來(lái)通過(guò)多組學(xué)整合、人工智能輔助決策、治療靶點(diǎn)藥物的更新和完善，以及來(lái)自真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)的反饋，將共同推動(dòng)CLD的早期識(shí)別、精準(zhǔn)治療和精準(zhǔn)管理，提高CLD患者的生活質(zhì)量，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張樑君負(fù)責(zé)查閱和歸納文獻(xiàn)并撰寫(xiě)論文；潘瓊、柴進(jìn)負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)并修改論文。

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收稿日期：2025-04-19：錄用日期：2025-05-31本文編輯：王亞南