甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱 + 順鉑 + 卡瑞麗珠單抗治療晚期膽囊癌的效果及安全性分析

Abstract：ObjectiveToinvestigate theclinical efectivenessandsafetyofapatinib mesylatecombinedwithgemcitabine+ cisplatin（GC）andcamrelizumabinthe treatmentofadvancedgalbladdercancer，andtoprovideevidencefortheclinical treatmentofpatients withadvancedgallbladdercancer.MethodsAtotalof75patientswithadvancedgalbladdercanceradied to HenaProvincialPeople'sHospitalandTheAfliatedCancerHospitalof ZhengzhouUniversityfromJanuary2O2toDecember 2023 wereretrospectively included.According to treatmentplans，theyweredividedinto studygroup（apatinib mesylatecombied with GC+camrelizumab）andcontrol group（GC+camrelizumab）.The1-yearsurvivalrate，objectiveresponserate（ORR），disease controlrate（DCR），progresson-freesurvival（PFS），overallsurvival（（OS），andadversereactions werecomparedbetweenthewo groups.Inter-group comparisons were performed using the chi-square test/Fisher’s exact test，the t -test，and the Mann-Whitney U （204號(hào) testforcategoricaldata，continuousdatainnoraldistribution，andcontinuousdatainnon-noaldistribution，respectivelyThe Kaplan-Meiersurvivalcurves weregeneratedandcomparedusingthelg-rank test.ResultsTheORRandDCRofthestudygroupwere （20 35.0% and 80.0% ，respectively，which were notsignificantlydiferentfromthoseof thecontrol group（bothPgt;O.O5）.The1-yearsurvival rate of the study group differed significantly from that of the control group（ 45.0% vs20.0%，Plt;0.05）. The median PFS was7.73 （ 95% confidence interval [CI]：4.39-11.01） months in the study group and 4.17 （ ）months in the control group，and the difference was statistically significant （ Plt;0.01 ）. The median OS was 11.77 （ $9 5 ＼% C I ＼colon 8 . 0 7 - 1 5 . 4 7 ＼$ months in the study group and 7.97 （ 95% CI：5.84—10.O9）months in the control group，which were not statistically significant （ Pgt;0.05 ）. Across all grades of adverse reactions，the study group showed significantly higher incidence ratesof hand-foot syndrome （ 62.5% vs 34.3% ， （204號(hào) χ² =5.945， P lt;0.05）and elevated blood pressure （ 42.5% vs 20.0% ， χ² =4.343， Plt;0.05 ）than the control group.There were no significant differences in the incidence rates of adverse reactions of grade II or above between the two groups （all Pgt;0.05 ）. ConclusionApatinib mesylatecombined with GC+camrelizumab issuperiortoGC+camrelizumab inprolongingthePFS butnot in terms of the OS，with controllable toxic side effects，which is a safe and effective treatment regimen.

Key Words：Galbladder Neoplasms;Drug Therapy；Apatinib Mesylate;Camrelizumab for Injection;Multicenter Study

Research funding：National Natural ScienceFoundationof China（82103617）；Scienceand Technology Researchof Henan Province（232301420056）

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見(jiàn)且死亡率極高的惡性腫瘤，其全球發(fā)病率不斷上升，具有隱匿性、發(fā)展速度快、預(yù)后差等惡性腫瘤的典型特征[1]。早期膽囊癌癥狀并不顯著，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已為晚期，常伴隨浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，且手術(shù)切除率低，僅25%的患者具備手術(shù)機(jī)會(huì)，5年生存率不足10%[2]。

2010年發(fā)表在新英格蘭雜志上的ABC-02試驗(yàn)確定了吉西他濱聯(lián)合順鉑（gemcitabine combined with cisplatin，GC）作為包括膽囊癌在內(nèi)的晚期膽管惡性腫瘤一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但是應(yīng)用該療法的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-freesurvival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）僅為8.0和11.7個(gè)月[3]。隨著近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不斷發(fā)展，為腫瘤治療帶來(lái)了新機(jī)遇[4]。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein1，PD-1）作為一種抑制性免疫分子，與其配體細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmedcelldeathprotein1ligand1，PD-L1）結(jié)合后可引發(fā)免疫抑制反應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞能夠逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，而PD-1抑制劑可通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊[5]。TOPAZ-1和KEYNOTE-966兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)已表明GC方案聯(lián)合免疫抑制劑的療效及安全性，現(xiàn)已作為晚期膽囊癌患者的新一線治療方案[6-8]。

甲磺酸阿帕替尼是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）通路抑制劑，通過(guò)抑制VEGFR-2信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)減少腫瘤的血液供應(yīng)和新生血管的形成9，現(xiàn)已在非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤、胃癌及肝癌等多種腫瘤中發(fā)揮作用[10-13]。目前在晚期膽囊癌的臨床研究中也顯示出其較好的預(yù)后及安全性，為晚期膽囊癌患者提供了新的治療選擇[14-15]

隨著靶向治療和免疫療法的不斷發(fā)展，腫瘤治療正逐步進(jìn)人個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，與傳統(tǒng)的化學(xué)療法聯(lián)合應(yīng)用往往能表現(xiàn)出顯著的臨床效果。本研究通過(guò)探討甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合 GC+ 卡瑞麗珠單抗治療晚期膽囊癌的效果及安全性，為臨床治療提供新的證據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象本研究為多中心回顧性分析，選取2022年1月—2023年12月及收治的晚期膽囊癌患者，并根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。鑒于該類病例數(shù)量較少，為確保數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計(jì)效能，本研究將其統(tǒng)一分析，未予以單獨(dú)分組。所有病例均由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資主治醫(yī)師嚴(yán)格審核，從兩個(gè)醫(yī)院收集的病例篩選標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格制定并保持統(tǒng)一，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性和研究可靠性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)確認(rèn)的膽囊癌，臨床總TNM分期均為V期（腫瘤均已侵襲、轉(zhuǎn)移至肝臟或其他臟器）；（2）CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)至少存在1個(gè)可測(cè)量病灶；（3）肝功能Child-Pugh分級(jí)為A～B級(jí)；（4）年齡18～80歲；（5）具備完整的臨床資料和隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）曾使用其他抗腫瘤治療（如化療、放療、其他靶向藥物及免疫抑制劑等）；（3）存在嚴(yán)重心、腎功能不全，合并凝血功能障礙；（4）缺乏充足的隨訪資料；（5）臨床總TNM分期為I～Ⅱ期。最后共篩選出75例入組病例。

1.2研究方法將入組病例分為研究組和對(duì)照組。研究組（甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合 GC⁺ 卡瑞麗珠單抗治療方案）：甲磺酸阿帕替尼片口服（ 250mg/ 次，1次/d，餐后半小時(shí)后以溫水送服），若無(wú)法耐受適當(dāng)減量；吉西他濱靜脈輸注（ 1000mg/m² ，第1天及第8天應(yīng)用）；順鉑靜脈輸注 25mg/m² ，第1天及第8天應(yīng)用）；卡瑞麗珠單抗（艾瑞卡 B 靜脈滴注（ 200mg/ 次，若體質(zhì)量 lt;50kg ，則給予3mg/kg 劑量輸注）。1個(gè)周期21天，至少治療2個(gè)周期。對(duì)照組（ GC⁺ 卡瑞麗珠單抗治療方案）：吉西他濱靜脈輸注 1000mg/m² ，第1天及第8天應(yīng)用）；順鉑靜脈輸注（ 25mg/m² ，第1天及第8天應(yīng)用）；卡瑞麗珠單抗（艾瑞卡 靜脈滴注（ 200mg/ 次，若體質(zhì)量 lt;50kg ，則給予 3mg/kg 劑量輸注）。1個(gè)周期21天，至少治療2個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1）參照根據(jù)mRECIST（改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)兩組患者的近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)[16]。完全緩解（complete remission，CR）：所有靶病灶完全消失；部分緩解（partialremission，PR）：所有可測(cè)量靶病灶的直徑總和較基線減少至少 30% ；疾病穩(wěn)定（stableremission，SD）：靶病灶的縮小程度未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，且增大幅度未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn);疾病進(jìn)展（progressiveremission，PD）：所有測(cè)量的靶病灶直徑總和較基線增加至少 20% ，且絕對(duì)增長(zhǎng)值 ?5mm ，或出現(xiàn)新的病灶；客觀緩解率（objective responserate，ORR）： ORR=CR+PR 的患者比例，反映腫瘤顯著縮小的比例；疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）： DCR=CR+PR+SD 的患者比例，評(píng)估治療對(duì)疾病控制的有效性。（2）通過(guò)回顧性分析患者住院期間的各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)及病史記錄，按照常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE5.0版）對(duì)各種不良反應(yīng)評(píng)級(jí)并記錄。（3）隨訪方式：電話或門診隨訪，末次隨訪時(shí)間至2024年12月，并記錄患者PFS及 0s 。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS26.0及R4.3.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及圖像展示。正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，兩組間比較采用成組 Ξ_t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P₂₅～P₇₅） 表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的兩組間比較采用 χ² 檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，生存曲線差異比較采用Log-rank檢驗(yàn)。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組基線資料情況將兩組患者的臨床基線資料進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 值均 gt;0.05 ），具有可比性（表1）。

表1兩組患者基線資料比較 Table1 Comparison of baseline characteristicsbetween the two groups

2.2兩組的療效評(píng)估情況兩組ORR分別為 35.0% 、17.1% ，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 χ²=3.044，Pgt;0.05） ；兩組DCR分別為 80.0%.65.7% ，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ²=1.948，Pgt; 0.05）（表2）。隨訪期間未出現(xiàn)失訪病例。研究組22例死亡，1年生存率達(dá) 45.0% ；對(duì)照組28例死亡，1年生存率達(dá) 20.0% ，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ²=5.25，Plt;0.05） 。研究組的中位PFS為7.73個(gè)月 （95%CI：4.39～11.01） ，對(duì)照組為4.17個(gè)月 （95%CI：3.48～4.85） ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ²= 16.735，Plt;0.01? 。研究組的中位0S為11.77個(gè)月（ 95%CI 8.07～15.47， ，對(duì)照組為7.97個(gè)月 （95%CI：5.84～10.09） ，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ²=2.311，Pgt;0.05） （圖1、2）。

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率兩組患者均存在不同程度的不良反應(yīng)。研究組患者任何級(jí)別的不良反應(yīng)中手足綜合征和血壓升高的發(fā)生率高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 值均 lt;0.05 ）。其他任何級(jí)別不良反應(yīng)及≥Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 值均 gt;0.05 ）（表3）。

表2兩組患者mRESIST療效評(píng)價(jià) Table 2 Efficacy evaluation of mrecist between the two groups

圖1兩組間PFS對(duì)比的生存曲線 Figure1Survival curvescomparing PFS between the two groups

圖2兩組間OS對(duì)比的生存曲線 Figure2 Survival curves comparingOS between the two groups

3討論

膽囊癌是一種具有高異質(zhì)性、強(qiáng)侵襲性的惡性腫瘤，大部分患者在初診時(shí)已處于晚期，失去了手術(shù)根治切除的機(jī)會(huì)，通常只能接受藥物系統(tǒng)治療[17]。自ABC-02研究公布以來(lái)的十余年間，GC方案對(duì)晚期膽囊癌患者的生存改善有限，已難以滿足現(xiàn)階段的臨床需求[18]。因此，尋找新的治療策略迫在眉睫。隨著TOPAZ-1與KEYNOTE-966這兩項(xiàng)研究結(jié)果的公布，度伐利尤單抗聯(lián)合GC及帕博利珠單抗聯(lián)合GC分別在2022年和2023年《CSCO膽道惡性腫瘤診療指南》中獲I級(jí)推薦（證據(jù)級(jí)別1A）。而隨著靶向免疫治療的發(fā)展，“三聯(lián)四藥\"方案受到了越來(lái)越多的關(guān)注。通過(guò)在靶向聯(lián)合免疫治療的基礎(chǔ)上加人化療，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)并在多個(gè)層面對(duì)腫瘤進(jìn)行攻擊，從而實(shí)現(xiàn)互補(bǔ)與協(xié)同作用[9]

2022年ESMO年會(huì)上報(bào)道的替雷利珠單抗 + 侖伐替尼 + GEMOX方案治療潛在可切除的局部晚期膽管癌的臨床研究結(jié)果顯示，ORR為 56% ，DCR為 92% ，轉(zhuǎn)化治療后R0切除率高達(dá) 52%^[20] 。2023年一項(xiàng)Ⅱ期研究評(píng)估Gemox聯(lián)合PD-1單抗和侖伐替尼治療不可切除肝內(nèi)膽管癌的療效，結(jié)果顯示ORR達(dá) 80% ，DCR達(dá) 93.3% ，中位OS、PFS和緩解持續(xù)時(shí)間分別為22.5、10.2和11.0個(gè)月[21]。2023年一項(xiàng)侖伐替尼和PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合Gemox化療治療晚期膽道癌患者的研究結(jié)果顯示，ORR為 64% ，DCR為 96% ，中位OS、PFS分別為25.0和12.13個(gè)月[22]。“三聯(lián)四藥\"方案在晚期膽道癌的治療中展現(xiàn)出顯著效果和可控的安全性，為晚期膽囊癌的治療提供了新的思路。因此，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合 GC⁺ 卡瑞麗珠單抗方案治療晚期膽囊癌具有良好的理論依據(jù)和可行性。

本研究樣本源于兩個(gè)大型臨床研究中心，數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。結(jié)果顯示，研究組患者的ORR和DCR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪結(jié)果表明，研究組的1年病死率顯著低于對(duì)照組，中位PFS明顯延長(zhǎng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中位OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，本研究提示，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合 GC⁺ 卡瑞麗珠單抗在延長(zhǎng)晚期膽囊癌患者PFS方面表現(xiàn)更為顯著，具有潛在的臨床決策指導(dǎo)價(jià)值。

藥物的不良反應(yīng)是臨床治療中需要重點(diǎn)關(guān)注的方面。本治療方案聯(lián)用藥物較多，為此本文仔細(xì)回顧并研究了所有入組患者的檢驗(yàn)結(jié)果及病史資料，對(duì)其發(fā)生的不良反應(yīng)做了嚴(yán)謹(jǐn)、客觀的分級(jí)評(píng)價(jià)。研究組患者任何級(jí)別的不良反應(yīng)中手足綜合征和血壓升高的發(fā)生率高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 值均 lt;0.05 ，但這些不良反應(yīng)大部分為 I～I(xiàn) 級(jí)，少部分為Ⅲ級(jí)，未出現(xiàn)高于Ⅲ級(jí)的不良反應(yīng)。甲磺酸阿帕替尼作為一種抗血管生成藥物，其作用機(jī)制主要為抑制酪氨酸激酶活性，從而阻斷VEGF信號(hào)通路，但此過(guò)程會(huì)降低血管eNOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶）的活性，減少一氧化氮的生成，從而調(diào)控血管平滑肌，引發(fā)血管收縮和血管阻力的增加，最終導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[23]。此外，手足綜合征的發(fā)生與甲磺酸阿帕替尼抑制血管內(nèi)皮功能、改變微血管結(jié)構(gòu)及影響內(nèi)皮細(xì)胞和血管修復(fù)機(jī)制密切相關(guān)[24]。大部分患者通過(guò)減少藥量或?qū)ΠY處理可緩解不適從而延長(zhǎng)整體治療周期。如出現(xiàn)手足綜合征可在患處擦拭含尿素軟膏或尿素霜 .5% 水楊酸制劑和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤(rùn)滑劑等[25]；血壓升高可在高血壓專科醫(yī)師的建議下應(yīng)用降壓藥物控制血壓[26]。

表3兩組患者不良反應(yīng)比較

Table3 Comparison of adverse reactions between the two groups

另外，本研究在收集病例資料時(shí)發(fā)現(xiàn)1例膽囊癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移患者（屬于本次研究排除標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)患者），原定治療方案為 GC+ 卡瑞麗珠單抗，用藥3個(gè)月后復(fù)查提示腫瘤未進(jìn)展，后因患者個(gè)人要求，遂更改治療方案為甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合 GC⁺ 卡瑞麗珠單抗。應(yīng)用此方案后每2個(gè)月復(fù)查影像學(xué)提示肝轉(zhuǎn)移瘤體縮小 20% ，用藥8個(gè)月后瘤體體積縮小 50% ，已達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，后因自身原因停藥2個(gè)月，再次復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤已轉(zhuǎn)移至肺臟及腹腔。雖未納入本次研究，但也反映出甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合 GC⁺ 卡瑞麗珠單抗方案的療效。

綜上，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合 GC+ 卡瑞麗珠單抗方案為晚期膽囊癌患者提供了一種有效且安全的選擇，可取得較好的近期療效。但本研究也存在一定的局限性，如為回顧性研究、樣本量較小、隨訪時(shí)間較短。因此，有必要擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，通過(guò)前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證該方案對(duì)晚期膽囊癌患者的療效和安全性。隨著研究的深人，化療聯(lián)合靶向免疫治療在未來(lái)有望成為晚期膽囊癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，改善患者預(yù)后。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2024年7月5日經(jīng)由河南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：（2024）倫理第（137）號(hào)，患者知情同意豁免。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：任泳年負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集與分析，稿件撰寫及修改；唐昌乾、魏星博負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與分析，稿件修改；張先舟、李冬筱、李德宇負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)與把控，指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。

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收稿日期：2024-12-04：錄用日期：2024-12-31本文編輯：王亞南引證本文：RENYN，TANGCQ，WEI XB，etal.Effectivenessandsafetyofapatinibmesylatecombinedwithgemcitabine + cisplatin+camrelizumabinpatientswithadvancedgallbladdercancer[J].JClinHepatol，2025，41（7）：1401-1406.任泳年，唐昌乾，魏星博，等，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱 + 順鉑+卡瑞麗珠單抗治療晚期膽囊癌的效果及安全性分析[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（7）：1401-1406