優選中藥專利復方調治冠心病心絞痛的用藥規律

MedicatinRulesof thePatentedTraditional ChineseMedicineCompoundFormulaforTreatingCoronary HeartDiseaseofAngina Pectoris

ZHANG Chaorong1，YANJiaqi，YANXia2

1.Guangzhou UniversityofChineseMedicine，Guangzhou51o，Guangdong，China；2.GuangdongProvincialHospitalofCinee Medicine，Guangzhou 510120，Guangdong，China

Corresponding Author YAN Xia，E-mail：387808457 @ qq.con

AbstractObjective：ToexplorethemedicationandcompatibityrulesoftheuthoriedtradionalChinesemedicinepatentcompound formulafortratinganginapctorisofroaryeartdiseaseasthepreferedompoundpresritiosrovidingprelimnaryefecsfor theresearchanddevelopmentof radional Chinesemedicinenewdrugsandtheprotectionoftraditional Chinesemedicinepatents.

Methods：lldataofauthorizedtraditionalChinesemedicinepatentcompoundformulafortreatinganginapectorisofcoronaryheart diseasewerecollctedfromteChinaPatentPublicationWebsiteoftheNationalIntellctualPropertyAdminisration.Thedata organizationandfrequencystaisticswereperformedbyExcel2016.Aprioriassociationruleanalysisandsystematicclusteringanalysis wereconductedrespectivelyusingIBMSPSSModeler18.0andSPSS25.0，andthecomplexnetworkofcoretradionalChinese mediciewasconstructedbyCytoscape3.10.Results：Atotalof215preferredtraditionalChinesemedicinepatentedcompound prescrptionsreiludednoling75indofugsinlyigoatingbodnddssolingsisdugsupplemetdt drugs.The commonly used traditional Chinese medicine included Salvia miltiorhiza（113times，accounting for 52.56% ，Ligusticum Chuanxiong（84 times，accounting for 39.07%） ，Notoginseng（73times，accounting for 33.95% ，Astragalus membranaceus（61 times， accounting for 28.37% ）.The commonly used antidrugs were Ligusticum Chuanxiong-Red Peony Root（37 times，accounting for 17.21% ！ Salviamiltiorrhiza-Pueraria lobata（33times，accountingfor 15.35% ），Ligusticum Chuanxiong-Angelica Sinensis（32 times，accounting for 14.88% ，Salviamiltiorrhiza-Ophiopogon japonicus（27 times，accounting for 12.56% ，Salviamiltiorrhiza-Hawthorn（24times，accounting for 11.16% .CommonlyusedhomtraditionalChinesemedicineincludedSalviamiltorhiza-Saflower-LigusticumChuanxiong（32times， accounting for 14.88% ，Ligusticum Chuanxiong-Pueraria lobata-Salvia miltiorrhiza（27 times，accountingfor 12.56% ，Safflower-Red Peony Root-Ligusticum Chuanxiong（27 times，accounting for 12.56% ，Salvia miltiorrhiza-Red Peony Root-Ligusticum Chuanxiong（27 times，accounting for 12.56% ，Astragalus membranaceus-Angelica sinensis-Ligusticum Chuanxiong（23 times，accounting for 10.70% ） High-confidenceassociationrulesincluded\"Puerarialobata-LigusticumChuanxiong→Salviamitiorriza\"\"RedPeonyRoot-Salvia mitirrhiza→LigusticumChuanxiong\"\"Puerarialobata→Salviamitiorriza\".Thecoreingredientsinluded Salviamitiorhiza， Ligusticumisesoeoodoo ThepreferredtraditionalChinesemedicinepatentedcompoundformulafortreatingcoronaryheartdiseaseofanginapectorismainly focusedonbootigQiivigoratingboodaddissolingstasisItalsotakedintoconttherossof\"aaccumlationinebod vessels \" of coronary heart disease with bitter and cold herbs to clear the stasisand heat.

Keywordscoronary heartdisease;anginapectoris;patent;traditional Chinesemedicinecompound formula;datamining

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和冠狀動脈功能性改變即冠狀動脈痙攣統稱為冠狀動脈性心臟病，簡稱冠心病，亦稱缺血性心臟病，是現階段我國常見的心血管疾病[1]，60歲以上人群冠心病患病率約為 2.78%^[2] 。心絞痛是由于冠狀動脈供血不足，心肌發生急劇、暫時的缺血缺氧引起的以胸痛為主要特征的臨床綜合征，是冠心病的常見表現[34]。心絞痛的臨床表現典型，主要包括部位、性質、誘發因素、持續時間、緩解方式等[5-6]。《中國衛生健康統計年鑒 2020??^[7] 數據顯示，2019年城市居民冠心病死亡率為121.59/10萬，農村為130.14/10萬。目前，現代醫學治療冠心病的方法主要有藥物治療、介入治療和外科治療，單純運用現代醫學手段在減少冠心病的發生、改善人們生活質量方面存在一定的局限性，且治療冠心病的藥物如阿司匹林、他汀類等存在副作用，介入手術存在手術風險、價格昂貴等不足，術后有發生血管再狹窄或支架內血栓形成等風險，現代醫學對預防冠心病的早期發生缺乏有效措施，因此，探索中醫藥預防和治療冠心病的十預措施非常必要。

已有中醫藥治療冠心病心絞痛的共識[8-9]，但關于中醫藥治療冠心病心絞痛的數據挖掘較少，且多立足于一家醫案，缺乏大樣本的驗證，無法準確反映現代中醫調治冠心病心絞痛的共性規律。國家專利中藥復方作為現代組方選藥、新藥上市的重要組成部分，多為現代醫生用藥智慧的累積，長期臨床經驗的結晶，具備較強的可重復性和適用性[10]。基于國家知識產權數據挖掘中藥復方配伍用藥規律及作用機制是臨床的研究熱點[11]。由于在專利申報過程中需要經過一系列的審查，具備新穎性、創造性和實用性的專利才能獲得授權[12]。本研究篩選已授權的調治冠心病心絞痛的中藥專利復方作為優選復方，挖掘優選復方的用藥及配伍規律，以期為臨床治療冠心病心絞痛提供可靠的用藥參考。

1資料與方法

1.1 數據來源

登錄國家知識產權局-中國專利公布公告網站（http：//epub.sipo.gov.cn），在高級查詢的專利類型中勾選“發明授權”，在“文本-摘要\"項目中分別以“冠心病AND心絞痛AND中藥”“冠心病AND心絞痛AND草藥”“冠心病AND心絞痛AND方劑”“冠心病AND心絞痛AND湯劑”“冠心病AND心絞痛AND中成藥\"進行檢索，對初步檢索結果進行合并、篩選后得到最終檢索結果。檢索時限為建庫至2023年4月30日。

1.2納人與排除標準

納入標準：已獲得專利授權的調治冠心病心絞痛的中藥復方專利；已獲得專利授權的調治冠心病心絞痛含中藥提取物的專利。

排除標準：非調治冠心病心絞痛的中藥復方專利；未獲得專利授權的調治冠心病心絞痛的中藥復方專利；使用方法為外用的調治冠心病心絞痛的中藥復方專利，如一種治療冠心病心絞痛的中藥復方巴布劑及其制備方法；治療出現合并癥的中藥復方專利，如一種治療冠心病合并高血壓的中藥組合物；食品、飲品、保健品類等。

1.3數據規范及錄入

中藥名稱規范參照2020年版《中華人民共和國藥典》[13]，如\"元胡\"規范為“延胡索”。若《中華人民共和國藥典》未收錄，參照《中藥大辭典》[14]《中華本草》[15]進行規范。中藥專利復方若包含散、丸、丹、膏等劑型，轉化為具體的中藥組成，如碧玉散轉換為滑石、甘草、青黛。將納入專利復方的中藥提取物規范為對應中藥。對藥物組成相同但劑型、制備工藝等不同的優選復方，錄人1次。按照雙盲的原則進行錄入工作并及時校對，把控2次錄人的數據結果相異率 1% 。

1.4 數據分析

使用Excel2016進行數據整理、頻數統計，運用IBMSPSSModeler18.0建模后實施Apriori關聯規則分析，采用SPSS25.0進行系統聚類分析。由于每味中藥的使用頻率不均及Apriori算法評判標準相對單一，繼而利用Cytoscape3.10構建中藥核心復雜網絡，實現可視化升級。

2結果

2.1 中藥復方專利授權公布情況

初檢得到已授權的專利296項，按照納人與排除標準篩選后得到215項調治冠心病心絞痛的中藥復方專利。215項專利授權公布時段為1999年10月—2020年8月，納人的專利年度授權公布數量變化趨勢見圖1。表明調治冠心病心絞痛專利復方的研制逐漸受到關注，2013年開始授權專利數量有所下降可能與專利授權審核條件逐漸嚴格有關。

圖11999一2022年調治冠心病心絞痛的優選專利數量變化

2.2 高頻藥物

納入的調治冠心病心絞痛的215項優選復方包括275味藥物，用藥頻次1667次。優選復方藥物最多47味，最少1味，平均 （7.75±6.72） 味，其中使用頻次 =18 次的中藥20味（稱為高頻藥物），占總頻次的 47.63% 。使用頻次排名居前20位的中藥為丹參（113次，占52.56% ）、川芎（84次，占 39.07% ）、三七（73次，占33.95% ）、黃芪（61次，占 28.37% 等。詳見表1。統計優選復方中藥的四氣五味歸經可知，調治冠心病心絞痛的優選復方使用中藥多歸肝、心、脾經，詳見圖2；藥味以苦、甘、辛居多，詳見圖3；藥性以溫、寒居多，詳見圖4。對優選復方使用的中藥進行功效類別分析，275味中藥分為19類，其中使用頻次最高的是活血化癡藥和補益藥，其次為清熱藥、理氣藥，補益藥又以補氣藥為主，如黃芪、人參、甘草等。詳見表2、圖5。

表1高頻藥物（頻次≥18次）

圖2中藥歸經分布雷達圖

圖3中藥五味分布雷達圖

圖4中藥四氣分布雷達圖

表2中藥功效分布

圖5中藥功效分布圖

2.3關聯規則分析

分析納入的215項優選復方的重要組成，運用Apriori模型，設置條件支持度 ≥10% ，置信度 ≥70% ，最大前項數設定為2。統計得到最大支持度為 17.21% ，最小支持度為 10.23% 。支持度越高，對應的規則出現的頻率越高。統計得到最大置信度為 86.36% ，最小置信度為 70.37% 。置信度越高，對應的規則出現的概率越高。215項優選復方中高頻對藥包括川芎-赤芍（37次，占 17.21% ）、丹參-葛根（33次，占 15.35% ）、川芎-當歸（32次，占 14.88% ）、丹參-麥冬（27次，占12.56% ）、丹參-山楂（24次，占 11.16% ，詳見表3。215項優選復方中高頻角藥包括丹參-紅花-川芎（32次，占 14.88% ）川芎-葛根-丹參（27次，占 12.56% ）、紅花-赤芍-川芎（27次，占 12.56% ）、丹參-赤芍-川芎（27次，占 12.56% ）、黃芪-當歸-川芎（23次，占10.70% ）等，詳見表4。具有較強關聯規則的藥對及角藥組合共17項，其中高置信度關聯規則有“葛根-川芎 $$ 丹參”“赤芍-丹參 $$ 川芎”“葛根 $$ 丹參”等，詳見表5。

表3高頻對藥（頻次 =24 次）

表4高頻角藥（頻次 =22 次）

表5高置信度關聯規則

2.4系統聚類分析

選取頻次 ≥18 次的中藥作為高頻藥物，使用SPSS25.0軟件進行系統聚類分析，采取組間聚類方法進行數據處理，分析結果見圖6。結合中醫理論對聚類結果分析，當歐式距離平方為22時，得到4類藥物組合。詳見表6。

圖6中藥聚類分析樹狀圖

表6中藥聚類分析

2.5核心中藥復雜網絡展示

采用Cytoscape 3.10^[16] 構建中藥復雜網絡，分析單味中藥在整體網絡中的作用并挖掘核心藥物關系，實現可視化升級。首先計算中藥連接度（Degree值）中藥接近中心性（closenesscentrality，CC）、中藥中介中心性（betweencentrality，BC），可反映中藥在網絡中的拓撲學特征。去除頻次 lt;2 次的中藥以直觀展示網絡，得到網絡1;計算單味中藥在網絡1中的Degree值中位數，記為 k ，選取Degree值大于2倍 k 的節點重新構建網絡2;再分別計算網絡2中單味中藥的Degree值、BC、CC的中位數，分別記為a、b、c，選取Degree值、BC、CC分別大于a、b、c的中藥，得到最終核心網絡。核心中藥網絡篩選過程見圖7，核心中藥拓撲屬性見表7，最終核心中藥網絡關系見圖8。核心網絡中的中藥節點越大，代表中藥連接度越高，表示其在整體網絡中作用越強；中藥之間連線越粗代表中藥的共現次數越高[\"]。由此可見，丹參-川芎、丹參-黃芪、丹參-三七、川芎-黃芪等藥對呈強關聯；核心藥物為丹參、川芎、黃芪、三七、紅花、地龍、赤芍、當歸等。

圖7核心中藥網絡篩選示意圖

表7核心中藥網絡拓撲屬性（Degree值≥125）

圖8優選中藥專利復方調治冠心病心絞痛的核心中藥網絡

3討論

根據冠心病心絞痛臨床表現及特點歸屬于中醫學“胸痹”“心痛”范疇，是臨床的常見病證之一。《金匱要略》以“陽微陰弦”的脈象表述病機，構建了論治胸痹心痛的基本框架，張仲景認為心陽不足，陰寒之邪上乘，聚于胸中，致寒凝氣滯，血運不暢而發病。以溫陽散寒、宣痹止痛為法，方選瓜萎白白酒湯、瓜萎薤白半夏湯等。現代中醫認為胸痹心痛的發生主要是由外邪侵襲、內傷七情、飲食不節、臟氣虧虛等引起，必先有臟腑虧虛、陰陽失調、氣血不足，后致痰濁、水飲、淤血等病理產物內生，氣血失和，或致經脈失養，或致經脈阻滯，兼之寒溫失宜、飽食肥甘厚味、情志不節、勞逸失調等誘發。冠心病心絞痛病位在心，且與肝、脾、腎三臟功能的失調密切相關，治以補其不足、瀉其有余為原則。本虛宜補，尤重視補心氣、溫心陽；標實當瀉，針對寒凝、痰濁、氣滯、血瘀而溫通、化痰、行氣、活血，尤其重視活血通絡、行氣化痰。補虛與祛邪的目的在于使心脈氣血流通，通則不痛，故活血通絡法在不同證型中可視病情，隨證配合。

本研究優選復方包括275味藥物，高頻藥物依次為丹參、川芎、三七、黃芪等。丹參歸心、肝二經，可活血化瘀、清心除煩，為治瘀阻心脈之要藥，其親水成分和親油成分對動脈粥樣硬化性血管疾病有治療作用[17-18]。丹參含有的生物活性成分具有抗氧化、抗炎、抗凋亡的作用，在心肌急性缺血性損傷方面有良好的臨床應用前景[19-21]，因此優選專利中藥復方中多含有丹參。川芎歸肝、膽、心包經，《本草正義》記載：“川芎，其性善散，又走肝經，氣中之血藥也”，川芎具有改善血液流變狀態、抗血小板聚集、保護缺血心肌的作用[22-23]。三七歸肝、胃經，《玉楸藥解》認為三七“和營止血，通脈行瘀，行瘀血而斂新血”，相關研究表明，三七總皂苷和單體皂苷對大鼠實驗性心肌缺血再灌注損傷有保護作用[24-25]。黃芪性溫味甘，歸肺、脾經，現代藥理學研究表明，黃芪可改善心肌缺血狀態，促進血管新生[26-27]。黃芪所含的多糖類化合物能改善血脂代謝，清除氧自由基，穩定斑塊[28-29]，符合冠心病的治療思路。

本研究性味歸經方面，歸屬肝、心、脾經的藥物最多，藥味以苦、甘、辛居多，藥性以溫、寒為主。因心主血脈的正常功能，有賴于肝主疏泄、脾主運化，選藥故多歸肝、心、脾經。專利復方多用苦味藥，因其“能泄、能燥、能堅”，具有清熱瀉火、泄降氣逆、通瀉大便、燥濕化痰之功；甘味藥“能補、能和、能緩”，功在補益和中、補其不足；辛味藥“能散、能行”，功在行氣、活血，瀉其有余，與冠心病心絞痛“臟腑虧虛，痰濁、水飲、血內生\"的核心病機對應。血得溫則行，故多用溫藥，對應張仲景所言“陽微陰弦”之病機。冠心病發展過程中的痰、瘀、濕等病理因素極易化熱，胡鏡清提出應重視冠心病“熱結血脈”的過程，當用寒性藥以清其瘀熱[30]。本研究藥物功效類別方面，專利中藥復方以活血化瘀藥、補益藥為主，清熱藥、理氣藥為輔，表明治療冠心病心絞痛的優選中藥專利復方注重補益與化瘀同用，由于古今生活方式的變化，更易導致火熱內生，痰瘀相兼，熱化成結，苦寒的清熱藥使用較多。與胡鏡清[30]研究結果相符。張佳樂等[對冠心病熱證臨床用藥規律的研究側面證實了性味歸經特點。

本研究通過關聯規則可知，優選專利復方常用的對藥包括川芎-赤芍、丹參-葛根、川芎-當歸、丹參-麥冬；角藥包括丹參-紅花-川芎、川芎-葛根-丹參、紅花-赤芍-川芎、丹參-赤芍-川芎、黃芪-當歸-川芎。可見活血化瘀藥、補虛藥常配伍使用，以益氣活血化瘀為主要治法，適用于冠心病心絞痛的多種證型，體現了標本兼顧的主要治則。“丹參-葛根”是《施今墨對藥》中的常用藥對，可活血化瘀、祛瘀生新，二者中的活性成分丹參酮ⅡA、木犀草素和葛根素等通過缺氧誘導因子（HIF）-10、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）、腫瘤壞死因子（TNF）和Janus酪氨酸激酶（JAK）-信號轉導和轉錄激活因子（STAT）等信號通路針對相關靶點發揮調節血壓炎癥反應等作用[32]；川芎-當歸兩藥相伍出自《普濟方》，名曰芎歸湯，當歸養血活血，川芎行氣活血，行血與補血并重、氣血同調，是臨床常用的活血化瘀藥對；丹參-紅花-川芎組合行氣活血止痛，適用于氣滯血瘀型心絞痛；丹參-赤芍-川芎三藥功效類似，寒溫并用，氣血同調，國醫大師張學文常以三藥合用“化心腦之瘀”；黃芪-當歸-川芎組合既可益氣補血，又可活血化瘀、補而不滯，適用于氣虛血瘀型心絞痛。本研究復雜網絡分析提示，核心藥物包括丹參、川芎、黃芪、三七、赤芍、紅花、葛根、當歸；核心藥物組合既可益氣補血，又能行氣活血化瘀、補而不滯。丹參、赤芍兼涼血之效，使血行而不傷血，體現氣血同調的治療思維。

本研究聚類分析藥物組合反映了優選專利復方較多采用的基礎方，臨床應用于冠心病心絞痛有可靠的療效；聚類分析得到了4個常用的藥物組合，組合一包括薤白、瓜萎、郁金，是《金匱要略》治療胸痹心痛的經典方瓜萎白白酒湯的基本組成；顏正華教授認為，若痰濁痹阻心絡而致痞滿胸悶，加郁金可行氣化瘀、清心解郁。組合二包括人參、麥冬，是生脈散的基本組成部分，人參大補元氣，麥冬養陰生津，兩藥合用，共成益氣養陰之功，適用于氣陰兩虛型冠心病心絞痛。組合三包括延胡索、降香、地龍、桂枝、水蛭、紅花、赤芍、黃芪、當歸、川芎、丹參、葛根、山楂，該藥為顏德馨益心湯與周信有益元通痹湯的合方加減，顏德馨益心湯益氣養心、活血通脈，體現了顏德馨重視調和氣血的學術觀點；益元通痹湯益氣運血、活血祛瘀，兩方均為國醫大師治療冠心病心絞痛氣虛血瘀證的經驗方，充分反映了當代醫家對冠心病心絞痛的辨證論治思路。組合四包括三七、冰片，三七走血分，冰片走氣分，三七化瘀通絡止痛，冰片芳香開竅，適用于心絞痛之氣滯血瘀急癥，是臨床治療冠心病的常用中成藥復方丹參滴丸的基本組成。

本研究基于國家專利數據庫中已授權的中藥復方專利，分析優選專利復方調治冠心病心絞痛的用藥規律，其多從氣血失調入手論治，冠心病心絞痛的基礎病機為氣虛血瘀、心血癡阻，病性總屬本虛標實，優選復方多用丹參、川芎、赤芍、紅花等活血化瘀藥以損有余，再配伍黃芪、當歸、甘草、人參等補益藥以補不足，以“氣血同治、扶正祛邪\"為法，并重視冠心病\"熱結血脈”的過程，配伍苦寒的清熱藥。本研究存在一定的局限性：由于較多專利未完全公示藥物劑量或僅說明劑量區間，無法分析量效關系；早期專利多數僅描述處方功效，未對適用證型進行統計分析，不能根據不同證型分析用藥。為提高研究的質量，今后將結合藥物劑量和不同證型，綜合名老中醫經驗和臨床療效觀察，進行深入分析研究，以期為治療冠心病心絞痛提供可靠的用藥參考，并為冠心病心絞痛的新藥研發奠定了前期基礎。

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