中藥有效成分對腫瘤微環境中免疫細胞的影響

中圖分類號：R979.1 文獻標識碼：A 文章編號：1001-8751（2025）03-0154-09

Research Progress on the Mechanism of Regulating Immune System and Anti-tumorActionofTraditional ChineseMedicine

Cheng Xue-hao， Yu Xin， Zhao Li-feng，Huang Zhi-shan，Wu Si-yang， Yuan Zheng，Li Ying-fei （Institute of Chinese Materia Medica China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700）

Abstract： With its high incidence and mortality，cancer has emerged as asignificant challnge in global human health.The treatmentofmalignant tumors has transitioned from traditional surgical therapy，radiation therapy，and chemical therapy to a new era of targeted therapyand immunotherapy. Inhibiting tumor development by influencing the immune system and improving the tumor microenvironment has become a novel approach to tumor prevention and treatment.Traditional Chinese medicine's multi-target and multi-pathway properties make ita popular choice for clinical tumor treatment.Numerous studies have demonstrated that traditional Chinese medicine can modulate the activity and function of immune cels，alter the course ofthe immune response，and effectively treat various immune diseases.In order to provide new insights for clinical tumor prevention and therapy utilizing traditional Chinese medicine，this research examines how the tumor microenvironment is affected by the immune system in order to exert anti-cancer effects.

Key words： traditional Chinese medicine； immune system； tumor microenvironment; immune cell target：pathway

腫瘤在世界范圍內的發病率和死亡率不斷上升，嚴重威脅著人類的健康和生命，腫瘤的治療一直是現代醫學亟待解決的課題。世界衛生組織統計，在183個國家中，癌癥是70歲之前死亡的第一或第二大原因[1]。目前腫瘤的臨床治療手段多以放療和手術切除為主，存在不良反應多和復發率高等問題。對于腫瘤的有效防治方法，一直是全球衛生工作的重點。

中醫藥是中國數千年歷史積淀形成的系統和完善的傳統治療體系。據報道，中國的大部分癌癥患者在診斷和治療過程中都選擇了中醫藥療法或中西醫結合治療[2]。臨床研究顯示，中醫藥的干預治療具有顯著的抗癌效果，可以降低耐藥性，減少不良反應，提高患者生存率[3]。中醫藥理論中，腫瘤的形成與“痰”和“瘀”的發生發展過程類似，腫瘤發展前期的異常細胞逃逸過程和后期癌變細胞的遷移增殖過程，正是中醫理論中邪氣蘊結，日久不解，而演化為“痰”“瘀”的過程[4]。而氣機失調和痰瘀互結形成的腫瘤微環境（Tumormicroenvironment，TME），為腫瘤免疫逃逸和生長遷移提供了條件。

《醫宗必讀》所云：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，表明氣機失調、正氣不足，導致腫瘤免疫失衡是前期腫瘤發生發展的重要機制[5]?，F代研究表明，腫瘤的發生發展與個體的免疫或免疫監視密切相關?？鼓[瘤免疫反應可以通過先天免疫系統和適應性免疫系統啟動，調氣之所調者，以人體正氣為要，“調氣扶正”以促進免疫系統發揮作用和重塑腫瘤免疫穩態是腫瘤前期的關鍵治法[。免疫療法已被證明是治療多種癌癥的有效方法。目前，腫瘤免疫治療已經從單純的輔助治療發展到免疫檢查點阻斷，使該領域取得了巨大的進步[7]。腫瘤免疫治療因其療效明顯和相對安全而受到越來越多的關注，并被《科學》雜志列為2013年十大科學突破之一[8]。

隨著中醫藥的發展及研究的深入，已有大量研究表明，中藥可以通過影響TME及機體免疫系統，發揮“扶正祛邪”的作用，干預腫瘤的發生和發展，達到防治的目的。本文將從中藥影響免疫系統的角度出發，探究中藥影響TME而發揮抗癌作用的相關機制。

1TME對免疫系統及免疫細胞的影響

腫瘤與機體的免疫系統相互作用，形成了獨特的適合腫瘤細胞生長的TME。TME由細胞外基質、基底膜、內皮細胞、腫瘤細胞以及多種募集的基質細胞和免疫細胞等組成，具有缺氧、營養耗竭、免疫抑制以及微酸性等特點，在抑制腫瘤的轉移和侵襲等方面發揮著重要作用[9-1I]。TME中的免疫細胞按照免疫功能可以分為兩種：抗腫瘤免疫細胞和免疫抑制細胞[9.12]?？鼓[瘤免疫細胞包括CD4+T細胞、CD8⁺T 細胞、樹突狀細胞（Dendriticcells，DCs）和M1型巨噬細胞等，這類細胞通過分泌促炎或細胞毒性分子，如干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，誘導抗腫瘤免疫反應或抗原呈遞，從而直接或間接殺死腫瘤細胞[13]。免疫抑制細胞包括調節性T細胞（RegulatoryTcells，Treg）、M2型巨噬細胞和髓源抑制性細胞（Myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs）等，這類細胞具有抑制抗腫瘤免疫反應的能力，進一步增強了TME的免疫抑制特性[14-15]。正常情況下，人體的免疫系統能夠有效地清除腫瘤細胞，從而防止腫瘤的發生。但當TME形成后，腫瘤細胞會進入TME中，激發其中的免疫細胞或其他免疫相關細胞，促進免疫逃逸和腫瘤進展[16]。隨著腫瘤的發展，TME中的抗腫瘤免疫細胞出現腫瘤殺傷效應失調等現象，這進一步加劇了腫瘤細胞的侵襲和轉移[17-18]。

T淋巴細胞是人體免疫系統的重要組成部分，在協調整體免疫反應和直接殺死受損細胞方面都有重要作用。TME中的細胞通過分泌一系列的免疫抑制分子、分泌免疫抑制性細胞因子和離子濃度失調等途徑，抑制抗腫瘤免疫T細胞的活性[19]。而免疫抑制型的Treg細胞（調節性T細胞）可以在富含乳酸的TME中生長[20]。DCs是人體內一類專職的抗原呈遞細胞，在免疫應答中，與多種免疫細胞相互作用，是啟動T細胞介導的抗腫瘤免疫反應的關鍵細胞[21-22]。在TME中，腫瘤細胞通過分泌前列腺素E2（ProstaglandinE2，PGE2）來抑制DCs的成熟，進而抑制DCs的抗原呈遞功能[22-23]。此外，TME中產生的TGF- ?β 等細胞因子也會影響DCs的成熟[22]。按照腫瘤免疫的功能，可以將巨噬細胞分為了抗腫瘤的M1型巨噬細胞和免疫抑制的M2型巨噬細胞。TME中的巨噬細胞多為M2型巨噬細胞。腫瘤細胞分泌的集落刺激因子1（CSF1）和趨化因子2（CCL2）等趨化因子能夠募集單核細胞到TME中，然后單核細胞會分化成巨噬細胞[9.24]。在TME的影響下，巨噬細胞分泌表皮生長因子（Epidermalgrowthfactor，EGF）和血小板源性生長因子（Platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）等促進腫瘤細胞增殖；此外，TME中的多種細胞釋放轉化生長因子-β（Transforminggrowthfactor- ?β ，TGF ?β ）、基質金屬蛋白酶2（Matrixmetalloproteinase2，MMP2）和基質金屬蛋白酶9（Matrixmetalloproteinase9，MMP9）等促進腫瘤的轉移和侵襲；TME中的腫瘤細胞同時表達血管內皮生長因子（Vascularendothelial growthfactor，VEGF）促進腫瘤微血管和淋巴管的生長[24-25]?？偟膩碚f，免疫抑制性的TME會極大程度地抑制 CD8⁺T 細胞等抗腫瘤免疫細胞的活性，而調節性T細胞（Treg）等免疫抑制性的細胞能夠適應TME并促進腫瘤的發展。

2中藥對TME中免疫細胞的調節作用

2.1中藥對T淋巴細胞的調節作用

不同亞型的T淋巴細胞對于腫瘤具備不同的抑制作用。根據其功能和表型，T細胞分為三種主要亞型：細胞毒性T細胞（ CD3⁺ 和CD8+）、輔助T細胞（ CD3⁺ 和CD4+）和調節性T細胞（ CD3⁺ ， CD4⁺ 和CD25+）[26]。CD4+細胞可以通過白細胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）和白細胞介素-15（Interleukin-15，IL-15）等炎癥因子激活 CD8⁺T 細胞，并激活其他先天免疫細胞，如自然殺傷細胞（Naturalkillercells，NK細胞）和DCs等。同時，部分 CD4⁺T 細胞具有直接殺傷腫瘤細胞的能力，并分化為許多細胞亞群如輔助型T細胞2（Th2）、輔助型T細胞17（Th17）和輔助型T細胞9（Th9）等，釋放細胞因子，在抗腫瘤免疫中發揮作用。 CD8⁺ 細胞通過釋放穿孔素和顆粒酶，激活Fas/FasL（一對在細胞凋亡過程中起關鍵作用的分子）途徑殺死和溶解腫瘤細胞，引發細胞凋亡[27-28]。Takei等[29]發現人參皂苷代謝產物可以通過誘導DCs成熟，促進T細胞向輔助型T細胞1（Th1）細胞分化，進而促進大量IFN-γ的分泌。實驗結果顯示，人參皂苷作用下的IFN-γ較成熟DCs促進下的IFN-γ分泌更多，提示人參皂苷與DCs聯合可以促進Th1細胞的形成以發揮抗腫瘤免疫作用。Sun等[30]將 T細胞與黑色素瘤細胞共培養，發現靈芝多糖可以通過促進顆粒酶及孔蛋白的分泌，增加CD8⁺T 細胞對黑色素瘤細胞的毒性，達到降低腫瘤發生率及延長腫瘤潛伏期的效果。

Treg是 CD4⁺ T細胞的一個亞群，控制自身免疫反應并維持免疫穩態。活化的Treg細胞可以主動抑制T淋巴細胞的免疫功能[31]。當Treg細胞的免疫抑制功能太強時，殺傷T細胞和Th細胞的功能受到抑制，使免疫系統不能有效吞噬病原體，從而引起病毒感染和腫瘤細胞逃逸[32]。中藥成分可通過降低Treg細胞的數量、功能及其分泌的免疫抑制因子，提高抗腫瘤免疫力，抑制腫瘤細胞的生長和轉移。Li等[33]發現體外培養的Treg細胞的生長和增殖對黃芪多糖具有劑量依賴性和時間依賴性。黃芪多糖可以通過調節白細胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）和IFN-γ等多種細胞因子的失衡，降低TME中叉頭框蛋白P3（ForkheadboxP3，FOXp3）的表達來抑制Treg細胞?；|細胞因子-1（Stromalderivedfactor-1，SDF1）在Treg細胞募集到TME中發揮著重要作用。進一步研究提示，黃芪多糖可能通過趨化因子受體4（CXCR4）/基質衍生因子-1（CXCL12）通路阻斷基質細胞衍生因子-1（SDF-1）或其受體，從而抑制Treg細胞遷移。He等[34]發現甘草酸多糖能下調肝細胞癌荷瘤小鼠TME中Treg細胞的比例，降低Treg細胞中FOXp3（一種轉錄調控因子）的表達，上調血清中Th1/Th2的比值，從而抑制腫瘤生長。

2.2中藥對巨噬細胞的調節作用

巨噬細胞是TME的重要組成部分，分為M1和M2兩種表型，這兩種表型在TME中發揮著相反的作用[5]。在腫瘤進展早期，巨噬細胞大多表現為M1表型。M1表型的巨噬細胞在IFN-γ的誘導及細胞因子的協同刺激下，可以發揮強大的吞噬和清除能力。此外，M1巨噬細胞提高主要組織相容性復合體（Majorhistocompatibilitycomplex，MHC）的表達水平和白細胞介素-12（Interleukin-12，IL-12）的分泌水平，以增加趨化因子誘導蛋白-10[Chemokine （C-X-Cmotif）ligand10，Cxcl10]的表達，最終發揮抗血管生成作用。相反地，在腫瘤發展晚期，巨噬細胞大多分化為M2表型，M2表型巨噬細胞通過上調抗炎細胞因子表達和抑制腫瘤免疫抑制微環境中的炎癥來促進腫瘤生長。M2巨噬細胞可以被Th2細胞因子IL-4和IL-13激活，繼而下調促炎因子水平，上調抗炎因子水平，同時，M2輔助型T細胞2（Th2）分泌IL-4和IL-13，在TME中促進炎癥的發生發展，促進血管生成及細胞增殖。此外，IL-10還可以通過抑制促炎細胞因子包括IFN-γ、IL-2、IL-3和TNF- ??a 的合成，抑制抗原提呈細胞提呈抗原、抑制CD4+和CD8+T細胞效應功能等促進腫瘤的發展[3]。

Liu等[37]研究發現，茯苓多糖可以增強IFN-γ刺激下的巨噬細胞向M1表型活化，表現為誘導型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase，iNOS）的釋放、TNF- a 和IL-6的分泌、吞噬活性的增強以及M1表型指標CD40、CD284和CD86的表達。Jiang等[38]探究了五種益氣類中藥對于巨噬細胞M2極化的抑制作用。結果顯示，在 100μg/mL 的濃度時，甘草總黃酮和人參乙醇提取物對M2巨噬細胞表型標志物之一精氨酸酶-1（Arginase-1，Arg-1）的表達抑制率達到 90% 以上，而人參總皂苷、冬蟲夏草乙醇提取物、刺五加乙醇提取物和黃芪乙醇提取物對Arg-1的抑制作用也均達到50% 。此外，甘草總黃酮還可以拮抗M2標記物mRNA的上調，上調M1標記物iNOS的表達。Wang等[39]發現蛇床子素在體外抑制原代骨髓細胞極化為M2巨噬細胞，并抑制M2極化過程中相關蛋白的表達。對相關信號通路的檢測表明，蛇床子素通過下調p-ERK1/2-C/EBP-β軸對M2巨噬細胞產生免疫調節作用。

2.3中藥對樹突狀細胞的調節作用

DCs是一種專職抗原呈遞細胞，其表面具有豐富的抗原遞呈分子（MHC-I和MHC-II）、共刺激因子（CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40和CD40L等）和黏附因子（ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、LFA-1和LFA-3等），在先天免疫系統和適應性免疫系統中都起著重要的作用[40]。成熟DCs可以通過高表達MHC-I類、MHC-ⅡI類分子和分泌各類細胞因子，刺激T細胞活化，以啟動免疫應答，因此，增強腫瘤患者DCs的功能促進T細胞活化是抗腫瘤免疫治療的有效手段[41]。

陳文娜等[42]將DCs與細胞因子誘導殺傷細胞（Cytokine-inducedkiller，CIK）共培養，牛膝多糖刺激后，共培養上清液中IL-12和TNF-α的水平明顯高于其他各組，此外，牛膝多糖刺激下的DCs+CIK對結腸癌細胞的細胞毒作用明顯增強。說明牛膝多糖與腫瘤特異性抗原聯合刺激DCs可能與CIK協同作用，改善細胞毒性，增強抗腫瘤活性。Zhou等[43]研究發現，苦參堿與哺乳動物西羅莫司靶蛋白（Mammaliantargetofrapamycin，mTOR）抑制劑聯合使用可促進DCs的成熟、T細胞增殖和細胞因子分泌?？鄥A和mTOR抑制劑聯合刺激后對細胞毒性T淋巴細胞（CytotoxicTlymphocyte，CTL）的殺傷作用顯著增高，體內實驗結果也顯示，苦參堿可以促進組腫瘤細胞凋亡率，加入mTOR抑制劑和苦參堿的DCs疫苗可顯著提高體外和體內抗腫瘤免疫效果。這些結果表明mTOR抑制劑和苦參堿作為兩種免疫調節劑可以促進DCs的激活和分化。有研究發現[44]，紫草素-腫瘤細胞裂解液負載的成熟DCs表現出高水平的CD86和MHCII，并激活Th1細胞。載有紫草素腫瘤細胞裂解液的DCs疫苗能強烈誘導脾細胞對靶腫瘤細胞的細胞毒活性，延緩腫瘤生長，提高實驗小鼠的存活率。

2.4中藥對髓源性抑制細胞的調節作用

髓源性抑制細胞（MDSCs）是一種免疫抑制的先天細胞群，由未成熟的骨髓祖細胞組成，是一類不能分化為巨噬細胞、粒細胞和DCs的細胞[45]。MDSCs可以通過多種調節機制表現出強大的免疫抑制活性，如產生活性氧和活性氮、誘導免疫抑制細胞、消耗對T細胞功能至關重要的代謝物、阻斷淋巴細胞歸巢、表達調節腺、表達糖苷代謝的細胞外酶和表達負免疫檢查點分子[46]。因此，MDSCs與惡性腫瘤有關，是腫瘤治療的潛在靶點。

張文勝等[47]研究發現，天冬多糖在體外可通過Toll樣受體4（Toll-likereceptors4，TLR4）途徑增強MDSCs細胞凋亡蛋白表達，從而抑制MDSCs的增殖并誘導其凋亡，提示天冬多糖能減弱MDSCs在腫瘤免疫反應中的抑制，具有潛在的抗腫瘤活性。高萬豐等[48]發現防風中的活性成分升麻素苷降低了黑色素荷瘤小鼠骨髓、脾臟和腫瘤中MDSCs的比例，并可以與抗腫瘤藥物PD-1/PD-L1抑制劑協同發揮作用，改善TME。欒玉玲等[49]研究發現，淫羊藿苷可以通過促進CD8+的浸潤能力和效應T細胞的功能，降低MDSCs的浸潤能力，提示其以CD8+細胞依賴的方式誘導抗腫瘤免疫。

2.5中藥對自然殺傷細胞的調節作用

NK細胞是一類可以快速識別和清除感染細胞的先天免疫細胞，可以對腫瘤細胞產生抗原非依賴性免疫反應[50]。NK細胞識別和清除轉化細胞的分子基礎是NK細胞表面MHC特異性抑制受體，表面MHC-I表達下調的腫瘤細胞容易受到NK細胞的攻擊[51]。此外，NK細胞表面的Fc受體可以識別免疫球蛋白G（ImmunoglobulinG，IgG）抗體的Fc部分，并為NK細胞提供識別和殺死IgG包裹的腫瘤細胞的能力，因此，NK細胞和B細胞可以在沒有抗原呈遞的情況下非特異性殺死腫瘤細胞。此外，NK細胞可以幫助形成和增強腫瘤特異性CD4+和CD8+T細胞的活性[52]。小檗堿是中藥黃連中一類具有多種生物活性的化合物。Ma等[53]研究發現，小檗堿對于乳腺癌小鼠具有一定的治療作用，其可以通過增加NK細胞的浸潤及調節細胞因子的表達，激活線粒體凋亡途徑和Fas死亡受體凋亡途徑，從而發揮抗癌作用。靈芝多糖可以通過增加半胱氨酸蛋白酶-9（Cysteineaspartate-specificprotease9，caspase-9）的活性，提高TLR4缺陷小鼠NK細胞的數量和殺傷活性以及細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的活性，降低TLR4小鼠的腫瘤質量，加速腫瘤細胞的凋亡[54]。此外，丹參多糖能顯著刺激胃癌大鼠脾細胞增殖，增強NK細胞和CTL的功能[55]，石斛多糖也能增加NK細胞的數量[56]。

3中藥通過免疫調節發揮抗腫瘤作用的相關靶點和通路

TME的形成和動態變化是一個多方面和多靶點的過程，涉及多種不同類型的細胞和多條信號通路。研究表明，中藥有效成分可以通過干預各通路和靶點，從各方面調控TME。許多中藥單體通過減少血管內皮生長因子（VEGF）的分泌，抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路及MMP-1、MMP-2和MMP-9的表達等，從而抑制腫瘤微血管生成[57-59]；此外，中藥有效成分還可以通過各通路靶點直接作用于腫瘤細胞，如MAPK通路、 Wnt/β -catenin通路和PI3K/Akt通路等促進腫瘤細胞凋亡及自噬、抑制腫瘤細胞增殖及轉移[60-61]。NF-KB通路、JAK/STAT通路和TLR4信號通路等通路與TME下的免疫細胞活化及功能密切相關，中藥有效成分可以通過免疫相關通路雙向調節免疫細胞，重塑其免疫表型，調控各細胞因子分泌，從免疫方面調節TME，以抑制腫瘤形成。

3.1核轉錄因子kB（NF-kB）信號通路

核轉錄因子kB（Nuclear factor kappa-B，NF-kB）是一類細胞內重要的核轉錄因子，其激活會導致腫瘤細胞生長失控，抑制凋亡和促進免疫逃逸。通常，NF-kB會被Toll樣受體（TLRs）、白細胞介素-1受體（IL-1R）、腫瘤壞死因子受體（TNFR）和抗原受體介導，受TNF- ??a 和細菌細胞壁成分脂多糖和IL-1β等信號分子刺激而激活，繼而通過下游的炎癥因子和其他廣泛參與細胞周期和細胞凋亡的相關蛋白監控腫瘤的發展。因此，NF-κB與腫瘤的發展息息相關[]。Lu等[3]在體內研究發現，槲皮素通過NF-kB通路干預從而使粒細胞-巨噬細胞、粒細胞集落刺激因子和PD-L1水平降低，使得M1型腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）標志物CD206細胞比例降低，CD86細胞比例升高，進而誘導巨噬細胞向M1表型極化，抑制肝癌發展。Li等[64]研究發現，靈芝多糖通過NF-KB信號通路上調M1表型標志物CD86、iNOS和促炎細胞因子的表達，促使M1型TAMs極化，另外其通過降低炎癥相關細胞因子的表達，可以抑制巨噬細胞向M2表型極化，從而抑制肝癌細胞的生長。Zhang等[65]發現香葉木素通過抑制NF-KB信號通路干擾M2表型巨噬細胞極化，從而抑制胃癌細胞的生長和侵襲。

3.2JAK/STAT信號通路

Janus酪氨酸蛋白激酶（Januskinases，JAKs）是一類酪氨酸激酶，是信號轉導及轉錄激活因子（Signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）最重要的上游蛋白。研究發現[]，在不同的刺激信號下，JAK/STAT信號通過介導炎癥介質和細胞外信號通路調控腫瘤細胞的一系列生物學行為，發揮抗腫瘤和促腫瘤的雙重作用，在惡性腫瘤研究中得到廣泛關注。楊榮剛等[67]研究發現，在巨噬細胞和鼻咽癌細胞共培養體系中，柴胡多糖能極化M2巨噬細胞為M1型，顯著上調促炎因子分泌，促進巨噬細胞對鼻咽癌細胞殺傷，其機制與激活JAK2/STAT1信號通路有關。蘭春燕等[68]研究發現，甘草苷給藥后的胃癌小鼠外周血中 CD8⁺ T淋巴細胞水平下降， CD4⁺ T淋巴細胞水平升高，進一步研究發現，甘草苷可通過抑制JAK2/STAT3信號通路，改善胃癌荷瘤小鼠的免疫功能，從而發揮抗腫瘤作用。伊亮等[69]研究發現，苦豆堿處理的結直腸癌細胞與自然殺傷細胞共培育下，細胞上清中TNF-α和IFN-γ水平上調，表明苦豆堿可以抑制腫瘤細胞的免疫逃逸。而利用IL-6激活劑恢復實驗的結果則證明，苦豆堿可以抑制腫瘤細胞增殖和免疫逃逸，提示其誘導細胞凋亡的機制是通過抑制IL-6/JAK1/STAT3通路傳導。Man等[7研究證實姜黃素聯合索拉非尼給藥可以顯著升高肝癌組織中自然殺傷細胞比例，具有抑制腫瘤生長、保護肝功能和激活宿主免疫反應的作用，這與姜黃素抑制IL-6/JAK/STAT信號傳導以及上調抗炎細胞因子IL-4表達相關。

3.3TLR4信號通路

TLR家族重要成員TLR4是近年來被發現的一類重要的跨膜受體，在免疫過程和炎癥中發揮重要作用。TLR4是樹突狀細胞的核心模式識別受體，可以介導樹突狀細胞的活化，從而啟動 CD8⁺ T細胞，進而觸發CTL反應。此外，TLR4信號通路還可以促進DCs分泌TNF-a和IL-12等多種細胞因子[71]。賈貝田等[72]研究發現，黃芪多糖可以通過TLR4通路促進DCs表面分子CD80和CD86的表達及細胞因子 II-12p-70 的分泌，進而活化T細胞，分泌IF-2，發揮抗腫瘤的作用。此外，黃芪多糖與細胞因子TNF- α?a 協同作用時抗腫瘤效應顯著增強。同時，TLR4也是巨噬細胞表面的膜受體，它通過多種信號通路，引起一系列信號級聯反應，進而對巨噬細胞進行免疫調節。Zhuang等[73]發現槐定堿通過TLR4/IRF3軸促進巨噬細胞向M1型極化，從而抑制其向M2型極化，并通過下調胃癌微環境中趨化因子C-C-基元受體2（CCR2）的表達，減弱巨噬細胞的浸潤，進而增強CD8+T細胞對胃癌細胞的殺傷力。楊碧萍等[74]研究發現，大蟬草多糖通過TLR4/TRIF/STAT1通路促進炎癥因子分泌，并促進巨噬細胞浸潤，增強巨噬細胞免疫功能，發揮抗黑色素瘤的作用。此外，TLR4還可以直接調節T細胞功能，胡曉君等[75]建立卵巢癌細胞和 CD4⁺ T細胞共培養體系，發現羥基紅花黃色素抑制Th1和Th17細胞的極化及促進Th2細胞的極化，可以改善腫瘤細胞的免疫反應，其關鍵機制在于抑制TLR8通路。

4討論

TME會通過促進腫瘤細胞的繁殖、侵襲和轉移、加速血管生成、誘導轉移前微環境的形成、加強抗藥性和免疫抑制等方式，促進腫瘤的發生發展，TME中多種細胞成分、細胞外基質以及各類細胞因子共同作用調控細胞行為，抑制免疫環境，幫助腫瘤細胞免疫逃逸[7]。免疫細胞是TME的重要組成部分，在腫瘤發展前期，各免疫細胞維持腫瘤免疫穩態，及時清除異常細胞而不損傷其他細胞，然而在腫瘤發展后期，腫瘤細胞通過分泌各種細胞因子等方式打破免疫穩態，導致免疫細胞功能異常，加速腫瘤發展[]。此外，免疫細胞的功能在腫瘤發展中還具有雙面性，一方面其可以抑制腫瘤的發展，另一方面可以通過誘導炎癥反應等加速腫瘤的進程。在TME下，巨噬細胞自噬功能異常，積累大量病理產物，導致細胞癌變能力增強，促進腫瘤進展[78]。自然殺傷細胞分泌的顆粒酶A和顆粒酶B可以誘導細胞焦亡，然而這一過程也可以引起炎癥因子的分泌，導致促瘤結果[79]。各種活化的免疫細胞可以產生TNF-α引起腫瘤細胞壞死，同時導致血管生長因子的釋放造成腫瘤血管生成[80]。由此可見，免疫細胞的功能對于腫瘤的效應具有雙面性，維持其免疫動態平衡，才能抑制腫瘤的發展。

腫瘤的形成屬于氣機失調，痰瘀互結，而由“量變”到“質變”的過程，因此應用“調氣、解毒、活血、化痰”之法可暢達氣機，抑制腫瘤發展。中藥治療腫瘤的一大優勢在于其各活性成分可以多靶點和多通路協同作用，從各個方面控制腫瘤的發展進程。治療腫瘤的中藥及活性成分多以補氣行氣和解毒活血為主，除抑制血管生成，促進腫瘤細胞的凋亡等機制外，通過“調氣扶正”的作用調節機體的免疫反應，使免疫細胞發揮免疫清除作用，重塑腫瘤免疫穩態也是中藥發揮活性的主要機制之一[81]。大量研究表明，中藥中的許多活性成分如多糖類、生物堿類、黃酮類及甾體類等對于免疫系統都具有卓越的調節作用[82]，在各類免疫疾病和腫瘤的治療中均廣泛應用?？梢?，中藥從“扶正”“祛邪”兩方面在腫瘤各個方面均可以發揮作用。

近年來，隨著對中藥研究的不斷深入，中醫藥干預TME或成為惡性腫瘤防治的新方向，然而對于中藥通過調節免疫系統而防治腫瘤的研究還相對局限，中藥對于TME各免疫環節和免疫細胞的調節和影響還較為表面。對于中藥及復方靶向免疫系統的深入研究，有利于為臨床腫瘤治療提供新的可能性，也會對其他相關免疫類疾病的治療提供思路。

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