重復性經顱磁刺激治療帕金森病的研究進展

【關鍵詞】" 帕金森病；經顱磁刺激；運動癥狀;抑郁癥

中圖分類號" R742.5" "文獻標識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2025）13--04

帕金森病（parkinson's disease，PD）是一種臨床常見的神經退行性疾病，多發生于老年人群體。在社會人口老齡化日趨嚴重的情況下，PD的發病率逐年提高。有研究推測，到2030年，我國PD患病率可能將達到500萬[1]，這將帶來更多的家庭負擔和社會壓力。

PD的臨床癥狀多樣，主要可分為運動癥狀和非運動癥狀兩大類。運動癥狀以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢平衡障礙等為主；非運動癥狀可有精神障礙、睡眠障礙、認知障礙、自主神經功能障礙等。

目前，PD的治療以藥物治療為主，在疾病早期通常可有效改善患者的運動癥狀，使患者的活動能力和生活質量明顯提高。然而，藥物可能會有胃腸道不適、頭暈、嗜睡、幻覺以及心血管系統等的不良反應。另外，隨著疾病的進展，一般在用藥 3～5 年后，患者會發現藥物的療效持續時間縮短，可能出現“劑末現象” 或“療效減退”。再者，藥物可能還會引發運動并發癥，比如異動癥和“開關現象”。并且現有的抗PD藥物對非運動癥狀的治療效果相對有限，難以全面滿足患者的治療需求。除藥物治療外，手術治療也可用于部分PD患者，但手術治療存在一定的風險和局限性，并非適用于所有患者。重復性經顱磁刺激（rTMS）作為一種無創的物理治療方案，近年來在PD的治療研究中被提出并逐步發展，為PD的治療提供了新的思路和方法。

1" 經顱磁刺激原理及刺激模式

經顱磁刺激（TMS）技術的應用基于法拉第電磁感應理論。它借助一系列電磁脈沖，反復作用于大腦皮質，影響大腦神經電活動及腦內代謝，引發生理和生化反應，起到促進突觸可塑性，助力受損腦功能恢復，實現改善患者運動及非運動癥狀的效果[2-3]。

TMS分為單脈沖TMS、雙脈沖TMS和rTMS。單脈沖TMS每次僅輸出一個脈沖刺激，常用于初次治療時檢測靜息運動閾值等指標。雙脈沖TMS以特定間隔和強度，在不同靶點或同一靶點施予兩個刺激，用于研究神經易化和抑制作用。rTMS提供≤2s間隔的多個脈沖組合，有低頻（約1Hz）和高頻（≥5Hz，常10Hz）兩種，用于臨床治療。Theta爆發式刺激（TBS）是新型 rTMS 模式，刺激時間短、強度低、脈沖數少。由每200毫秒重復3次、頻率為50Hz的脈沖構成。當持續傳遞2秒時，可提升皮層興奮性；若刺激時長為40秒，則會抑制運動皮層興奮性[4]。

2" rTMS治療PD的臨床應用

2.1" 運動癥狀

在針對PD運動癥狀的TMS治療中，刺激位點大多聚焦于初級運動皮層（primary motor cortex，M1）、輔助運動區（supplementary motor area，SMA）以及背外側前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。

有研究發現刺激初級運動皮層（M1）區后，運動方面會有所改善。比如Chung等人[2]選取了50名PD患者分成三組。一組在雙側M1區接受HF-rTMS（25HZ，80%RMT）刺激，一組在雙側M1區接受LF-rTMS（1HZ，80%RMT）刺激，最后一組進行假刺激。治療后，所有患者均進行跑步機訓練30分鐘。治療持續3周（12次）。根據運動評估結果顯示，接受有效刺激的兩組患者，在運動方面得到了改善與維持，成效明顯優于接受假刺激的組別。

在針對M1的研究中，更多研究表明高頻刺激較低頻刺激對運動癥狀的改善效果更佳。比如Yokoe等人[5]對PD患者使用10Hz的rTMS 序列進行了多靶點刺激比較，結果發現刺激M1能顯著改善PD運動癥狀。

另有，Khedr等人[6]開展了一項研究，對象為 36 例未服用藥物的PD患者。結果顯示，接受HF-rTMS刺激組，運動癥狀明顯改善。

在以輔助運動區（SMA）作為刺激靶點的相關研究里，無論是采用高頻還是低頻的rTMS，都在一定程度上展現出了治療效果。例如Hamada等人[7]的研究證實，當以SMA為靶點，采用HF-rTMS對PD患者進行刺激時，能夠顯著改善患者的步態、運動遲緩等問題。Shirota Y等人[8]研究表明，運用低頻 1Hz序列的rTMS以及新型的連續θ爆發式磁刺激（cTBS）來刺激SMA，同樣可以對PD患者的運動癥狀起到改善作用。

在針對背外側前額葉皮層（DLPFC）進行高頻刺激的實驗中，其對PD運動癥狀同樣有明顯的改善作用。比如，2023年胡曉穎等[9]的研究，納入94名PD患者，分為對照組和觀察組，觀察組使用5Hz的rTMS 序列刺激雙側前額葉背外側皮質，5次/周，連續治療2周。結果觀察組的UPDRS-Ⅲ評分、步長、步速和轉身速度均較治療前改善，且治療效果明顯優于對照組。

2.2" 焦慮、抑郁

近年來研究發現，焦慮和抑郁癥狀往往在PD的運動癥狀出現之前就已顯現[10]。2019年發布的國際運動障礙協會循證指南明確提出，對于PD患者所出現的抑郁焦慮癥狀，rTMS可作為一種非藥物的治療方式[11]。2014 年歐洲發布的rTMS臨床應用循證醫學指南明確，高頻rTMS刺激DLPFC被列為治療抑郁癥的A級推薦，低頻率刺激右側DLPFC則為B級推薦[12]。

Lu RL等[13]研究指出，對廣泛性焦慮障礙患者采用rTMS治療時，先低頻刺激右側背外側前額皮質，再高頻刺激左側背外側前額皮質，可顯著改善患者的焦慮癥狀。另一項rTMS的研究中，用10Hz rTMS對PD伴有焦慮的患者進行10天的治療，并在治療基線以及治療后6周進行了評估，研究結果顯示，在焦慮癥狀的評估指標上，受試者呈現出一定程度的改善[14]。另一項薈萃分析[15]對患有PD伴有抑郁癥狀的受試者進行隨機對照試驗研究，結果表明rTMS能夠顯著降低受試者的抑郁評分，有效緩解抑郁癥狀。

2.3" 認知功能

隨著疾病進展，認知功能障礙在PD患者生活質量方面起著主導作用，從而也引起了人們對PD認知障礙的重視。rTMS可增加或減弱大腦皮層神經元的興奮性、增加血供。多項研究證實，rTMS對認知障礙有顯著改善作用，是行之有效的干預措施[16]。

Trung J等[17]研究發現，相較于假刺激組，對伴輕度認知障礙的PD患者采用iTBS刺激LDLPFC的真刺激干預，可有效提升其整體認知能力。He W等[18]研究也顯示，針對PD合并輕度認知障礙患者，持續對其左側前額葉背外側區實施間歇性θ爆發刺激，可實現長達3個月的總體認知功能改善效果。Aloizou AM等[19]研究發現，對PD患者LDLPFC實施高頻rTMS，能夠促進尾狀核內多巴胺的釋放，減輕患者執行功能受損的程度。作為一種已具備臨床實用性的治療技術， rTMS為攻克PD認知損傷難題帶來新希望，有望成為該領域的創新治療方案[20]。

2.4" 睡眠障礙

PD常伴發睡眠障礙，研究顯示，約70%的PD患者存在睡眠障礙問題，具體表現為失眠、異態入睡、日間瞌睡等[21]。失眠影響患者生活質量，加重病情并增加其他并發癥發生的風險。rTMS基于電磁感應原理，通過對神經電活動和腦代謝產生作用，實現對神經功能的調節，從而能夠對PD合并失眠的病情起到控制效果[22]。臨床指南中表明高頻rTMS可改善PD患者睡眠質量（ B級推薦）[23]。另有研究證實，低頻rTMS也可以改善PD睡眠質量[24-25]。多項研究還證實，超低頻經顱磁刺激儀（ultra-low frequency transcranial magnetic stimulation，ULF-TMS）可通過加強各個神經遞質的生理功能達到改善睡眠質量的目的[26-27]。

3" rTMS的安全性

rTMS是一種相對安全的非侵入性神經調控技術，其安全性已在大量臨床研究和實踐中得到驗證，但仍需關注以下關鍵要點。

（1）輕微且短暫的不適：刺激部位可能出現輕微疼痛、發麻、頭暈、輕微頭痛、耳鳴、聽力下降等[28]，多在治療初期出現，一般無需特殊處理，通常隨療程逐漸減輕。

（2）肌肉抽搐：刺激靠近運動皮層時，可能引起面部或頭部肌肉輕微抽動，屬于正常現象，停止刺激后即消失。

（3）嚴重不良反應風險極低：誘發癲癇是最為嚴重的不良反應，傳統單脈沖TMS誘發癲癇的風險極低，而rTMS的風險略高，但規范操作下仍屬罕見，發生率為0.01％～0.10％[28]。

（4）腦出血或腦組織損傷：無證據表明rTMS會導致腦出血或永久性腦組織損傷，因其磁場僅作用于皮層淺層，能量衰減迅速。

（5）認知功能影響：短期或長期研究均未發現rTMS對記憶、注意力等認知功能產生顯著負面影響。

（6）禁忌人群：顱內金屬異物、心臟起搏器植入者、嚴重顱腦損傷史、孕婦（尤其孕早期）等。

4" 小結與展望

PD作為中老年群體中常見的神經退行性疾病，目前在診斷與治療領域仍存在諸多難題。TMS作為一種非侵入性神經調控技術，在PD治療中展現出一定潛力。國內外學者已圍繞rTMS的治療機制與療效，從刺激頻率、作用靶點、聯合藥物干預等多個維度展開研究并取得階段性成果。然而，當前關于rTMS治療PD的方案仍存在顯著局限性，體現在一下幾方面。

（1）研究異質性與樣本缺陷：受限于研究設計差異、多數研究樣本量較小且觀察周期較短，目前TMS治療PD的刺激方案缺乏統一標準，學界尚未通過循證醫學證據明確何種刺激模式（如高頻/低頻、單靶點/多靶點）為最優方案，對臨床實踐的標準化指導仍顯不足。

（2）臨床應用的經驗依賴性：在實際診療中，醫師多基于個人經驗選擇刺激參數（如頻率、強度、部位、時長等），雖部分病例顯示療效，但這些方案的科學性與普適性尚未經過嚴格驗證，無法確認為 “最佳實踐”。

（3）治療效果個體差異大：PD患者的病情嚴重程度、病程、遺傳背景、基礎疾病等個體因素復雜多樣，對TMS治療的反應存在顯著差異。部分患者治療后癥狀改善明顯，而部分患者效果不佳，甚至無反應。目前缺乏有效的預測指標來判斷患者對TMS治療的敏感性和療效，難以實現個性化精準治療，限制了TMS在臨床中的廣泛應用。

（4）作用機制研究有待深入：盡管對TMS治療PD的作用機制有了一定認識，但仍存在許多未解之謎。例如，TMS如何精確調控神經遞質的釋放和代謝，其作用的分子生物學靶點和信號通路尚未完全明確；TMS對神經干細胞增殖分化和神經再生的影響機制以及如何通過調節腦網絡連接改善PD癥狀等方面的研究仍處于初級階段，需要更多的基礎研究和臨床轉化研究來深入探索。

因此，未來亟需通過大樣本、長周期的高質量研究，進一步優化rTMS治療PD的參數組合，制定規范化操作標準，以提升治療的可及性與臨床獲益，推動該技術在PD診療中的廣泛應用。

5" 參考文獻

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[2025-05-31收稿]