沉默的危機

拿到體檢單上的“脂肪肝”診斷，多少人會疑惑不解：“我既不超重也不飲酒，為什么會得這個病？”肝臟是沒有痛覺的器官，即便被脂肪侵占過半，依然沉默如常。全世界大約有三分之一人口受到脂肪肝的困擾，但直到體檢指標異常才會驚覺原來自己已經中招。現代生活的糖衣炮彈加重了肝臟的“甜蜜”負擔，將肝臟健康推向危機邊緣。好在肝臟是唯一能夠再生的器官，脂肪肝完全可以通過干預得到逆轉。脂肪肝為什么會成為健康的“隱形殺手”？到底是誰在悄然喂養(yǎng)脂肪肝？應該如何正確愛肝護肝？

無聲的戰(zhàn)場：

被低估的肝臟負擔

脂肪肝已經成為最常見的慢性肝病之一，按照病因可以分為酒精性脂肪性肝病（alcoholic fatty liver disease， AFLD）和非酒精性脂肪肝性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）。前者是酒精性肝病的一種類型，酒精對肝臟有直接的損傷作用，會抑制肝臟脂肪的分解，最終形成酒精性脂肪；后者可以視作獨立疾病，也包含了全身性疾患在肝臟的病理過程，成因更為復雜，影響的人群也更為廣泛。根據《代謝相關（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024 年版）》中對于非酒精性脂肪肝性肝病的定義，NAFLD是遺傳易感個體由于營養(yǎng)過剩和胰島素抵抗引起的慢性進展性肝病，疾病譜包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關纖維化和肝硬化。近年來，醫(yī)學界發(fā)現NAFLD的致病機制可能與酒精存在協同作用，不應簡單用酒精性和非酒精性對脂肪性肝病加以區(qū)分。國際脂肪肝專家組和以美國肝病學會為首的三大肝病學會分別建議將NAFLD更名為代謝相關脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease， MAFLD；metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease， MASLD）。在最新修訂的2024版防治指南中，中華醫(yī)學會肝病學分會建議采用MAFLD來取代2018年版指南中NAFLD的說法。

中醫(yī)學中并無“脂肪肝”的病名，但從臨床表現來看，肥胖、痰飲、積聚、脅痛等病征與脂肪肝緊密相關。中醫(yī)學認為肝主疏泄，肝的疏泄功能正常，則臟腑、經絡等組織器官的生理活動正常協調。若肝疏泄失常，就可能出現氣機阻滯，進一步導致血行不暢、痰淤互結等，肝郁脾虛是脂肪肝發(fā)病的主要病機。

根據測算，全球MAFLD的匯總患病率約為32.4%，也就是說大約有三分之一的人口罹患脂肪肝。其中，男性患病率為39.7%，女性患病率為25.6%，男性患病率普遍高于女性，有研究指出這可能是由于雌激素對于女性起到了保護作用，女性進入更年期后患病率顯著上升。就地域而言，全球以中國的MAFLD發(fā)病率最高且患病率的增幅最大。過去20年，我國成人MAFLD的匯總患病率為29.6%，患病人數超過2億人，脂肪肝已經成為威脅我國公共衛(wèi)生健康的嚴峻問題。預計到2030年，全球脂肪肝人數將較前增長30%。

近期發(fā)表在頂級醫(yī)學雜志《柳葉刀》（The Lancet）上的一篇綜述研究指出，肥胖、飲酒和胰島素抵抗是導致脂肪肝的三大危險因素。過去的幾十年，這三大類風險因素的患病率持續(xù)顯著增加，這種趨勢也造成肝臟脂肪變性、肝纖維化和肝硬化的患病率持續(xù)上升。由于不同地區(qū)人群生活方式、飲食習慣和酒精攝入存在差異，脂肪肝的患病率也有很大差別。中山大學在2020年進行的一項流行病學調查數據顯示，我國不同區(qū)域人群的患病率存在顯著差異，經濟水平更為發(fā)達、居民生活習慣更接近西方社會生活習慣的東南沿海地區(qū)，MAFLD患病率更高。

大多數脂肪肝患者在發(fā)病前并無癥狀，多數是因其他原因進行肝臟血液學檢查或超聲檢查時，才偶然發(fā)現有脂肪肝。肝臟是“沉默”的器官，即使被脂肪大范圍堆積侵蝕，仍舊不會有明顯的疼痛感，因此往往導致了患者對于肝臟負擔的漠視。檢測人體成分的變化對于預防MAFLD有重要作用。山東大學在2024年公布的一項最新的橫截面調查研究顯示，高血壓、飲酒、年齡偏大、超重、有中心性肥胖的人群中代謝相關脂肪性肝病的患病率比較高，并且這部分人群的BMI、體脂率、腰臀比、內臟脂肪面積、上臂圍、肝功能、血脂、血糖和血壓數值明顯高于健康人群。除了這些基礎指標，一項發(fā)表在《柳葉刀-胃腸病學和肝臟病學》（The Lancet Gastroenterology amp; Hepatology）的綜述指出，肝臟纖維化程度是MAFLD病情進展的關鍵指標，也是判斷病程最權威的依據，因此目前絕大多數脂肪肝都是通過肝臟B超確診的。

MAFLD目前已成為我國最常見的慢性進展性肝病，除了對肝臟造成隱形負擔之外，還會加重一系列代謝相關的疾病。MAFLD合并進展纖維化時，會造成肝臟失代償和肝細胞性肝癌。一項新加坡國立大學的研究指出，高達六分之一的肝細胞癌繼發(fā)于MAFLD。此外，心血管-腎臟-代謝相關疾病風險增加。由于MAFLD及其并存的代謝性炎癥，免疫監(jiān)控異常和腸道微生態(tài)失調加速了機體細胞癌變，非肝臟惡性腫瘤風險也明顯增加。《糖尿病研究與臨床實踐》（Diabetes Research and Clinical Practice）于2024年發(fā)表的一項研究指出，脂肪變性與纖維化是代謝綜合征發(fā)生的重要原因，可能會增加Ⅱ型糖尿病和心血管疾病的風險。脂肪肝患者中不少是因為非肝臟原因死亡的，比如MFAFLD患者的最主要死因是心血管疾病，其次是非肝臟相關癌癥。同時，MAFLD與AFLD可以相互轉換，且影響相互疊加，加重不良預后。

代謝系統(tǒng)的潰敗：

脂肪肝是如何形成的？

脂肪肝的形成受到遺傳因素和生活方式的共同作用。肝臟是機體調節(jié)能量和糖脂代謝的中樞器官，脂肪代謝異常是MAFLD發(fā)生的誘因。能量密集型飲食和久坐少動生活方式及其催生的肥胖癥、肌少癥性肥胖（骨骼肌質量減少和功能下降與體脂含量過多并存的狀態(tài)）、Ⅱ型糖尿病和代謝綜合征是MAFLD的主要危險因素，脂肪組織和肝臟對營養(yǎng)素過剩的抵抗能力決定了MAFLD的發(fā)生和進展。脂肪組織功能障礙及其相關胰島素抵抗和低度炎癥反應引起肝臟甘油三酯合成增多及其氧化利用和轉運減少，導致肝臟脂肪沉積；腸道菌群紊亂、糖毒性、脂毒性等附加危害通過誘發(fā)線粒體功能障礙、內質網應激、脂質過氧化損傷等機制導致肝臟炎癥損傷和星狀細胞活化，從而引起代謝相關脂肪性肝炎及肝纖維化和肝硬化的發(fā)病；此外，脂肪沉積的肝臟還可通過胰島素抵抗、糖脂代謝改變、氧化應激和炎癥損傷參與代謝綜合征和Ⅱ型糖尿病的發(fā)病，從而形成惡性循環(huán)。

肥胖是脂肪肝最主要的誘因之一，會導致內臟脂肪沉淀。根據一項大規(guī)模的流行病學調查顯示，約有69.99%的超重人群患有MAFLD。脂肪肝在某種程度上來說是“吃”出來的，來自中國和新加坡的聯合研究團隊在《細胞-代謝》（Cell Metabolism）發(fā)表研究指出，膳食蛋白質和氨基酸在肝臟脂合成及脂肪肝發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮核心作用。簡而言之，攝入蛋白質過多，脂肪肝風險越高。肝臟是全身氨基酸的集散地，肝臟對于氨基酸“物盡其用”的特性導致氨基酸代謝的紊亂將會誘發(fā)肝臟功能異常。同時，也有研究表明，過量的果糖攝入同樣會提升脂肪肝的風險。值得注意的是，并不是所有的MAFLD患者都是超重或者肥胖癥人群。體重正常甚至偏瘦的人群同樣有可能罹患脂肪肝。《自然-胃腸病學和肝臟病學》（Nature Reviews Gastroenterology amp; Hepatology）曾發(fā)表有關瘦型MAFLD的綜述研究，瘦型MAFLD病例占所有MAFLD病例的15%～50%，診斷標準為患者必須存在肝脂肪變性及代謝失調的證據。

酒精對肝臟的損傷已經十分明確，最新的研究表明MASFLD也會受到酒精的協同影響，盡管具體的致病機制尚未明確。2023年，美國肝病學會和歐洲肝臟研究學會專門提出“代謝和酒精相關脂肪變性肝病”（MetALD）的新分類，用以描述每周飲酒量較大的脂肪肝患者（女性每周酒精攝入量≥140克，男性每周酒精攝入量≥210克）。已有研究表明，每周每攝入100 克酒精，心血管疾病、癌癥、非醫(yī)學相關死因和全因死亡風險增加20%。

胰島素抵抗是脂肪肝的致病因素之一，也是脂肪肝與其他非肝臟性疾病產生關聯的重要橋梁。外周胰島素抵抗會導致體內的游離脂肪酸水平和葡萄糖水平升高，這樣的營養(yǎng)過剩狀態(tài)會導致肝臟內的脂肪和甘油三酯增加，從而引發(fā)MAFLD。

此外，四川大學的一項研究指出長期暴露于空氣污染可能也會誘發(fā)MAFLD，并且不健康的生活方式和中心性肥胖加劇了這種聯系。

和自己“肝膽相照”：

脂肪肝逆轉指南

肝臟是唯一具有再生能力的內臟器官，部分手術切除或化學損傷后，肝臟可以再生，并且器官再生到完整大小只需要原始肝臟質量的51%。這也意味著，只要減少對肝臟的傷害，就能實現脂肪肝的逆轉。脂肪肝的防治可以從臨床治療和生活方式干預兩方面著手。

從臨床角度來看，對脂肪肝患者的監(jiān)測和隨訪頻率一般取決于患者的心臟代謝合并癥及肝臟纖維化程度。若患者有酒精障礙或者酗酒問題，但是肝臟纖維化程度較輕，可以重點管理酒精攝入問題，關注代謝風險。任何減少酒精攝入的行為都能改善肝臟情況，對于所有過度飲酒且無法通過行為干預減少酒精攝入量的患者，均應考慮藥物治療。若是已經出現明顯的肝臟纖維化，則需要肝病專家介入管理和治療，特別是要注意肝硬化的篩查。部分他汀類藥物在治療MAFLD方面有較好表現，瑞美替羅（Resmetirom）于2024年獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準成為首個獲批治療非酒精性脂肪性肝炎的藥物，但目前并無其他針對脂肪肝的特效用藥獲批。

從生活方式的角度來看，減重是改善脂肪肝的首要選擇。減重不僅能減少肝臟脂肪，還能改善血糖控制水平和胰島素敏感性。美國胃腸病學會（AGA）指南指出，體重減輕≥5%可以減少肝臟脂肪變性；體重減輕≥10%，可以促進肝纖維化的逆轉。對于瘦型MAFLD患者而言，體重減輕3%～5%也對脂肪肝的改善有好處。

改變飲食模式對于脂肪肝的防治至關重要。除了嚴格控制酒精攝入之外，脂肪肝患者的飲食結構中需要特別注意減少飽和脂肪的攝入，嘗試類似地中海飲食的食譜。北京大學的一項研究建議脂肪肝患者可以嘗試限時進食的方式，在不限制熱量攝入的情況下將每天的進食限制在4～12小時之內，有助于減輕體重、改善胰島素抵抗并抑制肝臟脂肪堆積。德國癌癥研究中心和圖賓根大學在《細胞-代謝》（Cell Metabolism）發(fā)表的研究則建議采用5∶2間歇性斷食法，即每周有不連續(xù)的2天禁食高熱量液體和食物，不限制飲水，每個禁食周期持續(xù)24小時。

大部分患者都有久坐不動的習慣，需要引起高度注意。2022年，一項發(fā)表在《柳葉刀-腫瘤學》（The Lancet Oncology）的研究顯示，運動可以降低NAFLD患者的血清肝酶、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白水平。而與單純運動干預相比，身體活動干預聯合飲食干預可更大幅度地減少肝內脂肪，并進一步降低肝損傷水平。當前關于不同運動對于MAFLD改善程度的研究尚未形成明確共識，但整體而言，與不運動相比，有氧運動和抗阻運動都能減少肝臟脂肪變性程度。抗阻運動的運動強度和能量消耗程度均較有氧運動更低，對于心肺適應性較差或無法耐受有氧運動的MAFLD患者而言，抗阻運動可能比有氧運動更具有可行性。根據美國疾控中心（CDC）的建議，MAFLD患者應當進行規(guī)律的身體活動，每周中等強度有氧運動應當超過150分鐘。

盡管脂肪肝的發(fā)病隱匿，影響深遠，好在肝臟是“永葆青春”的器官，傷害并非不可逆。少熬一次夜，多運動半小時，逆轉脂肪肝的密碼，就藏在我們的日常選擇之中。