基于生物信息學的阿爾茲海默病線粒體相關Hub基因的篩選

中圖分類號：R749.1 文獻標識碼：A文章編號：1006-1959（2025）09-0001-07

Abstract：OeiTeihodalbodissfoatilsdalctio. MethodsTeAeimersdseasegenechipdatasetasdowloadedfrotheGEOdatabaseoftheNatioalCenterforBiotechologInfotion theUnitedStateeubsoferiseaseesedtouhdieretialexpresoaalysisdweightednpon networkaalysiseitoondialrelatedgnsraidfroteitCarta3dtabasedinterseedittforemetiodubees. Theintersectiongnsweeechedandaalyed，andaproteininteractioetworkaonstructedusingteStringdtabase.Tesulsre importedintoCytoscapesoftwareandtetop6gnsrankedinDegrewerescrendusingtheCCalgorit.ResultsAtotalof38down regulatedgenesdaedseedetialexpressolotalofseeyde co-expressooalysdolddioaGtal showedthatitasainlyolediloicalroceuchsangsiniochodrialorpeplicatioofiocodalo synthesisfniochodrialompoentsnditocondialaterialtrasportKGGpathaichentalysissodatitsinly enrichdnaroo‘scidabdsttaboallod relatedtoAlzier‘sseaseereeedbCyaesoftare：C，UFABPOosioo Alzheimersdiseaseenetasdobidwirityoffoatialsetosiitohodralubnsetied which can provide atheoretical basis for the role of mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease.

Keywords：Bioinformatics;Alzheimer'sdisease;Mitochondria;Hub genes

阿爾茲海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一種常見于老年和老年前期的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，以進行性認知功能障礙和行為損害為主要特征，臨床上以性格改變、幻覺、妄想、猜疑和情緒不穩(wěn)等精神癥狀為表現(xiàn)I。AD是老年癡呆最常見的病因。據(jù)統(tǒng)計[2，2020年我國60歲及以上的老年人群體中，有高達1507萬人罹患癡呆癥，其中AD患者有983萬人，是全球患者數(shù)最多的國家。AD病程漫長、合并癥種類繁多且需要長期護理，給家庭和社會帶來巨大的經濟負擔。有研究預測[3]，2030年我國AD患者將超過2000萬，到2050年增長至3000萬。AD主要病理特征為大腦海馬區(qū)細胞外沉積大量的β淀粉樣蛋白（Amyloid β -peptide， ），并伴隨老年斑的形成，在神經細胞胞內出現(xiàn)tau蛋白的過度磷酸化，進而形成神經原纖維纏結（Neurofibril-laryTangles，NFTs）4。然而，AD的發(fā)病機制至今仍未明確， Aβ 級聯(lián)假說和tau蛋白過度磷酸化假說是兩種主要的理論，此外，氧化應激和神經炎癥等多種假說也被認為可能參與到AD的發(fā)生發(fā)展過程中[5]。

隨著高通量基因芯片技術的廣泛應用以及生物信息分析方法的不斷發(fā)展，涌現(xiàn)了大量的AD組學數(shù)據(jù)，對這些數(shù)據(jù)的進一步分析，為探討AD的發(fā)病機制、診斷方法、治療靶點和生物標志物等提供了機會。本研究旨在利用美國國立生物技術信息中心（NationalCenterforBiotechnologyInformation，NCBI）公共數(shù)據(jù)平臺中豐富的數(shù)據(jù)資源，通過差異基因分析和加權基因共表達網絡分析（WeightedGene Co-Expression Network Analysis，WGCNA）篩選出與線粒體相關的AD 樞紐基因（Hubgenes），探討線粒體相關Hub基因對AD的影響，為AD發(fā)病機制的進一步研究提供理論基礎。

1材料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源從NCBI公共數(shù)據(jù)平臺中的GEO基因表達數(shù)據(jù)庫（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo）下載GSE109887、GSE132903共2組基因芯片數(shù)據(jù)集。其中GSE109887包含46份AD患者大腦樣本和32份正常大腦樣本；GSE132903包含97份AD患者大腦樣本和98份正常大腦樣本。此外，從MitoCarta3.0數(shù)據(jù)庫中獲取1136個線粒體相關基因。

1.2數(shù)據(jù)集預處理在R語言環(huán)境中，將GSE109887和GSE132903表達數(shù)據(jù)的探針I(yè)D轉換為對應的基因符號名稱，其中對于沒有對應基因名的數(shù)據(jù)進行剔除，多個探針對應一個基因名的取數(shù)據(jù)均值。對GSE109887和GSE132903數(shù)據(jù)集進行合并，利用\"sva\"R包消除批次效應后進行 轉化和標準化處理，最后將數(shù)據(jù)集整理為合適的基因矩陣，以備后續(xù)分析使用。

1.3差異表達基因的篩選利用R語言limmapack-age對合并后的數(shù)據(jù)集進行正常大腦組織與AD大腦組織的差異表達分析，篩選出差異表達基因。定義 以及p.adj （1 discovery rate，F(xiàn)DR校正后的 P 值） lt; 0 . 0 5 為差異表達基因。其中， 設定為“up”，即差異表達基因中的上調基因； 設定為“down”，即差異表達基因中的下調基因。

1.4加權基因共表達網絡的構建通過R語言WGCNApackage對標準化后的基因表達數(shù)據(jù)構建基因共表達網絡，保留中位絕對偏差（medianabso-lutedeviation， M A D）gt;1 的前10000個基因，確定最佳軟閾值，根據(jù)軟閾值構建拓撲重疊矩陣以衡量每個基因的平均網絡連通性，隨后采用動態(tài)樹切割算法將表達譜相近的基因聚類成不同的模塊。

1.5 核心基因和候補Hub 基因的篩選 通過Pearson相關分析計算各個模塊中特征基因與AD的相關性，選取關聯(lián)系數(shù)較高的模塊為特征模塊，并定義模塊內基因的 和 為核心基因。其中，MM為模塊身份（Modularmembership），表示模塊內基因與特征模塊的相關性；GS為基因顯著性（Genssignificance），表示模塊內基因與AD的相關性。利用韋恩圖（VennDiagram）將差異表達基因和應用WGCNA獲得的核心基因以及從MitoCarta3.0數(shù)據(jù)庫取得的線粒體基因取交集，將交集基因定義為候補Hub 基因。

1.6富集分析利用SangerBox在線生物信息分析工具（http：//sangerbox.com/）對候補Hub 基因進行富集分析，包括基因本體（gene ontology，GO）富集分析和京都基因與基因組百科全書（kyotoencyclopediaofgenesand genomes，KEGG）分析，探索相關基因中富集的信號通路及生物學功能。

1.7蛋白質-蛋白質相互作用網絡的構建及Hub基因的篩選將候補Hub基因導入String數(shù)據(jù)庫中進行蛋白質-蛋白質相互作用（protein-proteininterac-tion，PPI）分析，利用Cytoscape軟件對分析結果進行可視化，通過cytoHubba插件中的MCC算法篩選出排名前6的基因，并將其定義為Hub基因。

2結果

2.1差異表達基因篩選結果數(shù)據(jù)集經過預處理后，依據(jù) 以及 的篩選標準，合并后的數(shù)據(jù)集共鑒定出380個下調基因和279個上調基因。差異表達基因火山圖見圖1。

2.2共表達網絡的構建與關鍵模塊的識別采用WGCNA方法建立無尺度網絡，通過計算將軟閾值β 設置為16，建立相應的鄰接矩陣和拓撲重疊矩陣，對合并后數(shù)據(jù)集中絕對中位偏差 （ M A D）gt;1 的前10000個基因進行聚類，并限定模塊內基因數(shù)不低于100。共識別出7個模塊，包括blue模塊（1350個基因）brown模塊（918個基因）green 模塊（311個基因）grey模塊（3492個基因）red模塊（152個基因）、turquoise模塊（3285個基因）yellow模塊（492個基因），見圖2。

2.3關鍵模塊的識別與分析對共表達網絡進行特征模塊與AD的相關性分析，計算各特征模塊與AD的相關系數(shù)，繪制熱圖以篩選出與AD最顯著相關的模塊，見圖3。結果顯示，綠松石（turquoise）模塊與AD的相關性最密切，相關系數(shù)為-0.47。以 和 為閾值進一步在關鍵模塊中篩選出與AD密切相關的核心基因，結果顯示，綠松石模塊中共鑒定出1073個基因，見圖4。

注：Down：下調基因；Up：上調基因；No：非差異表達基因。

2.4線粒體相關候補Hub基因的篩選利用韋恩圖將上述所得的差異基因以及經WGCNA分析獲得的基因與線粒體基因取交集（圖5），最終篩選出15個與線粒體相關的候補Hub基因，分別為：ACACB、ACSS1、CISD1、COX19、MRPS30、NDUFAB1、OPA1、OXR1、PEX11B、PREPL、SLC25A18、SPHKAP、TOMM20、TSPO、VDAC1。

2.5富集分析GO富集分析結果顯示，在細胞組分（cellular component，CC）中，候補Hub 基因主要定位于線粒體包膜和線粒體外膜以及線粒體蛋白復合體。在分子功能（molecularfunction，MF）中，主要發(fā)揮與小分子、脂質和單羧酸等物質結合以及調節(jié)乙酸輔酶A連接酶活性等分子功能。在生物過程（bi-ologicalprocess，BP）中，主要參與蛋白質靶向至線粒體并進入線粒體、線粒體形態(tài)的改變、線粒體基因組的復制、新線粒體組分的合成、線粒體的物質轉運和陰離子跨膜轉運等生物學過程，見圖 KEGG通路富集分析結果顯示，候補Hub基因主要參與丙酸代謝、丙酮酸代謝、膽固醇代謝、乙醛酸及二羧酸代謝、糖酵解/糖異生、脂肪酸生物合成等通路，在帕金森病、亨廷頓舞蹈癥和人T細胞白細胞病病毒1型感染等疾病中發(fā)揮作用，見圖7。

圖6GO富集分析

注：BP：生物學過程;CC：細胞組分；MF：分子功能。

注：HumanDiseases：人類疾病;Metabolism：代謝;Organismal Systems：生物系統(tǒng)。

2.6蛋白相互作用網絡的構建及Hub基因的篩選通過String數(shù)據(jù)庫對候補Hub基因進行PPI分析，以置信度 ? 0 . 4 為篩選標準，去除6個單獨的基因后，利用Cytospace軟件對分析結果進行可視化，構建出候補Hub 基因的PPI網絡，見圖8。基于cyto-

Hubba插件中的MCC算法篩選出網絡中Degree排名前6的線粒體Hub基因：VDAC1、TOMM20、CISD1、OPA1、NDUFAB1、TSPO，并構建Hub基因的PPI網絡，見圖9。

3討論

AD是全球醫(yī)療保健領域中一項極具挑戰(zhàn)性的疾病，作為老年癡呆的主要病因，其發(fā)病機理錯綜復雜，涵蓋多種病理特征，且缺乏有效的治療手段，給個人、家庭和社會帶來巨大的負擔。迄今為止，眾多研究表明，AD主要與細胞外Aβ沉積形成的老年斑、細胞內高度磷酸化tau蛋白形成的NFTs以及腦神經原炎癥反應等病理特征緊密相關。基于AD的基本病理特征，形成了兩種主流的發(fā)病機制假說：Aβ級聯(lián)假說和tau蛋白過度磷酸化假說。盡管許多研究者致力于研發(fā)新的治療策略，但目前AD仍然沒有有效的治療方法與藥物，因此，需要從其他病理特征如炎癥反應、胰島素抵抗、線粒體功能障礙和氧化應激8等探討改善和治療AD的方法。研究表明，線粒體功能障礙導致AD患者神經元能量代謝下降，氧化應激增加，以及活性氧損傷，因此，本研究基于生物信息學篩選與AD相關的線粒體Hub基因，對探討線粒體在AD中的作用機制有重要意義。本研究通過對GEO數(shù)據(jù)庫中基因芯片數(shù)據(jù)集的綜合分析，探索了AD患者中可能與線粒體相關的生物標志物。對數(shù)據(jù)集的差異表達分析中鑒定出380個下調基因和279個上調基因，再進行WGCNA，選取與AD相關性最為密切的特征模塊，進一步設置閾值以篩選核心基因，在綠松石模塊中篩選出1073個核心基因。利用韋恩圖鑒定出15個與線粒體相關的核心基因，分別為：ACACB、ACSS1、CISD1、COX19、MRPS3O、NDUFAB1、OPA1、OXR1、PEX11B、PREPL、SLC25A18、SPHKAP、TOMM20、TSPO、VDAC1。通過富集分析發(fā)現(xiàn)，這些基因主要定位于線粒體膜，發(fā)揮與小分子、脂質和單羧酸等物質結合的分子功能，參與線粒體形態(tài)的改變、線粒體基因組的復制、新線粒體組分的合成等多種與線粒體相關的生物學過程，并涉及多個代謝通路，且在帕金森病和亨廷頓舞蹈癥中發(fā)揮作用。富集分析結果揭示了上述基因在生物體內的復雜性和多樣性，并通過不同的途徑和機制影響線粒體功能，對于維持神經元的正常功能至關重要。它們在AD中的異常表達可能導致線粒體的功能障礙，從而促進疾病的發(fā)展。

本研究進一步通過Cytospace軟件對String數(shù)據(jù)庫分析結果構建PPI網絡圖，最終篩選出排名前6的線粒體Hub基因，分別為：VDAC1、TOMM20、CISD1、OPA1、NDUFAB1、TSPO。其中，VDAC1主要編碼電壓依賴性陰離子通道蛋白，該蛋白是線粒體外膜的主要成分，可在線粒體外膜和細胞膜中形成離子通道，介導代謝物和離子穿過線粒體外膜進行物質交換，起到控制細胞能量和調節(jié)代謝的作用[]。XianH等研究發(fā)現(xiàn)，VDAC1與線粒體DNA生成增多有關，是線粒體自噬受阻的信號，在炎癥反應和細胞凋亡中發(fā)揮重要作用。ChuY等[研究指出，VDAC1使得線粒體內鈣離子水平超標，線粒體膜電位被破壞，使得活性氧生成過多，導致細胞死亡和神經元變形，從而引起帕金森病的發(fā)生。SmilanskyA等3研究發(fā)現(xiàn)，過表達的VDAC1可導致神經細胞死亡，在AD患者大腦某些區(qū)域觀察到高水平的VDAC1，VDAC1可能成為潛在的AD治療靶點。

TOMM20編碼線粒體外膜轉位酶20，位于線粒體相關的內質網膜和線粒體外膜，是線粒體外膜的重要組成部分[14]，維持蛋白質轉運ATP酶和未折疊蛋白質的活性，參與蛋白質靶向線粒體，在線粒體的蛋白質導人過程中發(fā)揮關鍵作用[15]。TeixeiraFR等[研究發(fā)現(xiàn)，當TOMM20發(fā)生泛素化時，會促進線粒體自噬，并且論證了FBXO7和TOMM20的調控缺陷是帕金森病的潛在機制。XiongX等研究指出，經霉素處理后可降低TOMM20蛋白水平和誘導線粒體自噬來改善AD。

CISD1是一種含鐵的線粒體外膜蛋白，定位于線粒體外膜，屬于NEET家族，是參與調節(jié)線粒體中鐵和活性氧積累的重要應激反應蛋白，CISD1的缺失會導致線粒體鐵積累和氧化損傷，影響脂質和糖代謝[]。MartinezA等[2研究指出，CISD1過表達會顯著影響線粒體的形態(tài)和功能，通過果蠅實驗發(fā)現(xiàn)在衰老過程中，CISD1會逐漸積累，引起線粒體缺陷，導致線粒體自噬功能障礙，最終發(fā)生神經退行性病變。因此，抑制CISD1蛋白表達可能是治療神經退行性疾病的潛在治療靶點。

OPA1編碼線粒體動態(tài)蛋白樣GTP酶，定位于線粒體內膜，主要調節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)和能量輸出[2]。OPA1與線粒體融合蛋白1和2配合介導線粒體融合，并通過L-OPA1和S-OPA1的寡聚化參與線粒體嵴的重塑，再與其他蛋白質復合物相互作用以改變嵴的結構[22]。OPA1對線粒體嵴的重塑有助于其在氧化磷酸化和細胞凋亡中發(fā)揮作用，并可通過穩(wěn)定嵴的結構防止線粒體功能障礙[23]。GaoJ等[24研究指出，低水平的OPA1引起線粒體動力學異常，可能導致帕金森病、AD和亨廷頓病等多種神經退行性病變的發(fā)生。

NDUFAB1編碼泛醌氧化還原酶亞基AB1，定位于線粒體內膜，是最大的呼吸復合物[25]，主要將電子從NADH轉移到泛醌，參與線粒體呼吸鏈復合物I的組裝，通過化學滲透偶聯(lián)合成ATP以及解偶聯(lián)蛋白質產生熱量，此外還與鈣離子結合和脂肪酸結合相關[2。在全基因組關聯(lián)研究薈萃分析中，NDU-

FAB1與MFAP3L和PALB2被確認為是與焦慮癥顯著相關的遺傳位點，該基因可能為焦慮癥的潛在治療靶點[27]。LiangD等[28]研究發(fā)現(xiàn)，NDUFAB1與帕金森病、AD和亨廷頓病等神經退行性疾病高度相關。

TSPO編碼線粒體轉運蛋白，定位于線粒體外膜，通過調控線粒體功能參與機體多種生物學反應，包括膽固醇轉運和膽汁酸生物合成、調節(jié)心臟功能和免疫功能以及調控細胞凋亡等[29]。FairleyLH等[30]研究表明，TSPO和線粒體復合物HK在小膠質細胞的糖酵解和吞噬中起關鍵作用，在TSPO低表達的情況下，使得吞噬功能障礙，導致線粒體損傷。TournierBB等研究發(fā)現(xiàn)，TSPO作為神經炎癥的標志物，在AD小鼠中TSPO依賴性炎癥的發(fā)生先于Aβ的沉積。

綜上所述，越來越多的研究表明線粒體功能障礙在AD起到主要或次要作用，這表示線粒體有望成為AD的潛在治療靶點。本研究基于生物信息學方法篩選出6個與AD相關的線粒體樞紐基因，探討了相關基因所涉及的生物學功能及作用機制，有助于了解線粒體功能障礙在AD中的重要作用，為線粒體在AD中的作用機制及診斷治療方法的研究提供理論基礎。

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