基于文獻挖掘的慢性盆腔炎動物模型應(yīng)用分析

中圖分類號：R271.1 文獻標識碼：A文章編號：1006-1959（2025）09-0042-08

DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.09.007

Abstract：OetieTideethodcaleferefompingtesatefodeligauatihfetivef drugsbystudgodeligetddosaatideeementsofalodelsofoccfatseesWh “chronicpelviciflammatorydisease”and“animalmodel\"asthekeywords，databasessuchasCKI，WanfangPubmedandWebfienc（Wo） wreearchiasiodda establishandprocssthatabasdoolsedodlndsyctofoodelidodelracteritied ResultsA total of 133 articles were included，of which180-240 δ g female SD rats were the most widely used experimental animals.The most commonly used modeling method was bilateral intrauterine injection of 25 % phenol mucilage.The modeling time of mixed bacterial infection method andhemicalgdsostldaistratieofdcterlfetioethasostlaysdsttio cycleofchmicalngetodasostl4dastholntieodaceetetodasanddse was21days.The high-frequencydetection indexes wereHEstaining toobserveuterine tissepathologyandserum TNF- ?? αα. ，IL-6，IL-1β levels，etc.， andthclustergolddivdtotegeConusioeistiialoelsofcelvicmatosasaostlygl factorodelsafdeleaosisropsieCelfeaddi Chineseandoudabdcsiifelottac Key words：Chornic pelvic inflmamatorydisease; Animal model; Data mining; Application analysis; Biochemical index

慢性盆腔炎（chornic pelvic inflmamatory dis-ease，CPID）是女性生殖器官及周圍結(jié)締組織、盆腔腹膜發(fā)生的慢性炎性病變，以輸卵管炎、卵巢炎最常見，臨床主要表現(xiàn)為下腹疼痛或墜脹感、白帶異常或增多、腰骶部酸痛、月經(jīng)不調(diào)等，多見于育齡、性行為活躍的年輕女性，年齡一般為18＼～25歲，發(fā)病率高達 3 0 % 。在中醫(yī)學中，CPID屬“婦人腹痛\"“瘤疲”“不孕\(zhòng)"等范疇。發(fā)病原因一般為病原菌感染、免疫力低下、不注重個人衛(wèi)生等，且急性盆腔炎治療失當也會逐漸發(fā)展為慢性盆腔炎。CPID病位可局限于某一處生殖器官，也可能同時累及多個器官，主要臨床表現(xiàn)為反復下腹墜痛、帶下增多、不孕等，不易徹底治愈，常反復發(fā)作，尤需及時治療，否則會嚴重影響患者的生育功能，甚至休克，而且此類患者心理壓力較大時，患抑郁或者焦慮的概率亦隨之增加[5-。因此，應(yīng)重視CPID的防治研究，而理想的動物模型是基礎(chǔ)研究的重要載體。本研究通過對近十余年符合納入標準的文獻進行統(tǒng)計分析，從模型動物選擇、造模方式、給藥周期以及檢測指標等方面總結(jié)CPID動物模型的特點，以期為進一步完善慢性盆腔炎動物模型、規(guī)范化其模型評價提供可靠建議，提高動物模型與臨床的吻合度，促進CPID的深入研究。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源以“慢性盆腔炎\"和\"動物模型\"為主題，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫和SinoMed數(shù)據(jù)庫高級檢索界面進行搜索；以\"chornic pelvic inflmamatory disease”和“animal mod-el\"為關(guān)鍵詞，在Pubmed和WoS數(shù)據(jù)庫高級檢索界面進行搜索，時間范圍為2010年1月-2024年3月。1.2納入與排除標準納入“慢性盆腔炎\"動物模型應(yīng)用研究類實驗性文獻，且造模方法及實驗流程完整清晰，剔除會議、綜述類文章、碩博士論文、造模方法不統(tǒng)一的文章，最終篩選出有效文獻133篇。

1.3數(shù)據(jù)處理收集數(shù)據(jù)包括有效文獻中的實驗動物種類、造模方法、造模時長、給藥周期、檢測指標等，其中實驗動物名稱、種類等均參照《實驗動物和動物實驗技術(shù)》進行規(guī)范，統(tǒng)一處理具有不同名稱的動物種類。

1.4統(tǒng)計學方法篩選出符合納人標準的文獻133篇，將收集的實驗動物種類、造模方法、造模時長、給藥周期、檢測指標等輸人Excel2013表格中匯總，建立CPID動物模型的數(shù)據(jù)庫，使用MicrosoftExcel2013、OriginPro2021進行統(tǒng)計學處理與分析。

2結(jié)果

2.1造模方法

2.1.1宏觀現(xiàn)狀分析常用的CPID動物模型造模方法主要分為化學法、物理法和生物性因素法。化學法主要為苯酚膠漿感染法和鹽酸感染法，其中苯酚凝膠造模方法國內(nèi)較多實驗選擇此法造模。物理法包括異物置入法和機械損傷法，使用頻次較低，常與其他方法組合進行復合因素造模。生物性因素造模法分為內(nèi)源性病原體感染和外源性病原體感染[90]兩類，其中混合細菌懸液的造模方式感染率高，同時配合機械損傷子宮利于細菌繁衍，促進炎癥產(chǎn)生，但死亡率較高，造模成功率不穩(wěn)定。常用CPID造模方法現(xiàn)狀分析見表1。

2.1.2具體方法統(tǒng)計篩選出的133篇實驗文獻共涵蓋23種造模方式。經(jīng)統(tǒng)計，慢性盆腔炎模型制備最常用的造模方法為雙側(cè)子宮內(nèi)注射 2 5 % 苯酚膠漿法，其次是單側(cè)子宮內(nèi)注射 2 5 % 苯酚膠漿法和三種混合菌輸卵管雙側(cè)注射菌液加機械損傷子宮法，異物置人法僅涉及2次。造模方法分類及使用頻次見表2。

2.2造模時間及給藥周期將133篇文獻的造模方法進行歸納，主要分為三大類：混合菌液感染法（77次，5 7 . 8 9 % ）、化學灼燒法（54次， 4 0 . 6 0 % ）和異物置入法（2次， 1 . 5 0 % ）。造模時間指致炎后的觀察期時長。不同的造模方法、造模時間以及給藥時間有一定的區(qū)別，對這三種造模方法的造模時間和給藥周期進行了分類統(tǒng)計，其中混合菌液感染法和化學灼燒法造模時間均以7d居多，混合菌液感染法給藥周期以21d居多，化學灼燒法給藥周期以14d居多；異物置入法造模時間為14d，給藥周期為 2 1 d 。混合菌液感染法以及化學灼燒法造模所需時間和給藥周期及其頻數(shù)見表3、表4。

2.3實驗動物種類將133篇實驗文獻中所使用的實驗動物種類進行分類與排序，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)慢性盆腔炎的造模動物種類共有5種實驗動物模型選擇，SD大鼠（89次， 6 6 . 9 2 % ）、Wistar大鼠（37次， 2 7 . 8 2 % ）、BALB/c小鼠（3次， 2 . 2 6 % ）新西蘭兔（3次， 2 . 2 6 % ）和日本大耳白兔（1次， 0 . 7 5 % ），均為雌性。化學灼燒法及菌液感染法以雌性SD大鼠、雌性Wistar大鼠為主。菌液感染法還選用新西蘭雌兔、雌性BALB/c小鼠、雌性日本大耳白兔。化學灼燒法、菌液感染法及異物置入法所用動物體重大多集中于 （204CPID造模方法所用動物情況見表5。

2.4模型檢測指標將133篇實驗文獻中的全部檢測指標進行分類排序，共涵蓋了66種不同類型的檢測指標，總計累積頻數(shù)為356次。其中較多的檢測指標為HE染色子宮組織病理（60次， 1 6 . 8 5 % ）血清腫瘤壞死因子（TNF）- 水平（44次， 1 2 . 3 6 % ）血清白細胞介素（IL）-6水平（21次， 5 . 9 0 % ）子宮腫脹率（21次， 5 . 9 0 % ）血清IL- 1 β 水平（20次， 5 . 6 2 % ）血清IL-2水平（17次， 4 . 7 8 % ）血清IL-10水平（17次，4 . 7 8 % ）血清IL-8水平（15次， 4 . 2 1 % ）等。檢測指標分類及使用頻數(shù)見表6。

2.5高頻檢測指標聚類分析篩選所錄入的133篇文獻中使用頻數(shù) ? 5 的高頻檢測指標22個，運用OriginPro2021軟件進行聚類分析，生成聚類樹狀圖，見圖1。縱軸表示高頻檢測指標變量，橫軸表示高頻檢測指標之間的距離，距離越短表示關(guān)聯(lián)性越高。聚類結(jié)果可見在慢性盆腔炎研究中血清SOD水平與血清MDA水平相關(guān)性最高，常常一同檢測；血清IL-2水平與血清IL-6水平、子宮指數(shù)與宮腔粘連度兩對指標也常一同檢測，見表7。

3討論

CPID是以女性上生殖道中子宮、卵巢或輸卵管受到感染為病因的婦科疾病，包括子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、卵巢囊腫等。由于其在婦科疾病中屬于高發(fā)疾病，所以對其治療方法、治療用藥、藥效機制的探討應(yīng)受到重視。臨床治療CPID主要依賴抗生素、激素以及物理療法，但療效不明確，目前尚無特效療法[2]。動物實驗是臨床研究的前期基礎(chǔ)，可用于探究疾病新療法、研制治療疾病的新藥物，因此要夯實動物實驗基礎(chǔ)、提高動物造模成功率以及重復率，確保檢測指標的精確性，進而提高治療慢性盆腔炎研究的科學性、嚴謹性、安全性、有效性。

研究發(fā)現(xiàn)，慢性盆腔炎可引起一系列異常的上生殖道炎癥反應(yīng)，異常的炎癥反應(yīng)可產(chǎn)生大量的促炎癥介質(zhì)。通過高頻檢測指標數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)子宮組織病理是評價CPID模型是否成功的重要指標，生化指標主要是血清TNF- 、IL-1β、IL-6、IL-2、IL-10、IL-8水平等炎癥因子，Westernblotting 檢測子宮肌組織中 蛋白質(zhì)含量測定。據(jù)研究[22]，CPID 模型大鼠的血清炎性因子 ！ 水平升高，IL-10 降低。 Γ N F -α ?corner L -1 β 、IL-2、IL-6是反映其感染嚴重程度的有效免疫學指標，是重要的促炎性因子，其濃度高低與機體的炎癥反應(yīng)程度有直接關(guān)系[23.24]。TNF- σ? α?α?α?α 可在炎性反應(yīng)發(fā)展過程中產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)功能，在炎性反應(yīng)初期，可激活中性粒細胞或淋巴細胞，對 等多種炎性因子的釋放有促進作用[25]。 屬抑炎性細胞因子，由Th2細胞生成，有效抑制炎性反應(yīng)細胞因子，以減輕自身免疫應(yīng)答。 通路是一條典型的炎癥反應(yīng)通路，很多細胞外刺激信號如IL-1β、TNF- σ? α?α?α?α 等都可以激活 通路2。聚類結(jié)果顯示，HE染色子宮組織病理、血清TNF- σ? α?α?α?α 水平、子宮腫脹率常單為一類，血清SOD水平、MDA水平兩個指標關(guān)聯(lián)性最高，血清中白介素家族炎癥因子和子宮組織蛋白水平常聯(lián)合檢測，多類合用能夠增加藥效檢測的說服力和準確性，對于發(fā)掘慢性盆腔炎臨床潛在核心檢測指標組合具有一定參考意義。

在進行CPID的實驗研究時，SD大鼠、Wistar大鼠、BALB/c小鼠由于基因組序列與人類相似，具有安全性、經(jīng)濟性、可重復性、易獲得性的多方面優(yōu)點，常被研究者用來建立CPID模型。通過統(tǒng)計結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)，不同造模方法所用動物的種類、體重有所不同，整體以大鼠為主。混合菌液法由于菌液多樣，更符合CPID致病特點，但對動物耐受性的要求比較高，因此多采用大鼠進行造模，大鼠雙側(cè)子宮在盆腔中占比較大，大鼠的子宮炎癥可近似代表盆腔炎癥狀況，進行單側(cè)感染時因另一側(cè)子宮不受病變影響，可進行自我對照。而單一菌液對動物的感染刺激性小，常選用小鼠進行。家兔雖可以成功建立盆腔炎模型，但在實驗過程中，其感染率和存活率之間難以平衡，死亡率較高，故選用關(guān)于兔進行造模文章較少[27。SD大鼠和Wistar大鼠來源多、繁殖快、容易飼養(yǎng)且價格相對較低，可供選擇的生物學試劑類型較多，故這兩種動物較適合被選擇為藥效驗證的實驗動物。就方法而言，混合菌液感染法和化學灼燒法作為生物性因素法和化學法能夠在較短時間內(nèi)損傷實驗動物子宮達到致炎效果，而異物置入法作為物理法對實驗動物子宮的刺激性較小，成模時間多為前兩種方法的2倍；給藥周期方面，混合菌液感染法和異物置入法所需時間較化學灼燒法大多長一周，說明混合菌液感染法和異物置入法對實驗動物致病影響較大，需要更長時間的治療以取得最優(yōu)療效，與臨床治療時長相近。目前常用的混合菌液感染配上機械損傷和苯酚膠漿致炎法都屬于通過腹壁到宮腔這種上行途徑的手術(shù)造模，而通過陰道到宮頸口這種下行非手術(shù)混合菌液感染造模方法模型效果也較為理想，相比于手術(shù)造模，還可以防止動物死于手術(shù)感染[28]，但目前較少使用，有待進一步發(fā)掘

現(xiàn)有的慢性盆腔炎動物模型多為單因素模型，因通過血液流變學發(fā)現(xiàn)慢性盆腔炎病人血液多處于高凝狀態(tài)，中醫(yī)病證結(jié)合模型研究多限于血瘀等方面[2，已有的病證結(jié)合動物模型如氣滯血瘀動物模型、濕熱瘀結(jié)動物模型、氣虛血瘀動物模型、陽虛動物模型、血瘀動物模型等自前仍處于探索階段，利用率較低30。未來應(yīng)該考慮結(jié)合動物與人共同的的生理、病理特征，依據(jù)慢性盆腔炎是濕、熱、寒、瘀、虛交錯，主要病機為血瘀濕熱的中醫(yī)病因病機的理論[]，CPID病程長、治愈率低、后遺癥多和復發(fā)率高，目前臨床缺乏有效的治療手段與方法，而中醫(yī)藥在治療婦科疾病方面具有獨特優(yōu)勢[32]，總結(jié)和研發(fā)符合臨床的病證結(jié)合動物模型，并且對已有的動物模型進行不斷完善，建立較為全面的CPID中西醫(yī)病證結(jié)合模型，方便進行后續(xù)藥效或機制等研究，更好地體現(xiàn)中醫(yī)在治療慢性盆腔炎的特色與專長。

通過對近十余年文獻進行整理，建議造模動物選擇體重在 1 8 0～2 4 0 g 的雌性SD大鼠，造模方法選擇雙側(cè)子宮內(nèi)注射 2 5 % 苯酚膠漿法，所誘導的CPID動物模型導致動物子宮形態(tài)變化明顯，炎癥病變清晰，成本低，成功率高，造模后恢復7d，模型成功率更高；給藥14d，與第15天取材，進行HE染色觀察子宮組織病理、生化指標檢查血清及子宮TNF- σ? α?α?α?α 、IL-6水平，血清 I L -1 β 等炎性因子水平來驗證受試藥藥效，在對其作用機制進行探討時，可選擇NF-κ B 通路。

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收稿日期：2024-03-22；修回日期：2024-04-17

編輯/王萌