揭秘人類最后一塊“基因拼圖”

東南亞人群的遺傳多樣性體現在哪些方面？中國主導的這項研究有何新發現？

通過基因研究人類起源，科學家從中得到了什么啟示？

由中國科學院昆明動物研究所牽頭，聯合34個國內外科研團隊，歷時10年完成的“東南亞人群基因組計劃”一期研究，于近日發表在國際期刊《自然》上。這一研究揭開了東南亞人群的遺傳演化之謎，填上了全球人類基因組研究的“最后一塊拼圖”。那么，東南亞人群的遺傳多樣性體現在哪些方面？中國主導的這項研究有何新發現？通過基因研究人類起源，科學家從中得到了什么啟示？

東南亞人群基因組研究曾缺失

提到東南亞，很多人既熟悉又陌生，一方面東南亞各國是中國的鄰居，彼此交流密切；另一方面東南亞國家眾多、民族構成復雜，中國乃至世界對它的深入認知都是有限的。

以基因研究為例，目前全世界已檢測67萬余人的全基因組（對個體整個基因組進行檢測），其中東南亞只占據了1.57%。而按照人口比例，東南亞有6.8億人，占世界總人口約8%。不僅如此，東南亞還是全世界主要的土著居民居住地，全世界共有4.7億土著居民，東南亞就有1.5億人。

一個現實情況是，世界上關于東南亞基因組的研究很少，這與東南亞在人類遺傳多樣性上的地位是不匹配的。按照分子人類學發現的智人遷徙理論，早期智人沿著海岸線進行遷徙，東南亞就是現代智人進入東亞的前一站，再加上其地處南亞、東亞和東南亞島嶼的交匯地帶，不僅有土著居民，還不斷有族群融合的過程，因此東南亞人群的遺傳多樣性呈自然上升趨勢。

如今，東南亞擁有30多個族群、五大語系（如南亞語系、南島語系、漢藏語系等）。但這樣一片遺傳多樣性豐富的區域，其人群基因組檢測極少，因此成了全球人類基因組研究缺失的“最后一塊拼圖”。

因適應進化產生諸多獨特基因

為了填上這“最后一塊拼圖”，中國科學院昆明動物研究所聯合泰國、柬埔寨等東南亞多國的34個科研團隊，組織發起了“中國西南與東南亞人類學聯合研究聯盟（CASEAC）”，建立了跨學科協同攻關團隊。研究團隊多次深入東南亞，包括高山、雨林等諸多過去分子人類學不曾涉足的區域和土著人口生活的區域，最終采集到涵蓋五大語系、6個國家、30多個族群共3023例個體的樣本。

研究人員對樣本進行了全基因組深度測序，同時為進一步探究遺傳信息，還采用了最新的高精度長讀長三代測序技術（能夠讀取更長DNA片段），最終將這些數據匯總為目前最完整的東南亞人群基因組變異數據集——SEA3K。有了這些數據，接下來就是生物信息學解讀。研究團隊通過開展系統的基因組學、群體遺傳學及分子進化研究，發現了很多值得關注的新內容。

研究發現，東南亞人群經過長期的適應進化，基因呈現出不少獨特之處。比如，在一號染色體上有一段區域的正選擇結構變異比全球人群的平均值高了15%。這一段區域涵蓋了多個和當地人特征相關的基因，有的基因與頭發有關，可通過形成卷發來增強散熱；有的與機體對外界刺激的反饋有關，可減輕熱帶雨林地區非常多見的蚊蟲叮咬反饋效應。在其他染色體區域也存在類似的基因變異，有的與皮膚色素調節有關，深膚色有助于應對熱帶地區的強烈紫外線；有的與身高有關，通過降低身高能增加身體比表面積來幫助散熱，這在氣候炎熱的東南亞地區很有必要。以上種種發現，都給自然選擇塑造現代人類表型多樣性提供了重要證據。

關于地中海貧血也有新發現。大家都知道，非洲人地中海貧血高發，這種疾病也不是一無是處，它在一定程度上可以幫助當地人應對蚊蟲叮咬帶來的瘧疾。而此次關于東南亞基因的研究也發現了類似的現象：當地人特有的基因高頻變異與地中海貧血相關，這反映出不同區域人群在進化上適應環境的趨同性。

研究還發現了語言和遺傳的復雜性。按照傳統思維，使用共同語言的人群可能在血緣上是相同或者相近的。但是，對東南亞人群基因組的解析發現，不少擁有相同語言的當地人其實不是來自同一個血緣祖先，其遺傳聚類和語言家族聚類并不一致，這反映出當地人群在不斷混合的過程中發生了復雜的遺傳交融和語言更替轉變。

人類在走出非洲后與主要生活在歐洲的尼安德特人有了基因交流，使得今天撒哈拉沙漠以北的全世界人類身上都留下了1%至4%的尼安德特人基因。這一研究成果獲得了2022年諾貝爾生理學或醫學獎。

另外，在疾病相關基因變異方面，此次研究也極大豐富了全球人群的基因組變異庫，且發現了不少過去認識有誤的疾病基因歸因。比如，一些在臨床變異數據庫中被標注為“致病性”的罕見基因在東南亞人群中其實很常見，這意味著之前所選擇、分析的疾病人群可能代表性不足，從而導致對致病基因推測錯誤。

人類史前演化地理邊界被重新定義

“我是誰？我從哪里來？我要到哪里去？”如果把這三大人生哲學問題放到整個人類群體中，就涉及對祖先遙遠歷史的探究。這次研究首次在東南亞土著人群中發現丹尼索瓦人（生活在上一個冰河時代的人類種群）的多次基因滲入，還鑒定出尼安德特人的基因滲入分布，拓展了科學家對人類史前演化的地理認知。

人類是單獨起源于非洲再擴散到全球？還是起源于非洲，并在擴散到全球過程中與當地人形成了基因交流？這在學界一直爭論不休。

最早佐證后一個觀點的是尼安德特人的基因組研究。人類在走出非洲后與主要生活在歐洲的尼安德特人有了基因交流，使得今天撒哈拉沙漠以北的全世界人類身上都留下了1%至4%的尼安德特人基因。這一研究成果獲得了2022年諾貝爾生理學或醫學獎。

那么，在東亞大地上是否也有類似尼安德特人的存在并且與現代智人產生了基因交流呢？2008年，科學家在今天西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴發現了一例獨特的古人類化石，將其命名為丹尼索瓦人。丹尼索瓦人在亞洲的分布擴散很特別，他們廣泛地在東亞大地活動，比如，我國甘肅夏河和臺灣都發現了丹尼索瓦人的化石。來自基因的證據顯示，丹尼索瓦人的擴散不僅限于東亞地區，東南亞、大洋洲甚至美洲都有其基因痕跡。

綜上所述，來自尼安德特人和丹尼索瓦人這些古人類的研究改變了非洲單一起源學說，佐證了人類在走出非洲之后與當地人群進行基因交流的事實，豐富了人類起源學說。

回到這次對東南亞人群的研究，其結論同樣夯實了這一證據。在東南亞人群中，研究人員毫不意外地發現了尼安德特人的基因痕跡，畢竟當人類走出非洲后遇到的第一批其他人類就是尼安德特人，并在完成基因交流后進一步擴散。同時，研究人員還發現了丹尼索瓦人基因的滲入，東南亞的多個人群中均檢測到了丹尼索瓦人的基因痕跡，而且這些基因具有多次滲入的特點，反映出當年古老的人類祖先進行了復雜多樣的地區及時間段混合。

此次對東南亞人群的研究提示：生活在原來歐亞大陸的古人類分布范圍遠遠超出人們過去的認知，古人類與現代智人基因交流的深度更深、廣度更廣。深入研究古人類，豐富人類起源理論，將對未來人類的環境適應、演化等提出新的見解。

為解析人類遺傳多樣性樹立新標桿

可能有人會疑惑，如此大費周章地研究東南亞人群，跟中國有什么關系？東南亞地區和中國山水相依，彼此不僅有地理上的關聯，更有人群和基因上的交流，此前已有不少研究予以佐證。而此次研究進一步證實了東南亞人群和東亞人群之間存在密切的基因交流：這兩個群體通過基因交流貢獻了4個主要遺傳成分，基因記錄揭示了新石器時代中國南方從事農業的群體朝東南亞擴張的過程，甚至一些過去被認為主要存在于藏族的遺傳特征，也在中國西南及其鄰國的非漢族人群中出現，反映出人群從中國西南部向東南亞遷徙的過程。

從這個角度來看，通過研究東南亞人群基因這一人類基因組“南方盲區”，可以對東南亞人乃至全球人類基因交流和適應提供更新的思路。

另外，相關研究成果能為多個領域尤其是生物醫藥健康領域提供參考。比如，此次研究發現東南亞人群在適應當地環境過程中出現了身高、膚色、毛發及皮膚敏感性等諸多方面的獨特演化，加深了人們對于人類表型和環境互作機制的認知；對東南亞人群基因組的發掘不僅修正了一些致病性基因的錯誤歸因，還發現了東南亞人群遺傳、環境和疾病的相互作用，這對后期針對性地研發藥物、疫苗提供了依據，可推動區域精準醫療的發展；東南亞存在很多跨境民族，其遺傳與文化多樣性為健康差異研究提供了樣本，隨著我國和東南亞國家的交流日漸密切，將進一步奠定東盟區域疾病聯防聯控的基礎。

自古以來，東南亞地區與我國有著源源不斷的基因交流，也有古人類如丹尼索瓦人的廣泛分布擴散，如今更是“一帶一路”的核心區域。此次開展的東南亞人群基因研究是中國主導的跨國合作范式，為解析人類遺傳多樣性樹立了新標桿。目前，中國科學院昆明動物研究所聯合國際合作伙伴已啟動“東南亞基因組計劃”二期工程，致力于構建覆蓋東南亞全域的萬人級高分辨率基因組圖譜，以深度解析東南亞大陸人群與東南亞島嶼人群的遺傳多樣性關聯，拓展人類對于泛基因組多樣性的認知。